CTD格式內(nèi)容詳解CTD格式內(nèi)容詳解1序言

還記得許多年前的研發(fā)/那時(shí)的我還能收到鮮花/實(shí)驗(yàn)室不先進(jìn)也不大/也沒(méi)有上億的重大專項(xiàng)在開(kāi)發(fā)/可那時(shí)的我是多么快樂(lè)/雖然掙到口袋里的錢(qián)不多/在路上在會(huì)上在人群中/享受著那份難得的尊敬/然而有一天/注冊(cè)風(fēng)暴來(lái)/收到一打通知件/美好時(shí)光已不再/就是這一天/研發(fā)人沒(méi)了笑顏/研發(fā)部逐漸邊緣化/只有發(fā)福利的時(shí)候才想起她/杯具！多年以后又一場(chǎng)風(fēng)暴驚醒沉睡的我/突然之間熟悉的化藥附件二格式竟然被埋沒(méi)/我隱隱約約看見(jiàn)/CTD大戲正在全國(guó)上演/可公司沒(méi)人意識(shí)到/一場(chǎng)事關(guān)審評(píng)申報(bào)的大變革即將來(lái)到/公司研發(fā)人至今未收到重慶和濟(jì)南的戲票/杯具！!

對(duì)于CTD/我們不能不學(xué)習(xí)/不能去現(xiàn)場(chǎng)/只好借助網(wǎng)絡(luò)的力量/盡管是異常新鮮的東西/卻是未來(lái)的趨勢(shì)/因此應(yīng)將附件二徹底忘記/將CTD進(jìn)行到底?。。?/p>

水平不高僅供參考序言還記得許多年前的研發(fā)/那時(shí)的我還能收到鮮2CTD格式內(nèi)容詳解課件3CTD格式內(nèi)容詳解課件4CTD格式內(nèi)容詳解課件5CTD格式內(nèi)容詳解課件6CTD格式內(nèi)容詳解課件7CTD格式內(nèi)容詳解課件8三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.1基本信息（以一類新藥頭孢和稀泥為例，下同）2.3.S.1.1藥品名稱中文通用名：頭孢和稀泥英文通用名：Cefohocini化學(xué)名：(6R,7R)-7-[(R)-α羥基對(duì)甲苯乙酰胺]-8-氧代-3-[[[1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基]硫代]甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2.3.S.1.2結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)式：分子式：C19H20N6O8S3

分子量：556.13與3.2.S.1項(xiàng)下內(nèi)容高度一致新藥命名三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主9三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.1.3理化性質(zhì)本品為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦本品在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中幾乎不溶熔點(diǎn)為134~139℃（分解）比旋度為

+38.5~-43.5°(10%水溶液)

沸點(diǎn)/溶液pH/分配系數(shù)/解離系數(shù)/用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物或水合物）/生物學(xué)活性，如有必要，也應(yīng)列出與3.2.S.1項(xiàng)下內(nèi)容高度一致三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主10三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.2生產(chǎn)信息2.3.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商名稱：shyflysky藥業(yè)有限公司地址：東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)生產(chǎn)地址：東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)生產(chǎn)商信息應(yīng)與生產(chǎn)許可證、藥品GMP證書(shū)等證明性文件載明的信息一致對(duì)號(hào)入座三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主11三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.2.2生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制（1）工藝流程圖：參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.2（PageXX）（2）工藝描述：以I和II為起始原料，A為催化劑，低溫（0℃左右）條件下，在乙腈中進(jìn)行取代反應(yīng)得III，將III溶于碳酸氫鈉溶液中，緩慢加入IV，?；磻?yīng)8h，得V，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至5.5，加入丙酮析晶即得目標(biāo)產(chǎn)物頭孢和稀泥粗品，所得粗品用水溶解，加丙酮重結(jié)晶即得頭孢和稀泥精制品。詳細(xì)內(nèi)容參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.2（PageXX）（3）生產(chǎn)設(shè)備：參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.2（PageXX）（4）大生產(chǎn)的擬定批量：10kg~50kg/批頭孢和稀泥殺菌更徹底三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主12三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.2.3物料控制生產(chǎn)用物料控制信息見(jiàn)表2-1，詳細(xì)內(nèi)容參見(jiàn)申報(bào)資料。3.2.S.2.3（page66）

表2-1物料控制信息表品名類別來(lái)源質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)I起始物料東東市宇宙化工廠企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)II起始物料東東市宇宙化工廠企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)IV反應(yīng)試劑東東市宇宙化工廠企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)A催化劑東東市宇宙化工廠企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鈉反應(yīng)試劑西西市化學(xué)試劑廠工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn)鹽酸反應(yīng)試劑西西市化學(xué)試劑廠工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn)乙腈溶劑西西市化學(xué)試劑廠工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn)丙酮溶劑西西市化學(xué)試劑廠工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn)三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主13三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍見(jiàn)表2-2表2-2物料控制信息表關(guān)鍵步驟確定依據(jù)參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.6（PageXX）。中間體的質(zhì)量控制參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.4（PageXX）

。關(guān)鍵步驟工藝參數(shù)控制范圍取代反應(yīng)溫度-4~+4℃，攪拌30~50rpm，反應(yīng)時(shí)間4~5h酰化反應(yīng)溫度15~25℃，攪拌30~50rpm，反應(yīng)時(shí)間7~9h精制過(guò)程溫度20~30℃，攪拌30~50rpm，加料速率50ml/min好的藥品質(zhì)量從控制開(kāi)始三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主14三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)工藝驗(yàn)證方案（編號(hào)：SHPVXXXX，版本號(hào)：SHPXXXX）和驗(yàn)證報(bào)告（編號(hào)：SHVRXXXX，版本號(hào)：SHRXXXX）參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.5（PageXX）。值得注意的是，盡管非無(wú)菌原料藥在該項(xiàng)下有兩種選擇，但在此強(qiáng)烈建議向無(wú)菌原料藥看齊，向無(wú)菌原料藥學(xué)習(xí)貌似在重慶會(huì)上，專家也表達(dá)了類似的意思三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主15三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.2.6生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)（a）工藝路線的選擇依據(jù)頭孢和稀泥是全新的化合物，專利CN201166666.6給出了一種合成方法即以化合物I和II為起始原料，經(jīng)取代、酰化等三步反應(yīng)可實(shí)現(xiàn)頭孢和稀泥的合成。我公司正是該專利的申請(qǐng)人，所選擇的工藝路線也正是專利中公開(kāi)的路線。（b）開(kāi)發(fā)過(guò)程中生產(chǎn)工藝的主要變化工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中，小試批規(guī)模約500g，反應(yīng)主要在20L的圓底燒瓶中進(jìn)行；中試批規(guī)模約5kg，主要設(shè)備為500L的反應(yīng)釜；工藝驗(yàn)證批規(guī)模約10kg，主要設(shè)備為1000L的反應(yīng)釜。在工藝放大過(guò)程中，除攪拌速度外，其他工藝參數(shù)無(wú)大的變化，工藝路線沒(méi)有改變。詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.6（PageXX）。工藝放大參數(shù)變化？三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主16三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.2.6生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)（c）工藝研究數(shù)據(jù)匯總表見(jiàn)表2-3。表2-3工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號(hào)試制日期批量收率試制目的/樣品用途樣品質(zhì)量含量有關(guān)物質(zhì)性狀10030120100301482g64.8%優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究、97.9%0.80%白色結(jié)晶性粉末10030220100304476g63.1%優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究97.7%0.70%白色結(jié)晶性粉末10030320100307495g65.9%優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究97.5%0.80%白色結(jié)晶性粉末100401201004085.0kg67.1%質(zhì)量研究、影響因素試驗(yàn)、加速/長(zhǎng)期試驗(yàn)97.6%0.80%白色結(jié)晶性粉末100402201004115.1kg68.5%質(zhì)量研究、加速/長(zhǎng)期試驗(yàn)97.2%0.80%白色結(jié)晶性粉末100403201004145.1kg67.9%質(zhì)量研究、加速/長(zhǎng)期試驗(yàn)98.4%0.70%白色結(jié)晶性粉末1010012010100810.3kg68.4%工藝驗(yàn)證、注冊(cè)申報(bào)97.3%0.70%白色結(jié)晶性粉末1010022010101110.4kg69.2%工藝驗(yàn)證、注冊(cè)申報(bào)98.2%0.70%白色結(jié)晶性粉末1010032010101410.2kg68.1%工藝驗(yàn)證、注冊(cè)申報(bào)98.6%0.80%白色結(jié)晶性粉末三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主17三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.3特性鑒定2.3.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證元素分析結(jié)果表明，本品的C、H、O、N、S的含量實(shí)測(cè)值與計(jì)算值相差小于0.3%；IR結(jié)果表明，本品含有羧酸、β-內(nèi)酰胺、仲酰胺、甲基、亞甲基、羥基等結(jié)構(gòu)；UV結(jié)果表明，本品在270nm的波長(zhǎng)處有最大吸收；NMR結(jié)果表明，本品的NMR數(shù)據(jù)與頭孢和稀泥結(jié)構(gòu)一致；MS結(jié)果表明，本品的分子量應(yīng)為556；X-射線衍射結(jié)果表明，本品為結(jié)晶性化合物；DSC結(jié)果表明，本品在135℃熔融分解。詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.3.1（PageXX）。結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制：將頭孢和稀泥5.1g溶于50ml的水中，攪拌（180rpm）使溶解，將體系溫度降至5℃，緩慢滴加丙酮100ml，1h內(nèi)滴畢，繼續(xù)攪拌養(yǎng)晶30min，過(guò)濾干燥得精制品4.0g（HPLC純度99.8%）。（2）理化性質(zhì)詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.3.1（PageXX）。如用對(duì)照品，應(yīng)提供來(lái)源及其純度存在多晶型或是溶劑化物/水合物，應(yīng)給出研究方法和結(jié)果粒度尚有決策樹(shù)三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主18三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.3.2雜質(zhì)雜質(zhì)情況分析見(jiàn)表2-4。

表2-4雜質(zhì)情況分析詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.3.2（PageXX）。雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來(lái)源a——工藝雜質(zhì)，源于起始原料b——工藝雜質(zhì)，源于起始原料V——中間產(chǎn)物乙腈CH3CN殘留溶劑丙酮CH3COCH3殘留溶劑重金屬——無(wú)機(jī)雜質(zhì)三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主19三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.4原料藥的控制2.3.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

表2-5頭孢和稀泥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.3.2（PageXX）檢查項(xiàng)目方法放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度外觀觀察法白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末比旋度CP方法+38.5~-43.5°+38.5~-43.5°溶液的顏色與澄清度CP方法澄清無(wú)色澄清無(wú)色，如顯渾濁，與1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液比不得更濃溶液的pHCP方法4.0~6.04.0~6.0鑒別HPLC與對(duì)照品主峰保留時(shí)間一致與對(duì)照品主峰保留時(shí)間一致有關(guān)物質(zhì)HPLC1.0%1.5%水分CP方法0.5%1.0%重金屬CP方法20ppm20ppm可見(jiàn)異物CP方法應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定不溶性微粒CP方法≤3000個(gè)/g（>10um);≤300個(gè)/g（>25um)≤6000個(gè)/g（>10um);≤600個(gè)/g（>25um)細(xì)菌內(nèi)毒素CP方法<0.10EU/mg<0.10EU/mg無(wú)菌CP方法應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定含量HPLC按無(wú)水物計(jì)，含頭孢和稀泥應(yīng)不得少于96.5%按無(wú)水物計(jì)，含頭孢和稀泥應(yīng)不得少于95.0%放行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)更高三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主20三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.4.2分析方法（a）有關(guān)物質(zhì)檢查的色譜條件高效液相色譜法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以pH4.5的乙酸銨緩沖液（取醋酸銨7.7g，加水溶解，加冰醋酸6ml與適量的水使成1000ml，搖勻，即得）-甲醇（94：6）為流動(dòng)相；流速為1.0ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為270nm。（b）殘留溶劑檢查的色譜條件氣相色譜法：采用以30m×0.53mm，1.0μm，OV-17的石英毛細(xì)管色譜柱；線速度：20cm/s；尾吹流速：90ml/min；H2：70ml/min；空氣：600ml/min；柱溫：100℃；進(jìn)樣器溫度：150℃；檢測(cè)器（FID）：150℃；進(jìn)樣量：1μl。（c）含量測(cè)定的色譜條件高效液相色譜法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以pH4.5的乙酸銨緩沖液（取醋酸銨7.7g，加水溶解，加冰醋酸6ml與適量的水使成1000ml，搖勻，即得）-甲醇（94：6）為流動(dòng)相；流速為1.0ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為270nm。

分析方法詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.4.2（PageXX）。如檢測(cè)聚合物用到分子排阻色譜法，鑒別用到TLC，均應(yīng)列出在劫難逃，一個(gè)不少三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主21三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.4.3分析方法的驗(yàn)證有關(guān)物質(zhì)檢查、有機(jī)殘留檢查及含量測(cè)定的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果分別見(jiàn)表2-6、2-7和2-8。

表2-6有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)

表2-7丙酮?dú)埩魴z查方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)

表2-8含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.4.3（PageXX

）。項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專屬性專屬性試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，用強(qiáng)光照射、高溫、高濕、強(qiáng)酸強(qiáng)堿水解、雙氧水氧化的方法進(jìn)行加速破壞，所采用的檢測(cè)方法能保證各條件下的降解產(chǎn)物與主成分很好的分離檢測(cè)限2ng（頭孢和稀泥，S/N≥3）項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果精密度RSD=0.5%檢測(cè)限200ppm回收率平均回收率99.5%，RSD=0.2%項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果線性和范圍線性方程A=-708+24654C，相關(guān)系數(shù)R=0.9995，范圍：50～250ug/ml溶液穩(wěn)定性供試品溶液在室溫條件下放置8h，相對(duì)穩(wěn)定耐受性色譜柱型號(hào)不同、柱溫、流動(dòng)相組成、流速等有小的變動(dòng)，測(cè)定方法依然有效頁(yè)面受限部分缺項(xiàng)三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主22三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.4.4批檢驗(yàn)報(bào)告三批樣品（101001、101002、101003）的檢驗(yàn)報(bào)告參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.4.4（PageXX）。2.3.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)以及質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.4.5（PageXX）。2.3.S.5對(duì)照品申報(bào)資料中所用對(duì)照品為自制對(duì)照品，標(biāo)定方法如下：（a）TLC驗(yàn)證用二氯甲烷/丙酮（9:1）、石油醚/丙酮（5:2）和正己烷/乙酸乙酯（1：1）三個(gè)展開(kāi)系統(tǒng)，在GF254板上點(diǎn)樣展開(kāi)，結(jié)果顯示除主斑點(diǎn)外無(wú)其他可見(jiàn)斑點(diǎn)。（b）HPLC檢測(cè)采用三種流動(dòng)相——甲醇/水（60:40）、乙腈/0.1％磷酸水溶液（0→30min，20%→100%乙腈）和甲醇/0.1％磷酸水溶液（0→30min，40%→100%甲醇），檢測(cè)器為DAD，純度檢查結(jié)果表明，樣品含量按面積歸一法均大于99.0%。詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.5（PageXX）。藥典對(duì)照？三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主23三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.6包裝材料和容器表2-9包裝材料和容器信息詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.6（PageXX）。包材類型應(yīng)寫(xiě)明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等，如復(fù)合膜袋包裝組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋項(xiàng)目包裝容器包材類型藥用鋁瓶，10L包材生產(chǎn)商?hào)|東市新材料有限公司包材注冊(cè)證號(hào)國(guó)藥包字2010XXXX包材注冊(cè)證有效期有效期至2015年X月X日包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)YBBXXXX2010三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主24三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.7穩(wěn)定性2.3.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)

表2-10樣品情況

表2-11試驗(yàn)條件批號(hào)生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)批量包裝試驗(yàn)類型10040120100408東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)5kg去包裝影響因素試驗(yàn)10040120100408東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)5kg小型鋁瓶加速、長(zhǎng)期試驗(yàn)10040220100411東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)5kg小型鋁瓶加速、長(zhǎng)期試驗(yàn)10040320100414東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)5kg小型鋁瓶加速、長(zhǎng)期試驗(yàn)試驗(yàn)條件計(jì)劃取樣點(diǎn)已完成的取樣點(diǎn)高溫試驗(yàn)：60℃0天、5天、10天0天、5天、10天高濕試驗(yàn)：25℃，RH90%±5%0天、5天、10天0天、5天、10天強(qiáng)光照射試驗(yàn)：4500lx±500lx0天、5天、10天0天、5天、10天加速試驗(yàn)：40±2℃、RH75±5%0月、1月、2月、3月、6月0月、1月、2月、3月、6月長(zhǎng)期試驗(yàn)：25±2℃、RH60±10%0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月0月、3月、6月、9月、12月穩(wěn)定壓倒一切三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主25三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.7.2（PageXX）。擬定貯存條件：密封，在涼暗干燥處保存。暫定有效期：12個(gè)月。2.3.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表2-12穩(wěn)定性研究結(jié)果穩(wěn)定性研究詳細(xì)信息參見(jiàn)3.2.S.7.3（PageXX）考察項(xiàng)目方法及限度（要求）試驗(yàn)結(jié)果性狀目視，應(yīng)為白色結(jié)晶性粉末1、影響因素試驗(yàn)考察10天，結(jié)果符合規(guī)定2、加速試驗(yàn)考察期間，各時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī)定3、長(zhǎng)期試驗(yàn)0~12月考察期間，各時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)HPLC法，總雜質(zhì)不得過(guò)1.5%1、影響因素試驗(yàn)考察10天，在高溫、高濕、強(qiáng)光條件下呈增加趨勢(shì)，高濕條件下水分稍有增加，但各時(shí)間點(diǎn)仍符合規(guī)定2、加速試驗(yàn)考察期間，各時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī)定，總體呈現(xiàn)增加趨勢(shì)3、長(zhǎng)期試驗(yàn)0~12月考察期間，總雜質(zhì)最大為1.0%，未顯示出明顯的變化趨勢(shì)含量HPLC法，應(yīng)不少于95.0%1、影響因素試驗(yàn)考察10天，在高溫、高濕、強(qiáng)光條件下呈下降趨勢(shì)，但各時(shí)間點(diǎn)仍符合規(guī)定2、加速試驗(yàn)考察期間，各時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī)定，總體呈下降趨勢(shì)3、長(zhǎng)期試驗(yàn)0~12月考察期間，各時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī)定三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主26四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料目錄四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥27四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1藥品名稱中文通用名：頭孢和稀泥英文通用名：Cefohocini化學(xué)名：(6R,7R)-7-[(R)-α羥基對(duì)甲苯乙酰胺]-8-氧代-3-[[[1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基]硫代]甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸CAS號(hào)：無(wú)

3.2.S.1.2結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)式分子式：C19H20N6O8S3

分子量：556.13如有其他名稱包括國(guó)外藥典收載的名稱，應(yīng)給出如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象，應(yīng)特別說(shuō)明四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥28四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料3.2.S.1.3理化性質(zhì)本品為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦。本品在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中幾乎不溶。熔點(diǎn)為134~139℃（分解）比旋度為

+38.5~-43.5°(10%水溶液)源自藥典or默克索引？分配系數(shù)解離系數(shù)生產(chǎn)制劑的物理形態(tài)多晶型？溶劑化物？水合物？粒度沸點(diǎn)？溶液pH四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥29四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料3.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商名稱：shyflysky藥業(yè)有限公司地址：東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)電話：0x0-12345166傳真：0x0-12345188生產(chǎn)地址：東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)（生產(chǎn)地址）電話：0x0-12345166（生產(chǎn)地址）傳真：0x0-12345188網(wǎng)址：四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥30四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制（1）工藝流程圖化學(xué)反應(yīng)式：

387號(hào)文件中提到，對(duì)于合成原料，反應(yīng)式中應(yīng)注明分子量四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥31四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料（2）工藝描述以注冊(cè)批（101001、101002、101003）為代表，按工藝流程對(duì)工藝進(jìn)行描述（注意：列明投料量，各步反應(yīng)收率范圍，強(qiáng)化中間體控制，明確關(guān)鍵工藝參數(shù)）。（a）III的制備鑒于該項(xiàng)下內(nèi)容涉密，此處省略800字。（b）V的制備鑒于該項(xiàng)下內(nèi)容涉密，此處省略800字。（c）頭孢和稀泥粗品制備鑒于該項(xiàng)下內(nèi)容涉密，此處省略800字。（d）頭孢和稀泥的精制鑒于該項(xiàng)下內(nèi)容涉密，此處省略800字。工藝描述不是糊涂的愛(ài)四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥32四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料（3）生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)設(shè)備信息見(jiàn)表3-1。

表3-1主要/特殊生產(chǎn)設(shè)備信息（4）大生產(chǎn)的擬定批量范圍工藝驗(yàn)證批規(guī)模為10kg，擬定大生產(chǎn)的批量范圍10~50kg。設(shè)備名稱設(shè)備型號(hào)生產(chǎn)廠家主要參數(shù)反應(yīng)釜KF1000東東市東東鎮(zhèn)工業(yè)搪瓷廠公稱容積1000L，換熱面積6m2結(jié)晶罐KF1000東東市東東鎮(zhèn)工業(yè)搪瓷廠公稱容積1000L，換熱面積6m2不銹鋼板框過(guò)濾機(jī)YGZH-1東東市東東鎮(zhèn)過(guò)濾設(shè)備廠10層，過(guò)濾面積1m2，流量150L/h四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥33四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料3.2.S.2.3物料控制物料控制信息見(jiàn)表3-2。

表3-2物料控制信息表品名質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟I企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)東東市宇宙化工廠第一步反應(yīng)II企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)東東市宇宙化工廠第一步反應(yīng)IV企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)東東市宇宙化工廠第二步反應(yīng)A企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)東東市宇宙化工廠第一步反應(yīng)碳酸氫鈉工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn)西西市化學(xué)試劑廠第二步反應(yīng)鹽酸工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn)西西市化學(xué)試劑廠第三步反應(yīng)乙腈工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn)西西市化學(xué)試劑廠第一步反應(yīng)丙酮工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn)西西市化學(xué)試劑廠精制過(guò)程若是內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，則需提供項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度關(guān)鍵起始原料起始原料固定來(lái)源制法？四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥34四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)控制范圍見(jiàn)表3-3，界定關(guān)鍵步和確定參數(shù)范圍的研究略。

表3-3關(guān)鍵步驟信息表中間體V無(wú)需分離，直接進(jìn)入下一步反應(yīng)，中間體III的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)如下：性狀：黃色或類黃色粉末鑒別：TLC（方法略）含量測(cè)定：HPLC法，不得少于80%（方法學(xué)驗(yàn)證資料略，圖譜見(jiàn)附件3-1）。關(guān)鍵步驟工藝參數(shù)控制范圍取代反應(yīng)溫度-4~+4℃，攪拌30~50rpm，反應(yīng)時(shí)間4~5h?；磻?yīng)溫度15~25℃，攪拌30~50rpm，反應(yīng)時(shí)間7~9h精制過(guò)程溫度20~30℃，攪拌30~50rpm，加料速率50ml/min在387號(hào)的附件中并沒(méi)有3.2.S.2.4.1和3.2.S.2.4.2項(xiàng)而培訓(xùn)講義中卻提到了該兩項(xiàng)不得擅自變更四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥35四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)頭孢和稀泥的工藝驗(yàn)證方案及驗(yàn)證報(bào)告見(jiàn)附件3-2（PageXX)和附件3-3（PageXX)。驗(yàn)證結(jié)果表明，確定的工藝能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。

盡管非無(wú)菌原料還有另外一種選擇注意細(xì)節(jié)決定成敗驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)記錄應(yīng)有編號(hào)、有版本號(hào)關(guān)鍵參數(shù)控制，分析評(píng)估背離及異?，F(xiàn)象四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥36四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)（a）工藝選擇的依據(jù)專利CN201166666.6（見(jiàn)附件3-4,PageXX）給出了一種合成方法即以化合物I和II為起始原料，經(jīng)取代、?；热椒磻?yīng)可實(shí)現(xiàn)頭孢和稀泥的合成。除該專利文獻(xiàn)外，未見(jiàn)有其他合成路線的報(bào)道。我公司正是該專利的申請(qǐng)人，所選擇的工藝路線也正是專利中公開(kāi)的路線。（b）關(guān)鍵步驟的確定與工藝參數(shù)的控制本品的合成路線較短，只有三步化學(xué)反應(yīng)，前兩步反應(yīng)直接關(guān)系到目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的形成，另通過(guò)紅外、液質(zhì)聯(lián)用等測(cè)試手段對(duì)這兩步反應(yīng)在不同條件下的產(chǎn)物及副產(chǎn)物進(jìn)行了研究（研究資料略），研究結(jié)果表明，這兩步反應(yīng)對(duì)頭孢和稀泥的合成有重大影響，反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間和攪拌速度是各反應(yīng)步驟中重要的影響因素。重結(jié)晶過(guò)程的控制影響到產(chǎn)品的純度，也是關(guān)鍵步驟之一。加料速率、結(jié)晶溫度和轉(zhuǎn)速對(duì)產(chǎn)品的純度有一定的影響（研究資料略）。各關(guān)鍵參數(shù)的控制范圍見(jiàn)3.2.S.2.4。（c）生產(chǎn)工藝的主要變化在臨床階段，已通過(guò)小試研究確定了最佳的工藝參數(shù)（研究資料略），申報(bào)生產(chǎn)前，我們又在實(shí)驗(yàn)室里制備了三批小樣，隨后在中試車間生產(chǎn)了三批中試樣品，臨近申報(bào)前，在原料藥車間進(jìn)行了工藝驗(yàn)證研究。放大過(guò)程中，反應(yīng)釜從20L（小試）過(guò)渡到500L（中試批）和1000L（工藝驗(yàn)證批），批產(chǎn)量也從500g上升至5kg、10kg。放大過(guò)程中，工藝路線不變，工藝參數(shù)除攪拌速度外，沒(méi)有大的變化（工藝參數(shù)的變化情況詳見(jiàn)……….（此處略））。

中試商業(yè)化小試四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥37四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料工藝研究數(shù)據(jù)匯總表見(jiàn)表3-4。表3-4工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號(hào)試制日期試制地點(diǎn)試制目的/樣品用途批量收率工藝樣品質(zhì)量含量有關(guān)物質(zhì)性狀10030120100301公司實(shí)驗(yàn)室優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究、影響因素試驗(yàn)482g64.8%同3.2.S.2.2項(xiàng)下97.9%0.80%白色結(jié)晶性粉末10030220100304公司實(shí)驗(yàn)室優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究476g63.1%同3.2.S.2.2項(xiàng)下97.7%0.70%白色結(jié)晶性粉末10030320100307公司實(shí)驗(yàn)室優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究495g65.9%同3.2.S.2.2項(xiàng)下97.5%0.80%白色結(jié)晶性粉末10040120100408中試車間質(zhì)量研究、加速/長(zhǎng)期試驗(yàn)5.0kg67.1%同3.2.S.2.2項(xiàng)下97.6%0.80%白色結(jié)晶性粉末10040220100411中試車間質(zhì)量研究、加速/長(zhǎng)期試驗(yàn)5.1kg68.5%同3.2.S.2.2項(xiàng)下97.2%0.80%白色結(jié)晶性粉末10040320100414中試車間質(zhì)量研究、加速/長(zhǎng)期試驗(yàn)5.1kg67.9%同3.2.S.2.2項(xiàng)下98.4%0.70%白色結(jié)晶性粉末10100120101008原料車間工藝驗(yàn)證、注冊(cè)申報(bào)10.3kg68.4%同3.2.S.2.2項(xiàng)下97.3%0.70%白色結(jié)晶性粉末10100220101011原料車間工藝驗(yàn)證、注冊(cè)申報(bào)10.4kg69.2%同3.2.S.2.2項(xiàng)下98.2%0.70%白色結(jié)晶性粉末10100320101014原料車間工藝驗(yàn)證、注冊(cè)申報(bào)10.2kg68.1%同3.2.S.2.2項(xiàng)下98.6%0.80%白色結(jié)晶性粉末工藝改說(shuō)出來(lái)四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥38四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料3.2.S.3特性鑒定3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證精制方法：將頭孢和稀泥5.1g溶于50ml的水中，攪拌（180rpm）使溶解，將體系溫度降至5℃，緩慢滴加丙酮100ml，1h內(nèi)滴畢，繼續(xù)攪拌養(yǎng)晶30min，過(guò)濾干燥得精制品4.0g（批號(hào)100304，HPLC純度99.8%，色譜圖見(jiàn)附圖3-1）。根據(jù)化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)頭孢和稀泥的精制品（批號(hào)100304）進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證研究，采用的分析測(cè)試方法有紫外可見(jiàn)吸收光譜（簡(jiǎn)稱：紫外光譜）（UV）、紅外吸收光譜（IR）、元素分析（EA）、核磁共振譜（NMR）、質(zhì)譜（MS）、比旋度（［α］D）、X-射線單晶衍射（XRSD）或/差示掃描量熱法（DSC）、熱重（TG）等。詳細(xì)的結(jié)構(gòu)確證研究資料（略去1000字）。如含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水或存在多晶型現(xiàn)象化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥39四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料（2）理化性質(zhì)（a）性狀目測(cè)三批樣品（100401、100402和100403），結(jié)合結(jié)構(gòu)確證結(jié)果，可知本品為白色結(jié)晶性粉末。（b）熔點(diǎn)依照中國(guó)藥典2010版附錄VIC，對(duì)三批樣品（100401、100402和100403）進(jìn)行測(cè)定，測(cè)定結(jié)果為………（略）（c）比旋度….（略）（d）溶解性…（略）應(yīng)充分研究原料藥的理化性質(zhì)，比如吸濕性、溶液pH、解離常數(shù)，用于制劑時(shí)的形態(tài)（多晶型、溶劑化、水合物）、粒度四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥40四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料3.2.S.3.2雜質(zhì)雜質(zhì)情況分析見(jiàn)表3-5。

表3-5雜質(zhì)情況分析有機(jī)雜質(zhì)a、b和V的結(jié)構(gòu)確證資料見(jiàn)附件3-4（PageXX）。雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來(lái)源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)a——工藝雜質(zhì)，源于起始原料——懸而未決b——工藝雜質(zhì)，源于起始原料——懸而未決V——中間產(chǎn)物——懸而未決乙腈CH3CN殘留溶劑410ppm未檢出，不定丙酮CH3COCH3殘留溶劑5000ppm定入重金屬——無(wú)機(jī)雜質(zhì)20ppm定入雜質(zhì)譜分析想說(shuō)愛(ài)你不容易化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥41四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料3.2.S.4原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

表3-6頭孢和稀泥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查項(xiàng)目方法放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度外觀觀察法（3.2.S.4.2項(xiàng)下a）白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末比旋度CP方法（3.2.S.4.2項(xiàng)下b）+38.5~-43.5°+38.5~-43.5°溶液的顏色與澄清度CP方法（3.2.S.4.2項(xiàng)下d）澄清無(wú)色澄清無(wú)色，如顯渾濁，與1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液比不得更濃溶液的pHCP方法（3.2.S.4.2項(xiàng)下g）4.0~6.04.0~6.0鑒別HPLC（3.2.S.4.2項(xiàng)下c）與對(duì)照品主峰保留時(shí)間一致與對(duì)照品主峰保留時(shí)間一致有關(guān)物質(zhì)HPLC（3.2.S.4.2項(xiàng)下e）1.0%1.5%水分CP方法（3.2.S.4.2項(xiàng)下f）0.5%1.0%重金屬CP方法（3.2.S.4.2項(xiàng)下h）20ppm20ppm可見(jiàn)異物CP方法（3.2.S.4.2項(xiàng)下i）應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定不溶性微粒CP方法（3.2.S.4.2項(xiàng)下j）≤3000個(gè)/g（>10um);≤300個(gè)/g（>25um)≤6000個(gè)/g（>10um);≤600個(gè)/g（>25um)細(xì)菌內(nèi)毒素CP方法（3.2.S.4.2項(xiàng)下k）<0.10EU/mg<0.10EU/mg無(wú)菌CP方法（3.2.S.4.2項(xiàng)下l）應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定含量HPLC（3.2.S.4.2項(xiàng)下m）按無(wú)水物計(jì)，含頭孢和稀泥應(yīng)不得少于96.5%按無(wú)水物計(jì)，含頭孢和稀泥應(yīng)不得少于95.0%化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則尚需電子提交ChP標(biāo)準(zhǔn)四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥42四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料3.2.S.4.2分析方法（a）用目測(cè)觀察的方法，檢查本品的外觀性狀；（b）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄VIE，進(jìn)行本品的比旋度；（c）在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致；（d）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄IXB和IXA，分別對(duì)本品的溶液進(jìn)行澄清度和顏色的檢查；（e）依照高效液相色譜法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄VD）測(cè)定本品中的有關(guān)物質(zhì)，方法的探索研究、最終的色譜條件與系統(tǒng)適用性及測(cè)定法略；（f）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄VIIIM第一法，測(cè)定本品中的水分；（g）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄VIH，測(cè)定本品的pH；（h）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄VIIIH第二法，測(cè)定本品中的重金屬；（i）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄IXH，測(cè)定本品中的可見(jiàn)異物；（j）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄IXC，測(cè)定本品中的不溶性微粒；（k）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄XIE，進(jìn)行內(nèi)毒素檢查；（l）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄XIH，進(jìn)行無(wú)菌檢查；（m）依照依照高效液相色譜法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄VD）測(cè)定本品的含量，方法的探索研究、最終的色譜條件與系統(tǒng)適用性及測(cè)定法略。研究要講方法四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥43四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料3.2.S.4.3分析方法的驗(yàn)證有關(guān)物質(zhì)檢查、有機(jī)殘留檢查及含量測(cè)定的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果分別見(jiàn)表3-7、3-8和3-9。

表3-7有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)表3-8丙酮?dú)埩魴z查方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)（乙腈略）表3-9含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)相應(yīng)的方法學(xué)研究圖譜見(jiàn)附件3-5（PageXX）。項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專屬性專屬性試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，用強(qiáng)光照射、高溫、高濕、強(qiáng)酸強(qiáng)堿水解、雙氧水氧化的方法進(jìn)行加速破壞，所采用的檢測(cè)方法能保證各條件下的降解產(chǎn)物與主成分很好的分離檢測(cè)限2ng（頭孢和稀泥，S/N≥3）項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果精密度RSD=0.5%檢測(cè)限200ppm回收率平均回收率99.5%，RSD=0.2%項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果線性和范圍線性方程A=-708+24654C，相關(guān)系數(shù)R=0.9995，范圍：50～250ug/mL溶液穩(wěn)定性供試品溶液在室溫條件下放置8h，相對(duì)穩(wěn)定耐受性色譜柱型號(hào)不同、柱溫、流動(dòng)相組成、流速等有小的變動(dòng)，測(cè)定方法依然有效表中項(xiàng)目有缺化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法學(xué)驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥44四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料3.2.S.4.4批檢驗(yàn)報(bào)告三批樣品（批號(hào)101001、101002和101003）的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)見(jiàn)附件3-6（PageXX）3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)中的檢驗(yàn)項(xiàng)目主要依據(jù)藥典2010年版二部附錄、參考藥典同類品種并結(jié)合本品的性質(zhì)而定?！拘誀睢啃誀顚?shí)測(cè)本品三批（批號(hào)100401、100402和100403），結(jié)果均為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦。結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際情況，將本品外觀性狀擬定為：本品為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦。溶解性依照中國(guó)藥典2010年版二部凡例，結(jié)合本品三批（批號(hào)100401、100402和100403）的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)確定本品的溶解性為：在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中幾乎不溶。比旋度取本品，精密稱定，加水溶解并制成每1ml中約含本品100mg的溶液，照旋光度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010版二部附錄ⅣE)測(cè)定，計(jì)算本品三批（批號(hào)100401、100402和100403）的比旋度分別為+40.5

°、+41.2

°和+39.6

°。根據(jù)實(shí)測(cè)結(jié)果，確定本品比旋度為+38.5~-43.5°。

【鑒別】本品的含量采用液相方法測(cè)定，故可通過(guò)色譜圖中的主峰保留時(shí)間來(lái)鑒別本品?！緳z查】溶液的澄清度和顏色取本品，精密稱定，加水溶解并制成每1ml中約含本品100mg的溶液，依法檢查（中國(guó)藥典2010年版二部附錄IXB和IXA），三批樣品（批號(hào)100401、100402和100403）的結(jié)果及制定的標(biāo)準(zhǔn)略。有關(guān)物質(zhì)由于高效液相色譜法具有靈敏度高、簡(jiǎn)便迅速等優(yōu)點(diǎn)，本品的有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC。3.2.S.4.2項(xiàng)下給出了方法建立的過(guò)程，3.2.S.4.3項(xiàng)下對(duì)方法進(jìn)行了驗(yàn)證，按照確立的方法檢查本品三批（批號(hào)100401、100402和100403）的有關(guān)物質(zhì)分別為0.08%、0.08%和0.07%，根據(jù)實(shí)測(cè)結(jié)果及穩(wěn)定性研究結(jié)果，確定貨架期限度為1.5%，放行標(biāo)準(zhǔn)為1.0%。ppt中，僅控制了總雜質(zhì)代表性/注冊(cè)批四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥45四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料水分依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄VIIIM第一法測(cè)定，三批（批號(hào)100401、100402和100403）樣品的實(shí)測(cè)結(jié)果及標(biāo)準(zhǔn)限度略。酸度依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄VIH測(cè)定，三批（批號(hào)100401、100402和100403）樣品的實(shí)測(cè)結(jié)果及標(biāo)準(zhǔn)范圍略。重金屬依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄VIIIH第二法測(cè)定，三批（批號(hào)100401、100402和100403）樣品的實(shí)測(cè)結(jié)果及標(biāo)準(zhǔn)限度略?？梢?jiàn)異物依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄IXH測(cè)定，三批（批號(hào)100401、100402和100403）樣品的實(shí)測(cè)結(jié)果及標(biāo)準(zhǔn)限度略。不溶性微粒依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄IXC測(cè)定，三批（批號(hào)100401、100402和100403）樣品的實(shí)測(cè)結(jié)果及標(biāo)準(zhǔn)限度略。內(nèi)毒素依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄XIE測(cè)定，三批（批號(hào)100401、100402和100403）樣品的實(shí)測(cè)結(jié)果及標(biāo)準(zhǔn)限度略。無(wú)菌依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄XIH檢查，三批（批號(hào)100401、100402和100403）樣品的實(shí)測(cè)結(jié)果、方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果略?！竞繙y(cè)定】由于高效液相色譜法具有靈敏度高、簡(jiǎn)便迅速等優(yōu)點(diǎn)，故選用HPLC測(cè)定本品的含量。3.2.S.4.2項(xiàng)下給出了方法建立的過(guò)程，3.2.S.4.2項(xiàng)下對(duì)方法進(jìn)行了驗(yàn)證，按照確立的方法檢查本品三批（批號(hào)100401、100402和100403）的含量分別為97.6%、97.2%和98.4%，根據(jù)實(shí)測(cè)結(jié)果及穩(wěn)定性研究結(jié)果，確定貨架期標(biāo)準(zhǔn)為按無(wú)水物計(jì)，含頭孢和稀泥應(yīng)不得少于95.0%，放行標(biāo)準(zhǔn)為按無(wú)水物計(jì)，含頭孢和稀泥應(yīng)不得少于97.0%。標(biāo)準(zhǔn)非兒戲研究當(dāng)徹底綜合考慮四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥46四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料3.2.S.5對(duì)照品研究用對(duì)照品為自制對(duì)照品，標(biāo)定方法如下：（a）TLC驗(yàn)證用二氯甲烷/丙酮（9:1）、石油醚/丙酮（5:2）和正己烷/乙酸乙酯（1：1）三個(gè)展開(kāi)系統(tǒng)，在GF254板上點(diǎn)樣展開(kāi)，結(jié)果顯示除主斑點(diǎn)外無(wú)其他可見(jiàn)斑點(diǎn)。TLC照片見(jiàn)附件3-7（PageXX）。（b）HPLC檢測(cè)采用三種流動(dòng)相——甲醇/水（60:40）、乙腈/0.1％磷酸水溶液（0→30min，20%→100%乙腈）和甲醇/0.1％磷酸水溶液（0→30min，40%→100%甲醇），檢測(cè)器為DAD，純度檢查結(jié)果表明，樣品含量按面積歸一法均大于99.0%。詳細(xì)研究信息略，相應(yīng)的色譜圖見(jiàn)附件3-8（PageXX）。

你說(shuō)你用了藥典對(duì)照四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥47四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料3.2.S.6包裝材料和容器（1）包材類型、來(lái)源及相關(guān)證明文件見(jiàn)表3-10。

表3-10包材信息包材的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)見(jiàn)附件3-9（PageXX）。包材類型需注明結(jié)構(gòu)材料規(guī)格如復(fù)合膜袋：聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋（2）包材選擇的依據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，強(qiáng)光、高溫、高濕等對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定的負(fù)面影響，另外本品是無(wú)菌原料藥，故選擇藥用鋁瓶包裝。（3）針對(duì)包材進(jìn)行的支持性研究在為期6個(gè)月的加速試驗(yàn)和12個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)研究（仍在進(jìn)行中）中，所選包裝是小型的藥用鋁瓶，結(jié)果顯示，試驗(yàn)過(guò)程中，產(chǎn)品水分沒(méi)有增加，菌檢結(jié)果符合規(guī)定，表明所選的包裝合理，能夠滿足貯藏及使用要求。項(xiàng)目包裝容器包材類型藥用鋁瓶，10L包材生產(chǎn)商?hào)|東市新材料有限公司包材注冊(cè)證號(hào)國(guó)藥包字2010XXXX包材注冊(cè)證有效期有效期至2015年X月X日包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)YBBXXXX2010供應(yīng)商/生產(chǎn)商真金不害怕火煉四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥48三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表3.2.S.7穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)（1）試驗(yàn)樣品表3-11試驗(yàn)樣品批號(hào)100401100402100403規(guī)格原料藥原料藥原料藥生產(chǎn)日期201004082010041120100414生產(chǎn)地點(diǎn)中試車間中試車間中試車間批量5kg5kg5kg內(nèi)包裝鋁瓶，影響因素試驗(yàn)時(shí)去外包裝，加速、長(zhǎng)期試驗(yàn)采用小型鋁瓶包裝鋁瓶，加速、長(zhǎng)期試驗(yàn)采用小型鋁瓶包裝鋁瓶，加速、長(zhǎng)期試驗(yàn)采用小型鋁瓶包裝影響因素試驗(yàn)樣品據(jù)說(shuō)也要一定規(guī)模那確定最終包裝前是否應(yīng)專做一批<中試>樣品？中試規(guī)模以上樣品三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主49四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料（2）研究?jī)?nèi)容

表3-12常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果

項(xiàng)目放置條件考察時(shí)間考察項(xiàng)目分析方法及其驗(yàn)證影響因素試驗(yàn)高溫60℃10天性狀、水分、有關(guān)物質(zhì)、含量分析方法及方法學(xué)驗(yàn)證資料見(jiàn)3.2.S.4.3項(xiàng)和3.2.S.4.5項(xiàng)下高濕25℃，RH90%±5%10天光照4500lx±500lx10天結(jié)論影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，高溫高濕及強(qiáng)光照射對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定的影響，本品應(yīng)密封、在涼暗干燥處保存，包裝為藥用鋁瓶。加速試驗(yàn)40±2℃、RH75±5%6個(gè)月性狀、水分、有關(guān)物質(zhì)、無(wú)菌、含量分析方法及方法學(xué)驗(yàn)證資料見(jiàn)3.2.S.4.3項(xiàng)和3.2.S.4.5項(xiàng)下長(zhǎng)期試驗(yàn)25±2℃、RH60±10%36個(gè)月30±2℃、RH65±5%未做？結(jié)論1、加速試驗(yàn)考察期間，各時(shí)間點(diǎn)考察項(xiàng)目均符合規(guī)定，有關(guān)物質(zhì)總體呈現(xiàn)增加趨勢(shì)，含量呈下降趨勢(shì)2、長(zhǎng)期試驗(yàn)0~12月考察期間，總雜質(zhì)最大為1.0%，未顯示出明顯的變化趨勢(shì)，含量略有下降，其他考察項(xiàng)目均符合規(guī)定3、有效期暫定12個(gè)月，待長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)束后，確定最終有效期必要時(shí)增加中間條件試驗(yàn)或其他試驗(yàn)四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥50四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料表（3）研究結(jié)論

表3-13研究結(jié)論3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案（a）上市后穩(wěn)定性承諾我公司承諾對(duì)上市后生產(chǎn)的前三批頭孢和稀泥產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣考察，并對(duì)每年生產(chǎn)的至少一批頭孢和稀泥產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣考察，如有異常情況我公司將在3個(gè)工作日內(nèi)通知藥品監(jiān)管部門(mén)。（b）上市后穩(wěn)定性方案樣品在25℃±2℃、RH60％±10％條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn)在第一年一般為每3個(gè)月末一次，第二年每6個(gè)月末一次，以后每年末一次?？疾祉?xiàng)目為性狀、水分、有關(guān)物質(zhì)、無(wú)菌、含量等。內(nèi)包材藥用鋁瓶貯藏條件密封，在涼暗干燥處保存有效期暫定12個(gè)月承諾是一種責(zé)任一種態(tài)度四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥51四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總（1）影響因素試驗(yàn)表3-14影響因素試驗(yàn)數(shù)據(jù)批號(hào)：100401

批量：5kg規(guī)格：原料藥考察項(xiàng)目限度要求光照試驗(yàn)4500LX（天）高溫試驗(yàn)60℃（天）高濕試驗(yàn)60℃（天）051005100510性狀白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末水分1.0%0.36%--0.36%0.36%總雜質(zhì)1.5%0.80%----0.80%0.80%含量95.0%97.6%97.6%97.6%包材確定四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥52四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料（2）加速試驗(yàn)表3-15加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)批號(hào)：100401

批量：5kg規(guī)格：原料藥注：無(wú)菌僅在0月、3月、6月考察考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）01236性狀白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末水分1.0%0.36%--總雜質(zhì)1.5%0.80%----1.0%無(wú)菌符合規(guī)定符合規(guī)定----符合規(guī)定符合規(guī)定含量95.0%97.6%超常規(guī)條件加速試驗(yàn)四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥53四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料表表3-16加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)批號(hào)：100402

批量：5kg規(guī)格：原料藥

表3-17加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)批號(hào)：100403

批量：5kg規(guī)格：原料藥考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）01236性狀白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末水分1.0%0.39%--總雜質(zhì)1.5%0.80%----1.0%無(wú)菌符合規(guī)定符合規(guī)定----符合規(guī)定符合規(guī)定含量95.0%97.2%考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）01236性狀白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末水分1.0%0.45%--總雜質(zhì)1.5%0.70%----1.0%無(wú)菌符合規(guī)定符合規(guī)定----符合規(guī)定符合規(guī)定含量95.0%98.2%四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥54四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料（3）長(zhǎng)期試驗(yàn)表3-18長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)批號(hào)：100401

批量：5kg規(guī)格：原料藥注：無(wú)菌考察第一年每6個(gè)月考察一次，長(zhǎng)期試驗(yàn)仍在進(jìn)行中考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）036912182436性狀白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末？？？水分1.0%0.36%--？？？總雜質(zhì)1.5%0.80%----1.0%？？？無(wú)菌符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定？？？含量95.0%97.6%？？？定效期看長(zhǎng)期三批有顯著差異四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥55四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料表3-19長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)批號(hào)：100402

批量：5kg規(guī)格：原料藥注：無(wú)菌考察第一年每6個(gè)月考察一次，長(zhǎng)期試驗(yàn)仍在進(jìn)行中考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）036912182436性狀白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末？？？水分1.0%0.39%--？？？總雜質(zhì)1.5%0.80%----1.0%？？？無(wú)菌符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定？？？含量95.0%97.2%？？？時(shí)代在變四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥56四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報(bào)資料表3-20長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)批號(hào)：100403

批量：5kg規(guī)格：原料藥注：無(wú)菌考察第一年每6個(gè)月考察一次，長(zhǎng)期試驗(yàn)仍在進(jìn)行中穩(wěn)定性研究的相關(guān)圖譜見(jiàn)附件3-10（PageXX）考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）036912182436性狀白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末？？？水分1.0%0.45%--？？？總雜質(zhì)1.5%0.70%----1.0%？？？無(wú)菌符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定？？？含量95.0%98.2%？？？色譜圖新要求四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥57五、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.1劑型及產(chǎn)品組成（1）劑型及組成本品為注射用無(wú)菌粉末，產(chǎn)品組成見(jiàn)表2-1。表2-1產(chǎn)品組成（2）無(wú)專用溶劑（3）包裝材料及容器管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞和鋁塑組合蓋單劑量成分用量過(guò)量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)頭孢和稀泥0.1g無(wú)活性成分注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)輔料————————工藝中使用到并最終去除的溶劑————————如有專用溶劑五、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究58五、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.2產(chǎn)品開(kāi)發(fā)超級(jí)細(xì)菌中含有一種酶，它能存在于大腸桿菌等不同細(xì)菌DNA結(jié)構(gòu)的一個(gè)線粒體上，并讓這些細(xì)菌變得威力巨大，對(duì)幾乎所有的抗生素都具備抵御能力。超級(jí)細(xì)菌能在人身上造成濃瘡和毒皰，甚至逐漸讓人的肌肉壞死。更可怕的是，普通抗生素對(duì)它不起作用，病人會(huì)因?yàn)楦腥径鹂膳碌难装Y，高燒、昏迷甚至導(dǎo)致死亡。面對(duì)這種病菌，人們幾乎無(wú)藥可用。超級(jí)細(xì)菌的出現(xiàn)為抗生素的研發(fā)提出了新的課題，新藥的開(kāi)發(fā)不僅要求對(duì)細(xì)菌、病毒的抑殺率高，更需要關(guān)注其整體效果與長(zhǎng)期效果。面對(duì)來(lái)勢(shì)洶洶的超級(jí)抗生素，我公司研發(fā)人員迅速行動(dòng)，在前期抗生素開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)上，歷時(shí)2年，成功開(kāi)發(fā)出新一代頭孢菌素——頭孢和稀泥，臨床前研究及臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，頭孢和稀泥不僅可直接作用于超級(jí)細(xì)菌的細(xì)胞壁，迅速導(dǎo)致細(xì)菌死亡，而且不產(chǎn)生任何耐藥性，堪稱超級(jí)細(xì)菌的克星。同時(shí)，該項(xiàng)目也是十幾五科技重大專項(xiàng)項(xiàng)目。由于超級(jí)細(xì)菌感染者多身患重癥，因此注射劑是開(kāi)發(fā)劑型的首要選擇，結(jié)合內(nèi)酰胺類藥物的性質(zhì)，我們確定最終的劑型為粉針劑（溶媒結(jié)晶）。根據(jù)臨床前及臨床研究資料，確定本品的規(guī)格為0.1g。五、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究59五、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.2.1處方組成2.3.P.2.1.1原料藥本品中沒(méi)有輔料，無(wú)需進(jìn)行原輔料相容性試驗(yàn)。本品為手性化合物，（此處略去100字）。2.3.P.2.1.2輔料無(wú)相關(guān)研究?jī)?nèi)容。輔料相容性試驗(yàn)？晶型、粒度、溶解性、手性影響制劑性能？輔料如何選擇？輔料量如何確定？五、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究60五、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.2.2制劑研究2.3.P.2.2.1處方開(kāi)發(fā)過(guò)程處方的研究開(kāi)發(fā)過(guò)程和確定依據(jù)參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.2.2.1（Pagexx）。由于本品的處方工藝比較簡(jiǎn)單，系原料藥經(jīng)無(wú)菌分裝而成，因此工藝放大過(guò)程中，處方組成沒(méi)有變化。2.3.P.2.2.2制劑相關(guān)特性溶液pH對(duì)其穩(wěn)定性有一定影響（此處略去100字）。如放大過(guò)程中處方有變，列表闡明變化原因及支持依據(jù)如果出現(xiàn)過(guò)量投料，說(shuō)明必要性及合理性制劑的某些理化性質(zhì)如溶出度、復(fù)溶、再分散等需作分析五、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究61五、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.2.3生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過(guò)程參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.2.3（PageXX）。