基于文獻(xiàn)的缺血性卒中氣虛血瘀生風(fēng)病機(jī)假說的構(gòu)建

缺血性中風(fēng)嚴(yán)重威脅著人類健康。在這種快速的治療過程中，發(fā)病率、致殘率和致死率都很高。近年來,益氣活血方藥被廣泛應(yīng)用于缺血性卒中急性期,并有大量臨床試驗(yàn)研究其有效性及安全性。本研究旨在通過系統(tǒng)評價(jià)益氣活血方藥治療缺血性卒中急性期的隨機(jī)對照試驗(yàn),明確該治法治療缺血性卒中的臨床療效及安全性,為構(gòu)建缺血性卒中“氣虛血瘀生風(fēng)”病機(jī)假說提供臨床依據(jù)。1數(shù)據(jù)和方法1.1治療慢性卒中急性期臨床資料截至2007年6月,在中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、清華同方系列數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國醫(yī)用信息資源系統(tǒng)、PubMed醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索服務(wù)系統(tǒng)、Cochrane圖書館中Cochrane系統(tǒng)評價(jià)資料庫(CDSR)及Cochrane對照試驗(yàn)注冊資料庫(CCTR)檢索益氣活血方藥治療缺血性卒中急性期的相關(guān)文獻(xiàn)。1.2選擇字段的基準(zhǔn)1.2.1試驗(yàn)組zea①試驗(yàn)采用隨機(jī)對照設(shè)計(jì)方案;②診斷標(biāo)準(zhǔn)明確,并經(jīng)CT、MRI等影像學(xué)檢查確診為缺血性卒中;③試驗(yàn)納入病例均為缺血性卒中急性期,病程在30d以內(nèi);④文獻(xiàn)中試驗(yàn)所納入的病人不合并其他嚴(yán)重功能性或器質(zhì)性疾病;⑤試驗(yàn)組采用的治療手段為益氣與活血并用方藥(包括湯劑、中成藥或中藥提取物);⑥預(yù)期獲得的結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)明確,至少包括不良反應(yīng)發(fā)生率、致殘率、惡化率、病死率、日常生活能力、生存質(zhì)量評估中的一項(xiàng)。1.2.2血管疾病的試驗(yàn)①文章中以“隨機(jī)抽樣法分組”、“隨機(jī)設(shè)立……組”等不規(guī)范字樣描述分組過程;②納入病例包括短暫性腦缺血發(fā)作、出血性卒中、出血性梗死、外傷性腦梗死、顱內(nèi)異常血管網(wǎng)癥、椎-基底動(dòng)脈供血不足、顱內(nèi)血管畸形、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、顱外段動(dòng)(靜)脈疾病、腦動(dòng)脈炎、其他動(dòng)脈疾病及其他原因未明的腦血管疾病;③試驗(yàn)措施受針灸、按摩、功能鍛煉或非益氣活血方藥干擾;④對照方法為相互對照。1.3盲法閱讀文獻(xiàn)的排除根據(jù)檢索出的引文信息篩除明顯不合格文獻(xiàn),剩余文獻(xiàn)查找原文;盲法閱讀全文,排除肯定不合格文獻(xiàn);文中提供的信息不全面,或者有疑問者先納入待評價(jià)研究,通過與作者聯(lián)系獲得相關(guān)信息后再?zèng)Q定取舍或以后進(jìn)一步評價(jià)。1.4文獻(xiàn)分組及納入與排除以具體試驗(yàn)措施為依據(jù)對所有經(jīng)初篩后的文獻(xiàn)進(jìn)行分組,相同者為一組,如初篩后試驗(yàn)措施相同文獻(xiàn)數(shù)少于10或納入文獻(xiàn)數(shù)少于2,則將其匯總至末組。1.5隨機(jī)分組方案及效果采用Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)納入研究質(zhì)量,描述隨機(jī)分組方法、隨機(jī)分組方案隱藏、盲法、盲法方案、意向治療分析5個(gè)方面各得1分,得分大于等于3分為高質(zhì)量文獻(xiàn),小于3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。1.6數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用國際循證醫(yī)學(xué)協(xié)作網(wǎng)提供的統(tǒng)計(jì)軟件Revman4.2.10對所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,主要統(tǒng)計(jì)分析過程包括異質(zhì)性檢驗(yàn)、Meta-分析、漏斗圖分析、敏感性分析,手工計(jì)算失效安全數(shù)。1.7率差統(tǒng)計(jì)的患者數(shù)計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度(Relativerisk,RR)、率差(Riskdifference,RD),率差統(tǒng)計(jì)結(jié)果為陽性時(shí),手工計(jì)算需治療患者數(shù)(numberneededtotreat,NNT);上述效應(yīng)指標(biāo)均計(jì)算99%可信區(qū)間(confidenceintervals,CI)。2結(jié)果2.1未查及條文的篩選共檢出相關(guān)文獻(xiàn)1008篇,其中試驗(yàn)措施為補(bǔ)陽還五湯567篇,益氣活血的水蛭制劑(通心絡(luò)膠囊、腦心通膠囊、血栓心脈寧膠囊、通脈膠囊)200篇,其他益氣活血方藥241篇。通過引文信息篩除明顯不合格文獻(xiàn)178篇,剩余文獻(xiàn)中有19篇未查及原文,收集原文獻(xiàn)共811篇。因設(shè)計(jì)方案為非隨機(jī)對照試驗(yàn)、研究對象不符、判效標(biāo)準(zhǔn)不符、試驗(yàn)措施不符、對照用藥療效不確定、一稿兩投等原因,篩除不合格文獻(xiàn)753篇;另外,有13篇文獻(xiàn)由于病程、診斷或判效標(biāo)準(zhǔn)不明確、藥物用量不明確、前后數(shù)據(jù)不一致等原因(未能從作者處獲得明確信息),與未查及原文的文獻(xiàn)一同被納入待評價(jià)研究。45項(xiàng)研究納入本組,其中試驗(yàn)措施為補(bǔ)陽還五湯23項(xiàng)[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23],益氣活血的水蛭制劑11項(xiàng)[24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34],其他益氣活血方藥11項(xiàng)(參考文獻(xiàn)略)。2.2病例標(biāo)準(zhǔn)及病例納入試驗(yàn)所有納入研究均在國內(nèi)進(jìn)行,無臨床多中心協(xié)作研究。45項(xiàng)研究共納入患者4068例,均為住院患者,平均樣本數(shù)為90例,患者年齡最小35歲,最大86歲,男性多于女性。所有納入研究均有明確公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn),所有患者均經(jīng)CT或MRI確診為缺血性卒中,病程均在30d以內(nèi)。11項(xiàng)研究明確排除標(biāo)準(zhǔn)[3,7,9,11,17,20,24,26,29,30,34],所有研究均未明確病例脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)。1項(xiàng)研究采用阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)對照,1項(xiàng)研究采用安慰劑對照,其他研究均采用空白對照。所有納入試驗(yàn)均明確療程,最長30d,最短14d。神經(jīng)功能缺損程度評分及判效均采用1995年(或1986年)全國第四屆(或第二屆)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)》及臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)。無基線狀況不一致及脫落病例報(bào)道,無生存質(zhì)量評估報(bào)道。2.3分組方案和隨訪4項(xiàng)研究介紹了隨機(jī)分組方法,均采用隨機(jī)數(shù)字表法,所有試驗(yàn)均未明確是否進(jìn)行隨機(jī)分組方案隱藏;1項(xiàng)研究采用雙盲雙模擬;1項(xiàng)研究進(jìn)行隨訪,隨訪期90d。采用Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)對每項(xiàng)研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià),1項(xiàng)研究得分為3分,其他研究得分均小于3分,屬低質(zhì)量文獻(xiàn)。2.4統(tǒng)計(jì)結(jié)果2.4.1血藥濃度與療效評價(jià)結(jié)果23項(xiàng)補(bǔ)陽還五湯、11項(xiàng)益氣活血的水蛭制劑、11項(xiàng)其他益氣活血方藥的納入試驗(yàn)比較了神經(jīng)功能缺損改善情況的計(jì)數(shù)資料,以總有效率(包括痊愈、顯效和有效)、無效率為判效指標(biāo),統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表1、表2。(其他益氣活血方藥總有效率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,統(tǒng)計(jì)結(jié)果略)2.4.2復(fù)合方法的術(shù)后結(jié)果補(bǔ)陽還五湯、通心絡(luò)膠囊、腦心通膠囊總有效率比較的Meta-分析結(jié)果逐一排除某研究,重新進(jìn)行Meta-分析的結(jié)果與未排除前結(jié)果比較,補(bǔ)陽還五湯、通心絡(luò)膠囊的RR值及其99%可信區(qū)間意義無改變;腦心通膠囊的99%可信區(qū)間意義發(fā)生實(shí)質(zhì)改變。2.4.3兩組患者的治療急性期總有效率的比較補(bǔ)陽還五湯、通心絡(luò)膠囊、腦心通膠囊治療缺血性卒中急性期總有效率比較的Meta-分析結(jié)果的失效安全數(shù)分別為349.34、12.69、9.60。2.4.4例2:胃不適案,胃惡行為①不良反應(yīng):補(bǔ)陽還五湯治療缺血性卒中急性期納入文獻(xiàn)中19篇未報(bào)道是否出現(xiàn)不良反應(yīng),4項(xiàng)研究報(bào)道未發(fā)生不良反應(yīng)。通心絡(luò)膠囊、血栓心脈寧、通脈膠囊無不良反應(yīng)報(bào)道。腦心通膠囊2項(xiàng)研究報(bào)道試驗(yàn)組出現(xiàn)不良反應(yīng),1項(xiàng)研究報(bào)道皮膚瘙癢20例,其RR值(99%CI)為38.45(0.97,1517.49),稀便10例,其RR值(99%CI)為19.70(0.48,810.34);1項(xiàng)研究報(bào)道頭暈、胃腸不適各1例,其RR值(99%CI)為3.13(0.05,203.15)。上述不良反應(yīng)均于對癥治療、減量或停藥后消退,無因此而導(dǎo)致的脫落病例。②惡化情況:補(bǔ)陽還五湯5項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道出現(xiàn)惡化病例,其中試驗(yàn)組2例,對照組11例,發(fā)生率比較的合并RR值(99%CI)為0.25(0.05,1.19)。1項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道出現(xiàn)死亡病例,其中試驗(yàn)組1例,發(fā)生率比較的合并RR值(99%CI)為3.00(0.05,188.92)。通脈膠囊1項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道出現(xiàn)惡化病例,其中試驗(yàn)組1例,對照組2例,發(fā)生率比較的合并RR值(99%CI)為0.50(0.02,11.24)。3討論3.1治療心肌病的區(qū)間ci總有效率比較的相對危險(xiǎn)度(RR)是衡量臨床療效的重要效應(yīng)指標(biāo)?？傆行时容^的RR值大于1,其99%可信區(qū)間(CI)不包含1,表明該方藥治療缺血性卒中急性期既有臨床意義,又有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示該方藥治療缺血性卒中急性期有效。以上述效應(yīng)指標(biāo)為依據(jù),按照治療缺血性卒中急性期總有效率的RR值由大到小或需治療患者數(shù)(NNT)由小到大排列,有效的益氣活血方藥依次為腦心通膠囊、通心絡(luò)膠囊、補(bǔ)陽還五湯、腦脈通膠囊、通脈膠囊。3.2刑事樣品中主、排除不良反應(yīng)、惡化及死亡情況缺血性卒中急性期患者在使用益氣活血方藥過程中,雖然也出現(xiàn)少量不良反應(yīng)、惡化及病死情況,但其RR值均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示尚無證據(jù)顯示益氣活血方藥具有提高缺血性卒中急性期患者不良反應(yīng)發(fā)生率、惡化或病死率的危險(xiǎn)性。3.3刑事司法實(shí)踐結(jié)果敏感性分析可定性地衡量Meta-分析結(jié)果的穩(wěn)定性,益氣活血方藥中的補(bǔ)陽還五湯、通心絡(luò)膠囊治療缺血性卒中急性期敏感性分析均顯示Meta-分析結(jié)果穩(wěn)定可靠。失效安全數(shù)可定量地衡量Meta-分析結(jié)果的穩(wěn)定性