慢性丙型肝炎診治進(jìn)展中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院傳染科慢性丙型肝炎診斷、篩查慢性丙型肝炎治療現(xiàn)狀慢性丙型肝炎治療進(jìn)展慢性丙肝的篩查、診斷慢性丙肝的定義慢性丙肝的定義抗HCV(+)HCV-RNA(+)維持6個(gè)月以上伴ALT↑或ALT正常全球1.7億人感染HCV>10%2.5–10%1–2.5%WHO.WklyEpidemiolRec2002;77:41丙肝防治策略疾病特點(diǎn)傳染病防治策略丙肝防治策略重要意義無(wú)丙肝疫苗保護(hù)易感人群早發(fā)現(xiàn)提高大眾自我保健意識(shí)途徑明確切斷傳播途徑早篩查提高臨床醫(yī)生的認(rèn)知和重視程度起病隱匿慢性化率高可以治愈控制傳染源早治療改善預(yù)后，減輕疾病負(fù)擔(dān)國(guó)際丙肝早期臨床診斷形勢(shì)并不樂(lè)觀在歐洲多個(gè)國(guó)家，大約80—90%的丙肝患者未得到正確診斷和治療英國(guó)僅有34%的初級(jí)醫(yī)院具備丙肝檢測(cè)和篩查能力英國(guó)HCV抗體檢測(cè)陽(yáng)性的患者，超過(guò)50%不會(huì)接受?？漆t(yī)生的進(jìn)一步確診和治療未得到早期確診的丙肝患者不僅存在長(zhǎng)期的肝臟損傷危險(xiǎn)，而且也是潛在的傳染源JViralHepat.2006Apr;13(4):264-71;EurJGastroenterolHepatol.2008May;20(5):367-72;BMJ2007;334;54-55中國(guó)丙肝臨床早期診斷亟待加強(qiáng)52%23%0102030漏報(bào)率(%)4025%23%50丙肝中國(guó)疾病預(yù)防控制中心公共衛(wèi)生監(jiān)測(cè)與信息服務(wù)中心，施小明,等.疾病監(jiān)測(cè)2006;21:493.60185/358乙肝465/1826100/432甲肝全國(guó)傳染病總體數(shù)據(jù)源自國(guó)內(nèi)30個(gè)省(自治區(qū)、直轄市)共250家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，采樣15501例，有效樣本13714例丙肝是中國(guó)漏報(bào)率最高的法定傳染病推薦進(jìn)行HCV篩選的人群近期或者曾經(jīng)注射過(guò)違禁藥品者，包括那些曾經(jīng)僅注射過(guò)一次而不認(rèn)為自己是藥癮的人HCV感染率高的人群包括：HIV感染者

1987年以前接受過(guò)凝血因子治療的血友病患者曾經(jīng)接受血液透析者不明原因的轉(zhuǎn)氨酶升高者1992年6月前接受過(guò)輸血或者器官移植者HCV感染的母親所生的孩子被針頭刺傷或者粘膜暴露于HCV陽(yáng)性血液的醫(yī)務(wù)、急救或者公共安全人員HCV感染者的性伴侶慢性丙肝的篩查、診斷流程丙肝抗原抗體檢測(cè)（+）丙肝病毒定量檢測(cè)（+）丙肝病毒定量檢測(cè)（—）已經(jīng)自愈丙肝病毒的基因型檢測(cè)基因1型基因2/3型派羅欣+RBV聯(lián)合方案治療派羅欣+RBV聯(lián)合方案治療中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)、感染病分會(huì)《丙肝防治指南》HCVRNA定量檢測(cè)試劑對(duì)比2202002000200002000002000000HCVRNAIU/mLSuperQuant?100拷貝/mL1×108

拷貝/mLRocheCOBASAMPLICOR?HCVMONITORTest,v2.0600IU/mL500000IU/mLRocheAMPLICORHCVMONITOR?Test,v2.0600IU/mL850000IU/mLRocheCOBASTaqMan?

HCVTest15IU/mL1×108

IU/mL1.RocheMolecularDiagnostics2.NationalGeneticsInstitute.SuperQuant?3.Pawlotsky,J-M.Hepatology2002;36:S65治療前根據(jù)病毒載量的高低，制定不同的個(gè)體化用藥方案在治療過(guò)程中根據(jù)其動(dòng)態(tài)變化，評(píng)估患者的病毒學(xué)應(yīng)答情況真正落實(shí)早篩查、早診斷

需要全社會(huì)共同努力加強(qiáng)篩查，提高早期診斷率是改善丙肝患者預(yù)后，減輕疾病負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵丙肝隱匿的疾病癥狀導(dǎo)致醫(yī)、患，及社會(huì)公眾并未給予足夠重視目前，國(guó)際、國(guó)內(nèi)對(duì)于真正落實(shí)丙肝早期篩查、早期診斷的工作，仍有待于進(jìn)一步提高慢性丙肝的治療現(xiàn)狀慢性丙肝是可以治愈的疾病主要目標(biāo)=治愈無(wú)病毒1阻止疾病進(jìn)展

(壞死/纖維化)無(wú)癥狀次要目標(biāo)=延緩/預(yù)防減少肝臟纖維化的進(jìn)展1減少延緩肝硬化的發(fā)生2防止失代償?shù)陌l(fā)生防止肝細(xì)胞癌的發(fā)生21.WormanHJ.HepatitisC:currenttreatment.2.PetersMGetal.MedscapeHIV/AIDSeJournal.2002;8(1).

3.NishiguchiSetal.Lancet.1995;346:1051-1055.丙肝治療的發(fā)展1989年，發(fā)現(xiàn)HCV基因組1993年，干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療，療效改善2001年，聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療成為治療金標(biāo)準(zhǔn)1989年，干擾素治療–每周3次–療效一般1994年，聚乙二醇干擾素單藥治療－每周1次20141989出現(xiàn)個(gè)體化治療2014新的抗病毒藥物DAA，無(wú)干擾素方案2011DAA聯(lián)合聚乙二醇干擾素、利巴韋林治療標(biāo)準(zhǔn)：個(gè)體化治療丙肝方案HCV-RNA檢測(cè)HCV基因型檢測(cè)基因1型非1型Peg-IFNa+利巴韋林1000mgPeg-IFNa+利巴韋林800mg12wHCV-RNA（-）12wHCV-RNA（+）4wHCV-RNA（-）4wHCV-RNA（+）繼續(xù)治療至24w12wHCV-RNA（-）12wHCV-RNA（+）繼續(xù)治療至48w停藥觀察下降》2log下降《2log停藥觀察24wHCV-RNA（-）繼續(xù)治療至72w24wHCV-RNA（+）停藥觀察繼續(xù)治療至48w聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療存在的問(wèn)題治療人群選擇受干擾素/利巴韋林不良反應(yīng)的限制肝硬化失代償粒細(xì)胞、血小板減少，貧血精神異常心臟疾病、糖尿病、甲亢等治療效果受多種因素影響基因型：I型差病毒載量

IL-28B等位基因肝纖維化程度聚乙二醇化干擾素療效6%13%41%66%010203040506070普通干擾素24周1普通干擾素

48周1普通干擾素+利巴韋林48周1,2派羅欣+

利巴韋林48周3SVR(%)1.McHutchisonJ,etal.NEnglJMed1998;339:14852.PoynardT,etal.Lancet1998;352:14263.ZeuzemS,etal.JHepatol2005;43:250199820041.MannsM,etal.Lancet2001;358:958;2.JacobsonIM,etal.Hepatology,2007;3.SulkowskiMetal.EASL2008,abstract991;4.FriedM,etal.NEnglJMed2002;347:975;

5.HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346;

6.ZeuzemS,etal.JHepatol2005;43:250采用PEG-IFN治療后

仍有30%–60%的患者無(wú)法獲得SVR200220042005Fried4Hadziyannis5Zeuzem656%63%66%54%2001Manns1Peg-IFN

-2b(12KD)+利巴韋林派羅欣+利巴韋林0102030405060701009080SVR(%)所有基因型，48周治療2007WIN-R244%2008IDEAL340%派羅欣聯(lián)合RBV（Fried研究）

不同基因型和病毒載量的SVR￡2x106copies/mL>2x106

copies/mL￡2x106

copies/mL>2x106

copies/mLIFNa-2b+RBVPEG-IFN-2a(40KD)+RBV基因型1型基因型2/3型FriedMWetal.NEnglJMed.Inpress.SVR(%)PEGASYS?

聯(lián)合RBV：

對(duì)肝硬化/橋狀纖維化患者的療效010203040506070616550n=436n=321n=115所有患者無(wú)肝硬化患者肝硬化患者(F3/F4)PEG-IFNa-2a(40KD)180mgqw+RBV1000/1200mg/日治療

48周SVR(%)HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.慢丙肝治療進(jìn)展研究重點(diǎn)——

多聚酶和蛋白酶抑制劑未來(lái)5年潛在的抗病毒靶點(diǎn)和治療途徑干擾素免疫調(diào)節(jié)劑治療性疫苗宿主靶點(diǎn)抗病毒靶點(diǎn)細(xì)胞酶進(jìn)入抑制劑多聚酶蛋白酶解旋酶受體進(jìn)入PROVE1——Telaprevir+派羅欣/利巴韋林治療基因1型初治患者（美國(guó)）41%23%67%6%61%2%35%33%0%20%40%60%80%100%SVR復(fù)發(fā)病毒學(xué)應(yīng)答率（%）A:SOCB:Telaprevir+36周C:Telaprevir+12周D:TelaprevirMcHutchisonJ,etal.EASL2008.Abstract4.PROVE1/PROVE2的研究結(jié)論治療方案加入Telaprevir可以在療程中獲得更高的病毒學(xué)應(yīng)答率基因1型患者Telaprevir治療24周可以獲得更高的SVR率皮膚反應(yīng)、貧血較為常見(jiàn)，在Telaprevir+派羅欣+RBV組中皮疹較為嚴(yán)重McHutchisonetal,EASL2008;Dusheikoetal,EASL2008.聚乙二醇干擾素是丙肝治療方案的基礎(chǔ)用藥酶抑制劑±利巴韋林±免疫調(diào)節(jié)劑聚乙二醇干擾素是丙肝聯(lián)合治療方案的平臺(tái)2014EASL新的丙肝指南Sofosbuvir（Sovaldi，吉利德）已于2014年1月被歐洲藥品管理局批準(zhǔn)。simeprevir（Olysio，揚(yáng)森）在五月被批準(zhǔn)，daclastavir（施貴寶）可能會(huì)在八月或九月獲批，在線更新建議將包括這三種藥物聯(lián)合或者不聯(lián)合干擾素使用的信息。這三個(gè)直接抗病毒藥物（DAAs）對(duì)干擾素、telaprevir和boceprevir治療無(wú)應(yīng)答的基因1型丙肝患者有效。無(wú)干擾素時(shí)代的來(lái)臨新的方案優(yōu)點(diǎn)更短療程12w

新的DAA副作用更小不受IL-28B等位基因影響可選擇干擾素聯(lián)合DAA，也可2種DAA聯(lián)用，徹底實(shí)現(xiàn)無(wú)干擾素化適應(yīng)人群更廣新的方案缺點(diǎn)有些需檢測(cè)基因亞型費(fèi)用昂貴總