低分子肝素結(jié)構(gòu)的不同對臨床的指導(dǎo)意義1整理ppt低分子肝素抗凝機制

好的LMWH具備的特征

低分子肝素不同的原因

2整理ppt低分子肝素通過與抗凝血酶結(jié)合使凝血因子Xa和凝血因子IIa失活而起到抗凝作用低分子肝素低分子肝素（普通肝素）…………使凝血因子IIa失活至少需要18個糖單位,抗Xa/抗IIa比=1:1ATIIIATIIIIIaXaATIIIIIaXa使Xa失活的活性更強，而且對凝血因子IIa的作用較小,依諾肝素抗Xa/抗IIa比=3~4:13整理ppt增加的抗因子Xa:抗因子IIa比值和多種作用機制1生物利用度高,半衰期長而且獨立于劑量的清除率1,2可預(yù)計的藥代動力學(xué)1,2可能更少免疫原性1,2

1.HirshJ,etal.Chest1998;114:489S-510S2.WeitzJI.NEnglJMed1997;10:688-98

低分子肝素特性

低分子肝素優(yōu)勢與UFH相比，低分子肝素的藥代動力學(xué)和藥理學(xué)特性決定了它的臨床和實際優(yōu)勢更好的安全性及減少出血事件2固定劑量1能夠在家庭使用節(jié)省資源及費用可預(yù)測的抗凝效果1無需實驗室監(jiān)測2減少實驗室費用減少肝素誘導(dǎo)血小板減少癥的發(fā)生率24整理ppt好的低分子肝素的特征抗Xa/抗IIa比值高藥代動力學(xué)特點生物利用度高血漿抗Xa因子活性半衰期長達峰時間短不同臨床情況下應(yīng)用的可靠性在足夠多的患者中進行了研究在特定患者中進行了研究5整理ppt歐洲藥典顯示低分子肝素

依諾肝素的抗Xa/IIa比值最高：4.11.EuropeanPharmacopeiaCommission(March1994)2.KnollPharma3.HirshJ,etal.Chest1998;114:489S-510SAnti-Xaactivitywasmeasuredusinganamidolyticassay(chromogenicsubstrateS-2222).Anti-IIaactivitywasmeasuredusingactivatedpartialthromboplastintime4

Anti-Xa Anti-Iia 比率

(IU/mg干質(zhì)) (IU/mg干質(zhì))Enoxaparin1 依諾肝素 102.8 24.9 4.1Nadroparin1 那屈肝素 103.6 29.9 3.5Reviparin2 瑞肝素

127 36 3.5Dalteparin1 達肝素

167.2 64.2 2.4Certoparin1 舍托肝素 106.4 44.7 2.4Tinzaparin1 亭扎肝素

99.6 53.7 1.9UFH3

普通肝素 193 193 1.0

6整理ppt皮下注射三種不同低分子肝素各1,000抗Xa單位：

依諾肝素皮下注射后的抗因子Xa活性生物利用度最高

及其曲線下面積最大抗Xa活性00.040.080.120.16依諾肝素克賽那屈肝素達肝素抗XaIU/mlp<0.001p<0.001F.Collignon,A.Frydman,H.Caplainetal.ThrombHaemost1995;73(4):630-64000.20.40.60.811.21.4EnoxaparinNadroparinDalteparinh.IU/mlp<0.001p<0.0017整理ppt1.CollignonF,etal.ThrombHaemost1995;73:2-122.ErikssonBI,etal.ThrombHaemost1995;73:398-401在不同低分子肝素DVT預(yù)防推薦劑量下,各LMWH的血漿抗Xa濃度1.02.03.04.005.0半衰期(h)NS2P<0.052P<0.052AUC(1000IUanti-Xa/ml)00.40.81.21.6P<0.0011P<0.0011P<0.0011達肝素5000IUanti-Xa

依諾肝素40mg(4000IUanti-Xa)

那屈肝素3075IUanti-Xa

Tinzaparin50IUanti-Xa/kg較其他低分子肝素,依諾肝素具有更強及更長的抗Xa抑制作用LMWH,low-molecular-weightheparin8整理pptF.Collignon,A.Frydman,H.Caplainetal.ThrombHaemost1995;73(4):630-640在不同低分子肝素DVT預(yù)防推薦劑量下，抗Xa因子活性存留時間：

依諾肝素的緩慢清除導(dǎo)致其皮下注射后血漿中抗Xa因子活性存在時間比那屈肝素，達肝素更長抗Xa活性存留時間（均值±標準差）4000IUAnti-Xa3075IUAnti-Xa2500IUAnti-Xa9整理ppt依諾肝素克賽那屈肝素達肝素小時00.511.522.533.544.5p<0.001p<0.001F.Collignon,A.Frydman,H.Caplainetal.ThrombHaemost1995;73(4):630-640皮下注射三種不同低分子肝素：抗Xa活性達峰時間

依諾肝素達到最大抗因子Xa活性時間明顯短于達肝素或那屈肝素10整理ppt藥代動力學(xué)研究證明：克賽是表現(xiàn)卓越的LMWH克賽抗Xa/抗IIa比值最高——抗凝效果好，而出血風險小藥代動力學(xué)特點生物利用度最高——克賽抗凝作用強半衰期最長——克賽抗凝作用持續(xù)時間長達峰時間最短——克賽抗凝起效快不同臨床情況下應(yīng)用的可靠性在足夠多的患者中進行了研究在特定患者中進行了研究11整理ppt化學(xué)結(jié)構(gòu)不同分子量/分子分布不同生產(chǎn)工藝，主要是解聚方法的不同為什么低分子肝素有這些不同？

藥代動力學(xué)特點不同臨床效果不同12整理ppt(1)MARDIGUINJ.,Moded’obtentiondeshéparinesdebaspoidsmoléculaire-ObtentiondeLOVENOXpardépolymérisation.SymposiumLOVENOXParis,Octobre1987普通肝素活性位點活性位點標準低分子肝素亞硝酸脫氨基作用活性位點變性活性位點克賽Beta消除2個完整的活性位點依諾肝素（克賽）：獨特的制備工藝堿性解聚在終末基團形成雙鍵13整理ppt

依諾肝素（克賽）

Clexane那屈肝素Nadroparin達肝素Dalteparin化學(xué)結(jié)構(gòu)不同相同的主鏈不同的末端側(cè)鏈14整理pptLinhardtRJ,GunayNS.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):5-16不同的制造工藝導(dǎo)致不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)NHROHHOOOOROOHHOOOR降解端CO2HHOOROO未降解端HOOROOHOCO2H那屈肝素達肝素ReviparinCertoparin依諾肝素－克賽Tinzaparin降解后末端的區(qū)別：依諾肝素是六原環(huán)；達肝素和那曲肝素均為五原環(huán)，后兩者僅為鈣離子和鈉離子的區(qū)別。15整理pptR.J.Linhardt,D.Loganathan,A.Al-HakimetalOligosaccharidemappingofLowMolecularWeightHeparins:Structureandactivitydifferences.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645產(chǎn)品(通用名，商品名)平均分子量（道爾頓）梯度法Ardeparin阿地肝素6460Dalteparin達肝素6100Enoxaparin依諾肝素－克賽4170Nadroparin那屈肝素4470Parnaparin帕肝素6610Tinzaparin亭扎肝素6100平均分子量不同依諾肝素（克賽）平均分子量最低16整理pptJ.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadtetal.BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins.AnnN.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353Nadroparin那屈肝素Enoxaparin依諾肝素Dalteparin 達肝素Parnaparin 帕肝素ardeparintinzaparinCY222certoparinHeparin(PM) 普通肝素%片段>7500道爾頓%片段介于2500&7500道爾頓之間%片段<2500道爾頓低分子肝素的分子量分布不同依諾肝素（克賽）分子量分布集中17整理ppt好的低分子肝素的特征抗Xa/抗IIa比值高藥代動力學(xué)特點生物利用度高半衰期長達峰時間短不同臨床情況下應(yīng)用的可靠性在足夠多的患者中進行了研究在特定患者中進行了研究分子結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)特性的不同，因此臨床療效不同18整理ppt

從不同的生產(chǎn)工藝到不同的臨床效果，

依諾肝素是唯一在NSTEACS雙盲研究中被證明優(yōu)于UFH的LMWH1.CohenM.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):113-212.TheFRAXISstudygroup.EurHeartJ1999;20:1553-623.KleinW,etal.Circulation1997;96:61-84.AntmanEM,etal.Circulation1999;100:1593-6015.CohenM,etalNEnglJMed1997;337:447-52LMWH,low-molecular-weightheparin;UFH,unfractionatedheparinFRAXIS2(nadroparin)n=3468FRIC3(dalteparin)n=1482TIMI11B4(enoxaparin)n=3910ESSENCE5(enoxaparin)n=3171RRR-20%-15%-10%-5%0%5%10%15%20%3.9%0%

-14.9%-16.2%LMWHsuperiorUFHsuperiorUA/NSTEMI14天聯(lián)合終點RelativeRiskRatio(RRR)Significance

NSP=0.03P=0.02NS19整理ppt克賽的循證醫(yī)學(xué)研究涉及近5萬例患者

在不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心梗中有6項研究22000例病人，因而獲得指南推薦。1997ESSENCE1999TIMI11B2003INTERACT2004SYNERGY2006STEEPLE2007STEEPLE1年隨訪結(jié)果20整理ppt保守治療策略緊急介入策略普通肝素IAIA依諾肝素IAIA戊聚糖鈉IBIB比伐盧定IB