帕金森病

(Parkinson’sdisease)第1頁(yè)第2頁(yè)帕金森病概念帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又名震顫麻痹(paralysisagitans)。本病由Parkinson(1817)首先描述。第3頁(yè)

從1997年開(kāi)始，每年4月11日被確定為“世界帕金森病日”(WorldParkinson'sDiseaseDay)。這一天是帕金森病發(fā)覺(jué)者——英國(guó)內(nèi)科醫(yī)生詹姆斯·帕金森博士生日。

第4頁(yè)概念

帕金森病

≠

帕金森綜合癥第5頁(yè)帕金森病和帕金森綜合征鑒別帕金森病和帕金森綜合征不是一種概念，帕金森氏病原發(fā)于腦黑質(zhì)和黑質(zhì)紋狀體變性，而帕金森綜合征繼發(fā)于感染、中毒和腦血管疾病，患者出現(xiàn)了類似于帕金森病臨床體現(xiàn)。

第6頁(yè)流行病學(xué)PD在60歲以上人群中患病率為1000/10萬(wàn)，并隨年紀(jì)增加而增高，兩性分布差異不大是一種常見(jiàn)中老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病第7頁(yè)病因及發(fā)病機(jī)制

本病病因迄今未明---原發(fā)性PD(idiopathicParkinson'sdisease)。發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，也許與下列原因有關(guān)：第8頁(yè)病因及發(fā)病機(jī)制1．年紀(jì)老化黑質(zhì)DA能神經(jīng)元、酪氨酸羥化酶(TH)和多巴脫羧酶(DDC)活力、紋狀體DA遞質(zhì)隨年紀(jì)增加逐年減少。但老年人發(fā)病者僅是少數(shù)，因此，只是PD發(fā)病促發(fā)原因。

第9頁(yè)病因及發(fā)病機(jī)制2．環(huán)境原因80年代初美國(guó)加州某些吸毒者因誤用一種吡啶類衍生物，1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)給猴注射后出現(xiàn)酷似人類原發(fā)性PD病理變化、行為癥狀、生化變化和藥品治療反應(yīng)。MPTP在腦內(nèi)通過(guò)一系列生化反應(yīng)，造成DA能神經(jīng)元變性。環(huán)境中與MPTP分子構(gòu)造類似工農(nóng)業(yè)毒素也許是PD病因之一

第10頁(yè)病因及發(fā)病機(jī)制3．遺傳原因PD在某些家族中呈聚集現(xiàn)象約10%PD患者有家族史，呈不完全外顯率常染色體顯性遺傳細(xì)胞色素P4502D6基因也許是PD易感基因之一少數(shù)家族性PD與a-突觸核蛋白(a-synuclein)基因、Parkin基因突變密切有關(guān)第11頁(yè)病理主要病理變化是含色素黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元變性、缺失出現(xiàn)癥狀時(shí)DA能神經(jīng)元常丟失50%以上，癥狀顯著時(shí)神經(jīng)元丟失嚴(yán)重，殘留者變性，黑色素減少第12頁(yè)病理變化第13頁(yè)病理胞漿內(nèi)出現(xiàn)特性性嗜酸性包涵體--Lewy小體，a-突觸核蛋白基因是Lewy小體中主要成份類似變化也見(jiàn)于藍(lán)斑、中縫核、迷走神經(jīng)背核等，程度較輕

第14頁(yè)病理特點(diǎn)總之，典型病理特點(diǎn)是：進(jìn)行性黑質(zhì)和藍(lán)斑核含黑色素多巴胺神經(jīng)元大量喪失(50%~70%)路易(Lewy)小體有a-突觸核蛋白沉積第15頁(yè)病理變化a.黑質(zhì)萎縮b.與正常對(duì)照比較

Parkinson病a.黑質(zhì)致密部Lewy體，H&Eb.改良Bielschowsky銀染技術(shù)第16頁(yè)病理生理基礎(chǔ)黑質(zhì)-紋狀體多巴胺系統(tǒng)功能紊亂，多巴胺含量顯著減少(80%~99%)該生化異常與臨床癥狀嚴(yán)重程度成正比第17頁(yè)生化病理腦內(nèi)存在多條DA遞質(zhì)通路，最主要為黑質(zhì)-紋狀體通路左旋酪氨酸TH↓→L-DOPADDC↓→DA↓該通路DA神經(jīng)元在黑質(zhì)致密部，正常時(shí)自血流攝入左旋酪氨酸，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)酪氨酸羥化酶(TH)轉(zhuǎn)化為左旋多巴(L-DOPA)再通過(guò)多巴脫羧酶(DDC)轉(zhuǎn)化為DADA通過(guò)黑質(zhì)-紋狀體束作用于殼核和尾狀核細(xì)胞第18頁(yè)生化病理黑質(zhì)中DA最后被MAO(單胺氧化酶，神經(jīng)元內(nèi))COMT(兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶，膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi))分解成高香草酸(HVA)第19頁(yè)尾核、殼核、蒼白球與丘腦底核、黑質(zhì)在構(gòu)造與功能上是緊密相聯(lián)系。其中蒼白球是纖維聯(lián)系中心，尾核、殼核、丘腦底核、黑質(zhì)均發(fā)出纖維投射到蒼白球，而蒼白球也發(fā)出纖維與丘腦底核、黑質(zhì)相聯(lián)系。第20頁(yè)基底神經(jīng)節(jié)環(huán)形通路基底神經(jīng)節(jié)接收大腦皮層纖維投射，其傳出纖維經(jīng)丘腦前腹核和外側(cè)腹核接替后，又回到大腦皮層，從而組成基底神經(jīng)節(jié)與大腦皮層之間回路?？煞譃橹苯油泛烷g接通路，黑質(zhì)紋狀體通路。第21頁(yè)直接通路：紋狀體D1直接投射于蒼白球內(nèi)核/黑質(zhì)網(wǎng)狀部間接通路：紋狀體D2經(jīng)蒼白球外核和底丘腦核再作用于蒼白球內(nèi)核/黑質(zhì)網(wǎng)狀部紋狀體中多巴胺受體主要有D1型和D2型兩種，紋狀體分為兩部分：紋狀體D1和紋狀體D2，它們都會(huì)受到黑質(zhì)致密部釋放多巴胺作用。多巴胺會(huì)提升紋狀體D1突觸作用效率而減少紋狀體D2突觸作用效率。當(dāng)沒(méi)有行為需要執(zhí)行時(shí)，蒼白球內(nèi)核/黑質(zhì)網(wǎng)狀部處于活躍狀態(tài)從而抑制丘腦輸出，而需要執(zhí)行行為時(shí)，蒼白球內(nèi)核/黑質(zhì)網(wǎng)狀部就會(huì)受到抑制，也就造成丘腦去抑制，從而使對(duì)應(yīng)行為得以執(zhí)行。黑質(zhì)——紋狀體通路第22頁(yè)當(dāng)黑質(zhì)致密部多巴胺能細(xì)胞死亡后：直接通道：紋狀體D1興奮減少——釋放GABA減少———減少對(duì)蒼白球內(nèi)核/黑質(zhì)網(wǎng)狀部抑制——興奮加強(qiáng)。間接通道：紋狀體D2較少被抑制（釋放GABA增加）——抑制蒼白球外核（釋放GABA減少）——底丘腦核被興奮（釋放谷氨酸增多）——蒼白球內(nèi)核和黑質(zhì)網(wǎng)狀部興奮加強(qiáng)。因此黑質(zhì)致密部多巴胺能細(xì)胞死亡總體上會(huì)使蒼白球內(nèi)核和黑質(zhì)網(wǎng)狀部過(guò)度興奮，從而大大抑制了丘腦活動(dòng)，使后者減少了對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層興奮性輸入，從而造成人行動(dòng)遲緩和肢體僵直。提升減少第23頁(yè)多巴胺合成和代謝

DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脫羧酶TH-酪氨酸羥化酶NQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴VMT司吉寧SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動(dòng)劑左旋酪氨酸第24頁(yè)生化病理-基底節(jié)神經(jīng)生化解剖簡(jiǎn)圖DA神經(jīng)元對(duì)紋狀體GABA源性遞質(zhì)釋放起抑制作用ACh神經(jīng)元對(duì)紋狀體GABA源性遞質(zhì)釋放起興奮作用第25頁(yè)生化病理-帕金森病基底節(jié)神經(jīng)生化病理學(xué)DA神經(jīng)元變性(黑圈及虛線)破壞紋狀體GABA神經(jīng)元多巴胺抑制與ACh興奮平衡凈效應(yīng)是增加紋狀體GABA釋放第26頁(yè)帕金森病—生化病理第27頁(yè)生化病理瑞典ArvidCarlsson因發(fā)覺(jué)DA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能及其在控制運(yùn)動(dòng)中作用，成為2023年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)三個(gè)得主之一他研究使人們結(jié)識(shí)到大腦特定部位DA缺乏可造成帕金森病，并推進(jìn)了該病治療藥品研制第28頁(yè)臨床體現(xiàn)--一般特點(diǎn)多在60歲后發(fā)病，偶有20多歲發(fā)病者起病隱襲，遲緩進(jìn)展，逐漸加劇第29頁(yè)臨床體現(xiàn)--一般特點(diǎn)癥狀常自一側(cè)上肢開(kāi)始---波及同側(cè)下肢--對(duì)側(cè)上肢及下肢，呈“N”字型進(jìn)展(65%~70%)25%~30%病例自一側(cè)下肢開(kāi)始，兩側(cè)下肢同步開(kāi)始者很少見(jiàn)第30頁(yè)主要臨床體現(xiàn)主要癥狀靜止性震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)遲緩姿勢(shì)步態(tài)異常初發(fā)癥狀：震顫最多(60%~70%)，步行障礙(12%)、肌強(qiáng)直(10%)、運(yùn)動(dòng)遲緩(10%)第31頁(yè)臨床體現(xiàn)--1．靜止性震顫(statictremor)拇指與食指“搓丸樣”(pill-rolling)動(dòng)作，節(jié)律4~6Hz，安靜時(shí)出現(xiàn)，隨意運(yùn)動(dòng)減輕或停頓，擔(dān)心時(shí)加劇，入睡后消失常為首發(fā)癥狀(60%~70%)，一側(cè)上肢遠(yuǎn)端(手指)開(kāi)始，逐漸擴(kuò)展到同側(cè)下肢及對(duì)側(cè)肢體，下頜、唇、舌及頭部最后受累第32頁(yè)臨床體現(xiàn)--1．靜止性震顫(statictremor)少數(shù)患者尤其70歲以上發(fā)病者，可不出現(xiàn)震顫部分患者可合并姿勢(shì)性震顫第33頁(yè)臨床體現(xiàn)--2．肌強(qiáng)直(rigidity)肌強(qiáng)直體現(xiàn)屈肌與伸肌同步受累，被動(dòng)運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)阻力始終增高，似彎曲軟鉛管(鉛管樣強(qiáng)直)若伴震顫，檢查感覺(jué)在均勻阻力有斷續(xù)停頓，似轉(zhuǎn)動(dòng)齒輪(齒輪樣強(qiáng)直)，是肌強(qiáng)直與靜止性震顫疊加所致第34頁(yè)臨床體現(xiàn)--2．肌強(qiáng)直(rigidity)肌強(qiáng)直須與錐體束受損肌張力增高(spasticity)區(qū)分:被動(dòng)運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)開(kāi)始阻力顯著，隨后迅速削弱(折刀樣強(qiáng)直)，常伴腱反射亢進(jìn)和病理征后者視部位不一樣只累及部分肌群(屈肌或伸肌)第35頁(yè)臨床體現(xiàn)--3．運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia)

因肌張力增高、姿勢(shì)反射障礙，使起床、翻身、步行、變換方向等運(yùn)動(dòng)遲緩第36頁(yè)臨床體現(xiàn)--3．運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia)表情肌活動(dòng)少，雙眼凝視，瞬目減少，呈面具臉(maskedface)，流涎第37頁(yè)臨床體現(xiàn)--3．運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia)手指精細(xì)動(dòng)作(扣紐、系鞋帶等)困難，僵住做序列性動(dòng)作困難，不能同步做多種動(dòng)作隨意動(dòng)作減少，始動(dòng)困難第38頁(yè)臨床體現(xiàn)--3．運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia)小寫癥(micrographia)第39頁(yè)臨床體現(xiàn)--4．姿勢(shì)步態(tài)異常

站--屈曲體姿行--步態(tài)異常轉(zhuǎn)彎--平衡障礙早期下肢拖曳；之后小步態(tài)、啟動(dòng)困難、行走時(shí)上肢擺動(dòng)消失第40頁(yè)臨床體現(xiàn)--4．姿勢(shì)步態(tài)異常屈曲體姿第41頁(yè)臨床體現(xiàn)--4．姿勢(shì)步態(tài)異常轉(zhuǎn)彎時(shí)軀干僵硬，用連續(xù)小步使軀干與頭部一起轉(zhuǎn)動(dòng)晚期自坐位、臥位起立困難，小步前沖(慌張步態(tài)festination)第42頁(yè)輔助檢查血、CSF常規(guī)無(wú)異常，CT、MRI無(wú)特性所見(jiàn)高效液相色譜(HPLC)檢測(cè)CSF、尿HVA減少DNA印跡技術(shù)(southernblot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可發(fā)覺(jué)基因突變PET或SPECT可發(fā)覺(jué)PD腦內(nèi)DAT功能顯著減少第43頁(yè)P(yáng)ET顯示PD腦內(nèi)DAT功能顯著減少第44頁(yè)帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

存在下列最少2個(gè)主征：靜止性震顫運(yùn)動(dòng)遲緩齒輪樣肌強(qiáng)直姿勢(shì)反射障礙但最少包括前2項(xiàng)其中之一第45頁(yè)帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)引發(fā)繼發(fā)性帕金森病(Pakinsonism)病因，如腦外傷、腦血管疾病、病毒感染、金屬中毒、一氧化碳中毒等無(wú)下列體征：眼外肌麻痹、小腦征、體位性低血壓、錐體系損害和肌萎縮癥狀不對(duì)稱，左旋多巴治療有效第46頁(yè)鑒別診斷---1.特發(fā)性震顫特性是姿勢(shì)性或運(yùn)動(dòng)性震顫發(fā)病年紀(jì)早飲酒或服心得安后震顫顯著減輕無(wú)肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩1/3患者有家族史第47頁(yè)鑒別診斷---2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(1)彌散性路易體病(diffuseLewybodydisease)臨床特性：出現(xiàn)早且迅速進(jìn)展癡呆、幻覺(jué)帕金森綜合征為主錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙可有肌陣攣對(duì)左旋多巴反應(yīng)不佳

第48頁(yè)鑒別診斷---2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(2)肝豆?fàn)詈俗冃园l(fā)病年紀(jì)小，常有其他類型不自主運(yùn)動(dòng)有肝臟損害角膜K-F環(huán)血清銅、銅藍(lán)蛋白、銅氧化酶活性減少，尿銅增加

第49頁(yè)Wilson病病理變化殼核空洞形成及變色，伴尾狀核及蒼白球較輕度變化第50頁(yè)鑒別診斷---2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(3)亨廷頓舞蹈病主要癥狀為舞蹈-手足徐動(dòng)樣不自主運(yùn)動(dòng)家族史(常顯遺傳)、癡呆及精神癥狀可幫助鑒別遺傳學(xué)檢查能夠確診

第51頁(yè)鑒別診斷---2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征

(4)多系統(tǒng)萎縮(MSA)主要累及基底節(jié)、腦橋、橄欖、小腦及自主神經(jīng)系統(tǒng)體現(xiàn)錐體外系、錐體系、小腦和自主神經(jīng)癥狀根據(jù)主要癥狀分為：

①紋狀體黑質(zhì)變性(SND)②Shy-Drager綜合征(SDS)③橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)第52頁(yè)鑒別診斷---

2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(4)多系統(tǒng)萎縮(MSA)

①紋狀體黑質(zhì)變性(SND)累及尾狀核、殼核和蒼白球，較罕見(jiàn)兼有錐體系、小腦、自主神經(jīng)癥狀運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直及震顫不顯著左旋多巴療效差第53頁(yè)鑒別診斷---

2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(4)多系統(tǒng)萎縮(MSA)

②Shy-Drager綜合征(SDS)自主神經(jīng)癥狀最突出直立性低血壓性功能障礙和排尿障礙第54頁(yè)鑒別診斷---

2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(4)多系統(tǒng)萎縮(MSA)

③橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)小腦及錐體系癥狀最突出MRI顯示小腦和橄欖體萎縮第55頁(yè)治療目緩和癥狀和生活殘疾避免、推遲或減輕藥品治療并發(fā)癥/不良反應(yīng)神經(jīng)保護(hù)性治療，減緩或阻斷神經(jīng)變性過(guò)程第56頁(yè)藥品治療PD仍以藥品治療為主疾病早期無(wú)須特殊治療，鼓勵(lì)患者多積極運(yùn)動(dòng)若疾病影響患者日常生活和工作能力，則需藥品治療第57頁(yè)藥品治療原理：恢復(fù)紋狀體DA與ACh遞質(zhì)系統(tǒng)平衡。包括抗膽堿能藥、多種改善DA遞質(zhì)功能藥品藥品治療只能改善癥狀，不能制止病情發(fā)展，需終生服用第58頁(yè)帕金森病對(duì)癥治療：抗膽堿能藥品震顫顯著、年紀(jì)較輕患者，震顫和強(qiáng)直有一定效果，運(yùn)動(dòng)遲緩療效較差。常用：安坦(artane,笨海索)：1~2mg，3次/d口服副作用：口干、視物含糊、便秘和排尿困難，嚴(yán)重者幻覺(jué)、妄想青光眼及前列腺肥大患者禁用第59頁(yè)藥品治療--多巴胺合成和代謝

DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADCTHNQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴VMT司吉寧/司來(lái)吉蘭SODReserpineTasmar,恩他卡朋PargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動(dòng)劑第60頁(yè)帕金森病對(duì)癥治療：左旋多巴制劑機(jī)制：補(bǔ)充外源性多巴胺前體左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效控制癥狀藥品--“金標(biāo)準(zhǔn)”第61頁(yè)帕金森病對(duì)癥治療：左旋多巴制劑作用：對(duì)各期病人都有效，對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直療效好，對(duì)震顫亦有效藥品：左旋多巴+芐絲肼=美多芭、HBS控釋劑、美多芭快左旋多巴+卡比多巴=帕金寧、息寧

第62頁(yè)帕金森病對(duì)癥治療：左旋多巴制劑治療標(biāo)準(zhǔn)從小劑量開(kāi)始，遲緩遞增劑量。劑量應(yīng)個(gè)體化，根據(jù)患者年紀(jì)、癥狀類型、嚴(yán)重程度、就業(yè)情況、經(jīng)濟(jì)承受能力等選擇藥品飯前或后1小時(shí)服用第63頁(yè)帕金森病對(duì)癥治療：左旋多巴制劑

劑型：一般劑型：美多芭控釋劑：HBS、息寧(Sinemet)彌散型制劑或水劑：美多芭快

第64頁(yè)左旋多巴和存活率流行病學(xué)研究顯示，長(zhǎng)期左旋多巴治療顯著延長(zhǎng)PD患者壽命盼望值自左旋多巴應(yīng)用后，PD患者壽命盼望值增加了一倍(從<23年到平均23年)第65頁(yè)帕金森病對(duì)癥治療：左旋多巴制劑副作用：消化道癥狀體位性低血壓、心律失常幻覺(jué)、焦慮、錯(cuò)亂劑未現(xiàn)象、開(kāi)-關(guān)現(xiàn)象和異動(dòng)癥等并發(fā)癥第66頁(yè)您將如何選擇？早還是晚使用左旋多巴？并發(fā)癥出現(xiàn)生活質(zhì)量第67頁(yè)延遲使用左旋多巴也許不利較差生活質(zhì)量活動(dòng)能力下降(因跌倒和受傷)較早失去工作能力也許增加死亡率藥品反應(yīng)及療效減低第68頁(yè)左旋多巴與藥品引發(fā)并發(fā)癥藥效并發(fā)癥病程

5-23年劑未現(xiàn)象開(kāi)關(guān)現(xiàn)象異動(dòng)癥僵住現(xiàn)象DA儲(chǔ)存2.01.37認(rèn)知功能障礙1.47第69頁(yè)晚期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療晚期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療1、癥狀波動(dòng)①療效減退②“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象體現(xiàn)：每次用藥有效時(shí)間↓、出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能下降、用藥后又改善治療治療：增加每日服藥次數(shù)、增加每次服藥劑量、用緩釋劑或加輔助藥體現(xiàn):運(yùn)動(dòng)不能(關(guān))與運(yùn)動(dòng)改善(開(kāi))交替出現(xiàn)、開(kāi)期常伴異動(dòng)癥，關(guān)期可僵，與服藥時(shí)間、血藥濃度無(wú)關(guān)。治療可試用：DA受體激動(dòng)劑.第70頁(yè)晚期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療

2、異動(dòng)癥：不自主舞蹈癥動(dòng)作三種形式:①劑峰異動(dòng)癥②雙向異動(dòng)癥③肌張力障礙體現(xiàn):

血藥濃度高峰期(用藥1~2h)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)增多，與用藥過(guò)量和DA受體超敏有關(guān)劑初和劑末期運(yùn)動(dòng)障礙體現(xiàn):足或小腿痛性痙攣、多發(fā)于清晨服藥前、清晨肌張