易損斑塊破裂與心腦血管病

易破裂和斷裂是導(dǎo)致急性冠狀動脈綜合征、急性腦梗死和心腦血管病脈硬化的主要原因。這是該領(lǐng)域動脈硬化的研究熱點。中醫(yī)藥有多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點治療疾病且不良反應(yīng)輕的特點，有可能在穩(wěn)定AS斑塊方面發(fā)揮潛在的防治優(yōu)勢。本文從易損斑塊的中醫(yī)病機、治法、方藥等方面對其近年來的中醫(yī)藥實驗研究、臨床研究進展作一綜述。1易損斑塊的影像學(xué)特征易損斑塊目前被認(rèn)為是斑塊破裂、血栓形成傾向、快速進展為罪惡斑塊的粥樣病變?！耙讚p斑塊”一詞起源于1994年，最初是用來描述導(dǎo)致ACS的斑塊，其不僅包括典型的薄纖維帽覆蓋脂質(zhì)池，而且也包括受侵蝕的斑塊和鈣化點。在2003年Naghavi等提出了易損斑塊的組織學(xué)定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，其主要標(biāo)準(zhǔn)是:(1)斑塊急性炎癥;(2)大脂核和薄纖維帽;(3)內(nèi)皮脫落伴表層血小板聚集;(4)斑塊有裂隙或受損;(5)嚴(yán)重狹窄。次要標(biāo)準(zhǔn)是:(1)淺表鈣化小結(jié);(2)黃色斑塊;(3)斑塊內(nèi)出血;(4)內(nèi)皮功能不良;(5)正性重構(gòu)。根據(jù)幾項尸檢和臨床解剖研究顯示冠心病死亡和ACS患者中的斑塊70%為破裂斑塊，30%為非破裂斑塊。大部分易損斑塊是相對的無鈣化、相對的非狹窄，與美國心臟病協(xié)會(AHA)Ⅵ型病變類似，但事實上易損斑塊可以是有鈣化、嚴(yán)重狹窄或者并非與AHAⅥ型病變相類似。因此，“軟斑塊”、“無鈣化斑塊”和“AHAIV型斑塊”是不能接受的術(shù)語，建議不再采用。對于“高危斑塊”、“危險斑塊”和“不穩(wěn)定斑塊”是可以接受但不推薦的術(shù)語。2u3000凈化語言中醫(yī)學(xué)認(rèn)為動脈粥樣硬化屬本虛標(biāo)實之證，本虛為氣血陰陽之虛，標(biāo)實為痰濁、氣滯、寒凝及血瘀，“血脈瘀阻”是其基本的病理基礎(chǔ)，隨著研究的不斷深入，動脈粥樣硬化被認(rèn)為是一種慢性炎癥性的脂類在血管內(nèi)皮下沉積的代謝疾病，病因病機尚未完全明了，而炎性反應(yīng)貫穿于斑塊發(fā)生、發(fā)展及斑塊的不穩(wěn)定及破裂的全過程。近年對于動脈粥樣硬化中醫(yī)病因病機學(xué)也有了新的認(rèn)識，以陳可冀院士為代表的中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合專家根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)關(guān)于瘀毒致病特點與以炎癥為主的動脈粥樣硬化病理生理改變以及易損斑塊所致急性冠脈綜合征病情急、變化快的臨床特點的相似，提出“瘀毒致易損斑塊”的的新觀點，認(rèn)為“毒、瘀”是不穩(wěn)定斑塊的重要病機，并根據(jù)這一病機，解毒活血法是干預(yù)不穩(wěn)定斑塊的治療大法。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為，瘀毒是指對機體生理病理狀態(tài)下的代謝產(chǎn)物不能及時排泄，蘊積體內(nèi)，對機體產(chǎn)生的損害，既是某些特殊的致病因素，又是疾病發(fā)展中的某些病理變化的產(chǎn)物。毒邪作為一種致病因素，有外毒、內(nèi)毒之分。外毒不僅包括直接感受毒邪者，還包括外邪內(nèi)化所生之毒。內(nèi)毒常發(fā)生于內(nèi)傷雜病的基礎(chǔ)上，多在長期七情內(nèi)傷、飲食不節(jié)、勞逸失調(diào)及年老體衰或久病基礎(chǔ)上形成，由于臟腑功能失調(diào)，氣血運行紊亂導(dǎo)致機體代謝產(chǎn)物蘊積體內(nèi)，以致邪氣亢盛，敗壞形體，諸邪蓄積，交結(jié)凝滯而成毒。在ACS的病因病機中，瘀為“常”，毒為“變”，瘀化毒、因毒致變是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定、進而發(fā)生急性心血管事件的主要病因和關(guān)鍵病理機制。3中醫(yī)干預(yù)容易損失的實驗研究3.1通心絡(luò)穩(wěn)定斑塊厚度的研究張璐等觀察芎芍膠囊(XSC)對兔動脈粥樣硬化模型中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)表達水平的影響，結(jié)果顯示與模型對照組比較，辛伐他汀組、XSC高、低劑量組血清MMP-3、MMP-9水平顯著下降(P<0.05)，同時斑塊內(nèi)MMP-3和CD40L表達也明顯降低(P<0.05)，表明赤芍川芎有效部位具有一定穩(wěn)定斑塊的作用，抑制動脈粥樣硬化模型兔血管壁中和血清MMP-3、MMP-9及相關(guān)因子表達，減少局部細(xì)胞外基質(zhì)的降解，增加細(xì)胞外膠原纖維含量進而增加斑塊纖維帽厚度可能是穩(wěn)定斑塊機制。萬新紅等觀察參七黃穩(wěn)斑膠囊對兔動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對辛伐他汀治療組相比，參七黃穩(wěn)斑膠囊組具有明顯減少斑塊面積，降低內(nèi)膜、中膜厚度，增強纖維帽厚度的作用，推測增加斑塊纖維帽厚度可能是穩(wěn)定兔動脈粥樣硬化斑塊的機制之一。張運院士在經(jīng)腹主動脈球囊拉傷建立了動脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊的新西蘭兔動物模型后，再經(jīng)腹膜下注射中國斑點蝰蛇毒觸發(fā)形成易損和破裂斑塊，同時采用通心絡(luò)及抗炎藥物干預(yù)，觀察炎癥反應(yīng)對AS斑塊的影響，探討通心絡(luò)穩(wěn)定易損斑塊的作用及機制。結(jié)果組織病理學(xué)檢測斑塊破裂發(fā)生率、斑塊纖維帽厚度、血管內(nèi)膜中層厚度(IMT)和纖維帽厚度與IMT的比值，通心絡(luò)組與普通飲食組相當(dāng)，均顯著優(yōu)于高脂飲食組(P<0.05)，尤其是斑塊破裂發(fā)生率顯著低于高脂飲食組。表明通心絡(luò)可有效預(yù)防AS易損斑塊兔模型的斑塊破裂。其可能分子生物學(xué)形態(tài)學(xué)機制降低LDL-C和TC水平，抑制斑塊的炎癥因子表達，降低纖維蛋白原濃度，以及顯著減少斑塊負(fù)荷和正性血管重構(gòu)，顯著增加纖維帽厚度和斑塊密度，從而預(yù)防斑塊破裂的發(fā)生。3.2不同給藥劑量對斑塊內(nèi)部成分的影響周明學(xué)從形態(tài)學(xué)角度觀察三七總皂苷、黃連提取物、虎杖提取物和大黃醇提物對ApoE基因敲除小鼠主動脈易損斑塊的影響，結(jié)果顯示各給藥組的斑塊易損指數(shù)較模型組均有不同程度的降低(P<0.05)，其中虎杖提取物和大黃醇提物降低最為顯著，并與三七總皂苷組、黃連提取物組比較具有顯著差異(P<0.05)。此外，虎杖提取物和黃連提取物治療組的斑塊內(nèi)埋藏纖維帽數(shù)目與模型組比較顯著減少(P<0.05)，顯示各組在臨床推薦劑量上均可通過改善斑塊內(nèi)部成分來穩(wěn)定易損斑塊，其中，兼有活血和解毒作用的中藥虎杖提取物、大黃醇提物效果最為顯著。姜希娟等采用高脂飼料配合主動脈內(nèi)皮球囊拉傷復(fù)制家兔AS易損斑塊模型，觀察心腦血脈寧對穩(wěn)定家兔易損斑塊的影響，結(jié)果證明心腦血脈寧能夠有效增加斑塊纖維帽厚度，減少斑塊內(nèi)炎細(xì)胞浸潤，有效降低家兔易損斑塊模型血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白的濃度，升高高密度脂蛋白濃度，提高血清SOD活性;提示調(diào)節(jié)血脂水平，抑制全身及斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)可能是穩(wěn)定斑塊的重要機制。3.3消解活檢配伍方對小鼠血清中pahs許穎智等通過利用復(fù)合因素制備兔動脈粥樣硬化(AS)易損斑塊模型，研究四妙勇安湯對AS易損斑塊的影響及作用機制，結(jié)果顯示在給藥后各時間點四妙勇安湯組血清MCP-1、ICAM-1水平均低于模型組(P<0.05)，對CRP水平影響不明顯。斑塊內(nèi)TNF-α、HSP60、NF-κB陽性面積百分比均低于模型組(P<0.01),ICAM-1,MRNA表達低于模型組(P<0.01)，表明四妙勇安湯能夠穩(wěn)定AS易損斑塊，其作用可能是通過抑制炎癥反應(yīng)實現(xiàn)的。劉艷等通過球囊拉傷加高脂飲食建立兔AS模型，探討通心絡(luò)膠囊抑制炎性因子表達以防治AS的作用。結(jié)果顯示通心絡(luò)膠囊組血清中血管間VCAM-1、ICAM-1和hs-CRP的濃度顯著降低，斑塊內(nèi)ICAM-1和VCAM-1表達減弱，與他汀類藥物作用近似。3.4抑制平滑肌細(xì)胞增殖張文高等觀察解毒活血配伍方藥對載脂蛋白E基因敲除小鼠血清超敏C反應(yīng)蛋白的影響，把13周齡ApoE基因敲除小鼠高脂飼料飼養(yǎng)19周后易損斑塊即已形成，隨機分為解毒組(虎杖提取物)，活血組(芎芍膠囊)，解毒活血配伍低、中、高劑量組，洛伐他汀組，血脂康組及高脂飼料模型組，另設(shè)普通飼料模型組與C57BL/6J小鼠正常對照組，連續(xù)灌胃給藥17周，各項檢測結(jié)果顯示，解毒活血配伍方能顯著降低ApoE基因敲除小鼠的血脂水平，顯著降低血液超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)及白細(xì)胞分化抗原40配體(CD40L)等炎性因子的水平，顯著降低主動脈核因子-κB(NF-κB)和MMP-9表達，推測抗炎、抗血管平滑肌細(xì)胞增殖可能是抗AS斑塊形成穩(wěn)定易損斑塊的機制。文川等觀察6種常用活血中藥(赤芍、丹參、川芎、三七、桃仁和酒大黃)對ApoE基因缺陷小鼠動AS斑塊炎癥反應(yīng)和血脂的影響，通過檢測小鼠血脂，利用免疫組化染色法觀察小鼠主動脈根部CD68、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)的表達，結(jié)果認(rèn)為，活血藥可能干預(yù)ApoE小鼠動脈粥樣硬化斑塊的形態(tài)結(jié)構(gòu)，抑制平滑肌細(xì)胞增殖可能是穩(wěn)定斑塊的機制之一。有研究顯示血府逐瘀湯及其拆方具有明顯的抗大鼠動脈粥樣硬化的作用，證實低濃度含藥血清有促進VASMCs增殖、遷移和侵襲作用，高濃度含藥血清有抑制VASMCs增殖、遷移和侵襲作用，其可能的機制與含藥血清液的ON水平有關(guān)。同時研究也證實血府逐瘀湯有調(diào)控血脂異常(降低血清總膽固醇及LDL-C)，抑制血小板粘附，抗心肌缺血，改善病理性血管重塑的作用。4治療前后血脂指標(biāo)比較依據(jù)“瘀毒致易損斑塊學(xué)說”，瘀毒是動脈粥樣硬化易損斑塊的重要病機，活血化瘀解毒是治療不穩(wěn)定斑塊的治療大法。臨床應(yīng)用時多根據(jù)兼挾毒邪的不同證型配伍祛痰、化濁、益氣、行氣、通絡(luò)等藥物。沈安娜在清熱解毒、活血通絡(luò)法的指導(dǎo)下，應(yīng)用脈絡(luò)寧注射液治療急性冠脈綜合征和急性缺血性腦卒中患者，結(jié)果顯示:活血通絡(luò)藥物可降低CRP、白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-a)等血清炎癥因子，下調(diào)MMP-9，即通過抑制炎癥反應(yīng)，提高纖維帽組織的穩(wěn)定性而穩(wěn)定斑塊。黃衛(wèi)江利用彩色多普勒超聲入選80例頸動脈扁平斑和軟斑患者，在常規(guī)治療的情況下(如降壓、降脂、擴冠、降糖等)，治療組加用參七脈心通膠囊，2個月后，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)治療組總有效率明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，說明益氣活血化痰之法可有效降低血脂，改善血管內(nèi)皮功能，還可使巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯減少，膠原含量增加，進而穩(wěn)定易損斑塊。耿立梅使用解毒活血丸治療急性冠脈綜合征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)活血解毒丸不僅具有明顯改善急性冠脈綜合征的癥狀，并對CRP、IL-6有明顯降低作用，其可能機制是擴張血管，改善微循環(huán)，增加冠脈血流量，抑制血小板聚集，降低全血黏度，抑制血栓形成，抑制炎癥反應(yīng)，促進炎癥吸收等方面發(fā)揮作用。丁茹等將32例急性冠狀動脈綜合征患者隨機分為常規(guī)治療組和通心絡(luò)治療組，分別測定了治療前后患者VCAM-1和血脂水平的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間治療前后血脂成分的變化相近，但通心絡(luò)組治療后血清VCAM-1水平降低明顯，認(rèn)為通心絡(luò)具有一定程度增加斑塊穩(wěn)定性的作用。王臣林等使用通心絡(luò)膠囊和麝香保心丸治療不穩(wěn)定型心絞痛患者90例，治療組的心絞痛療效、心電圖、血液流變學(xué)均有顯著改善，與對照組相比較P<0.05，有顯著性差異，其可能機制是擴張冠狀動脈，增加冠脈血供、減少心肌耗氧、降低血脂、抑制動脈粥樣硬化、穩(wěn)定動脈斑塊等作用實現(xiàn)的。王文會觀察復(fù)方丹參滴丸對急性冠脈綜合征(ACS)非介入患者斑塊穩(wěn)定性的影響，治療組在常規(guī)抗凝、抗血小板聚集、調(diào)脂、擴冠治療的基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參滴丸，1個月后測定血脂、血清Hs-CRP、MMP-9水平，與對照組相比，治療組降低TG、TC、LDL-C濃度，血清Hs-CRP、MMP-9水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明復(fù)方丹參滴丸可以抑制炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，減少ACS患者主要心臟不良事件的發(fā)生。劉龍濤等采用高分辨率超聲技術(shù)，臨床觀察虎杖有效成分虎杖苷對頸動脈粥樣硬化及其斑塊穩(wěn)定性的干預(yù)作用，結(jié)果顯示與治療前比較，治療組患者頸動脈IMT與斑塊積分顯著減小，血清MMP-1、MMP-1/TIMP-1水平顯著降低，不穩(wěn)定斑塊的軟斑數(shù)量有減少趨勢，但尚無統(tǒng)計學(xué)意義。5下一步治療及臨床研究中存在的問題在傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)發(fā)展的歷程中，病因認(rèn)識學(xué)上的每一次發(fā)展和創(chuàng)新，都會帶來治療方法學(xué)的改變和相應(yīng)疾病防治效果的進步，在傳統(tǒng)中醫(yī)活血化瘀的基礎(chǔ)上，早期辨識“瘀毒內(nèi)蘊”的高?；颊?，給予活血解毒治療，可望