藥物臨床試驗(yàn)的安全性管理相關(guān)法規(guī)要求《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》……《DeclarationofHelsinki》《ICHGuideline》SafetyGuidelines:S1-S10EfficacyGuidelines:E1-E12,E14-E18MultidisciplinaryGuidelines:M3,M7《CIOMSReports》WorkingGroupV/VI《FDAGuidanceforindustry》……2《藥品管理法》第二章藥品研制和注冊第二十一條實(shí)施藥物臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)向受試者或者其監(jiān)護(hù)人如實(shí)說明和解釋臨床試驗(yàn)的目的和風(fēng)險等詳細(xì)情況，取得受試者或者其監(jiān)護(hù)人自愿簽署的知情同意書，并采取有效措施保護(hù)受試者合法權(quán)益。第二十二條藥物臨床試驗(yàn)期間，發(fā)現(xiàn)存在安全性問題或者其他風(fēng)險的，臨床試驗(yàn)申辦者應(yīng)當(dāng)及時調(diào)整臨床試驗(yàn)方案、暫停或者終止臨床試驗(yàn)，并向國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門報告。必要時，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門可以責(zé)令調(diào)整臨床試驗(yàn)方案、暫?；蛘呓K止臨床試驗(yàn)。第二十五條對申請注冊的藥品，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)組織藥學(xué)、醫(yī)學(xué)和其他技術(shù)人員進(jìn)行審評，對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性以及申請人的質(zhì)量管理、風(fēng)險防控和責(zé)任賠償?shù)饶芰M(jìn)行審查；符合條件的，頒發(fā)藥品注冊證書。3《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第一章總則（藥物GCP，2020）第三條藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)符合《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》原則及相關(guān)倫理要求，受試者的權(quán)益和安全是考慮的首要因素，優(yōu)先于對科學(xué)和社會的獲益。倫理審查與知情同意是保障受試者權(quán)益的重要措施。第四條藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有充分的科學(xué)依據(jù)。臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)權(quán)衡受試者和社會的預(yù)期風(fēng)險和獲益，只有當(dāng)預(yù)期的獲益大于風(fēng)險時，方可實(shí)施或者繼續(xù)臨床試驗(yàn)。第九條臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理體系應(yīng)當(dāng)覆蓋臨床試驗(yàn)的全過程，重點(diǎn)是受試者保護(hù)、試驗(yàn)結(jié)果可靠，以及遵守相關(guān)法律法規(guī)。4《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》藥物GCP，2020第二章術(shù)語及其定義第三章倫理委員會第四章研究者第五章申辦者第六章試驗(yàn)方案第七章研究者手冊均涉及安全性！5臨床試驗(yàn)的安全性事件管理6相關(guān)術(shù)語臨床試驗(yàn)的安全性事件管理信息收集、記錄、描述判斷臨床意義、嚴(yán)重程度、因果關(guān)系受試者保護(hù)報告其他相關(guān)術(shù)語不良事件（AdverseEvent,AE）指受試者接受試驗(yàn)用藥品后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學(xué)事件，可以表現(xiàn)為癥狀體征、疾病或者實(shí)驗(yàn)室檢查異常，但不一定與試驗(yàn)用藥品有因果關(guān)系。（藥物GCP,2020）指的是任何發(fā)生在患者或藥物臨床研究受試者的不利的醫(yī)學(xué)事件。它并不一定同藥物治療有因果關(guān)系。不良事件可以是一種不利的（unfavorable）、與用藥目的無關(guān)的（unintended）體征（也包括異常的實(shí)驗(yàn)室檢查等）、癥狀或疾病，與藥物使用有時間相關(guān)性，但不考慮是否同藥物有因果關(guān)系。（ICHE2A臨床安全性數(shù)據(jù)的管理:快速報告的定義和標(biāo)準(zhǔn),1994）在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，無論是否與試驗(yàn)醫(yī)療器械相關(guān)。（醫(yī)療器械GCP,2022）案例：治療青光眼的藥物臨床試驗(yàn)，用藥后睫毛變濃密。是否記錄為AE？7相關(guān)術(shù)語藥物不良反應(yīng)（AdverseDrugReaction,ADR）指臨床試驗(yàn)中發(fā)生的任何與試驗(yàn)用藥品可能有關(guān)的對人體有害或者非期望的反應(yīng)。試驗(yàn)用藥品與不良事件之間的因果關(guān)系至少有一個合理的可能性，即不能排除相關(guān)性。（藥物GCP,2020）新藥在獲批前的臨床研究中或新的適應(yīng)癥批準(zhǔn)之前（尤其治療劑量未建立之前）：任何劑量下發(fā)生的，所有有害的、與用藥目的無關(guān)的藥物反應(yīng)都被認(rèn)為是藥物不良反應(yīng)。（ICHE2A,1994）已上市的藥品：在人體上使用正常劑量來預(yù)防、診斷、治療疾病或改善生理功能時出現(xiàn)的有害的、與用藥目的無關(guān)的藥物反應(yīng)。（ICHE2A,1994）8相關(guān)術(shù)語嚴(yán)重不良事件（SeriousAdverseEvent,SAE）指受試者接受試驗(yàn)用藥品后出現(xiàn)：死亡（1）、危及生命（2）、永久或者嚴(yán)重的殘疾或者功能喪失（3）、受試者需要住院治療或者延長住院時間（4），以及先天性異?；蛘叱錾毕荩?）等（6）不良醫(yī)學(xué)事件。（藥物GCP,2020）可能不會立即危及生命、死亡或住院，但可能危及患者或需要采取醫(yī)療措施來預(yù)防如上情況之一的發(fā)生，也通常被視為是嚴(yán)重的。（ICHE2A,1994）案例：針對過敏性支氣管痙攣在急診室或在家進(jìn)行了強(qiáng)化治療，未住院的惡液質(zhì)或驚厥，產(chǎn)生藥物依賴或成癮。9相關(guān)術(shù)語重度不良事件（SevereAdverseEvent）“重度/Severe”常用于描述某一特定事件的程度（嚴(yán)重程度）(如輕度、中度或重度心肌梗塞)；然而事件本身可以在醫(yī)學(xué)上意義較小，導(dǎo)致的后果可能并不嚴(yán)重（如重度頭痛、重度脫發(fā)）?！皣?yán)重/Serious”往往基于患者/事件結(jié)局或采取措施干預(yù)可造成危及生命或功能的結(jié)果（如需要至少滿足SAE的六個條件之一）。嚴(yán)重(而不是“重度”)可以作為界定向藥監(jiān)部門報告的準(zhǔn)則，側(cè)重于法規(guī)層面的定義。重要不良事件（SignificantAdverseEvent）是指除嚴(yán)重不良事件外，發(fā)生的任何導(dǎo)致采用針對性醫(yī)療措施（如停藥、降低劑量和對癥治療）的不良事件，以及實(shí)驗(yàn)室檢查明顯異常。10相關(guān)術(shù)語可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（SuspectUnexpectedSeriousAdverseReaction,SUSAR）指臨床表現(xiàn)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度超出了試驗(yàn)藥物研究者手冊、已上市藥品的說明書或者產(chǎn)品特性摘要等已有資料信息的可疑并且非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)。（藥物GCP,2020）非預(yù)期：藥物臨床試驗(yàn)中，若一個醫(yī)學(xué)事件比研究者手冊中描述的更具特異性或嚴(yán)重程度更高。案例：“急性腎衰”為某藥物的不良反應(yīng)，用藥后因發(fā)生“間質(zhì)性腎炎”而住院；“肝炎”為某藥物的不良反應(yīng)，用藥后因發(fā)生“暴發(fā)性肝炎”而住院。是否報告SUSAR？11相關(guān)術(shù)語12不良事件（AdverseEvent,AE）嚴(yán)重不良事件（SeriousAdverseEvent,SAE）藥物不良反應(yīng)（AdverseDrugReaction,ADR）可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（SuspectUnexpectedSeriousAdverseReaction,SUSAR）……SAEADRSUSARAE不良事件的收集、記錄、描述不良事件的名稱醫(yī)學(xué)術(shù)語，醫(yī)學(xué)診斷。若無法明確診斷，則使用癥狀/體征；當(dāng)后期診斷明確時，對記錄進(jìn)行更新，以診斷取代之前的癥狀/體征。案例鼻塞、流涕、咳嗽已被診斷為上呼吸道感染，AE名稱只需記錄為“上呼吸道感染”。鼻塞、流涕、咳嗽癥狀出現(xiàn)，但未有明確診斷，則應(yīng)分別記錄為“鼻塞”、“流涕”和“咳嗽”3個AE。13不良事件的收集、記錄、描述不良事件的名稱由單一的事件組成：一個診斷、體征/癥狀就是一個不良事件。上吐下瀉、感冒。歸因分析住院、手術(shù)、死亡等術(shù)語本身并非不良事件，而導(dǎo)致上述狀況的原因需要被記錄為不良事件。當(dāng)尚不確定上述狀況的原因時，可以先將已知的信息，如住院、死亡等作為不良事件的名稱，并在后續(xù)的隨訪中更新，細(xì)化上述信息。14不良事件的收集、記錄、描述不良事件的開始時間一般記錄到某一天，有時候需要記錄的更精確：如疫苗接種、皮下注射后的用藥部位反應(yīng)相關(guān)事件。疾病診斷的時間？出現(xiàn)癥狀的時間？AE由非嚴(yán)重狀態(tài)進(jìn)展為SAE在試驗(yàn)方案中，提前對SAE開始時間進(jìn)行界定。15不良事件的收集、記錄、描述不良事件的開始時間基于AE/SAE的定義：使用試驗(yàn)藥物之后。基于臨床試驗(yàn)“安全性信息”收集的目的：簽署知情同意書之后。“安全性信息”涉及范疇廣于不良事件：篩選、治療期、隨訪期、特殊狀況（如妊娠）等。在簽署知情同意書后至首次用藥之前發(fā)生的臨床不良事件，可作為病史/伴隨疾病記錄在CRF中，不作為AE記錄，除非符合后述情況之一：任何臨床實(shí)驗(yàn)室檢查操作造成的傷害/損害；與試驗(yàn)方案相關(guān)的停藥引起的不良事件；作為治療方案的一部分而服用的試驗(yàn)用藥品以外的藥物所引起的不良事件。16不良事件的收集、記錄、描述不良事件的隨訪研究期間每個不良事件/嚴(yán)重不良事件均要進(jìn)行跟蹤隨訪。本次訪視未結(jié)束/痊愈的不良事件下次訪視時再次詢問及記錄合并用藥，應(yīng)收集并記錄當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行診治者，應(yīng)盡量收集當(dāng)?shù)蒯t(yī)院處理記錄和用藥信息。具體要求應(yīng)符合所在研究機(jī)構(gòu)的相關(guān)SOP規(guī)定。17不良事件的收集、記錄、描述不良事件的隨訪隨訪頻次AE的嚴(yán)重性、診療常規(guī)、試驗(yàn)方案要求。隨訪期限無明確遲發(fā)性毒性的藥物：最后一次給藥后至少五個半衰期。已知或可疑的遲發(fā)性毒性的藥物：更長的治療后觀察隨訪期。18不良事件的收集、記錄、描述不良事件的結(jié)束時間應(yīng)以不良事件痊愈、狀態(tài)穩(wěn)定并不能恢復(fù)得更好、得到合理解釋、受試者失訪作為不良事件的結(jié)束時間。時間應(yīng)盡量精確到年月日，如信息收集不全，也應(yīng)具體到年月。如受試者死亡時未收集到結(jié)束時間，非導(dǎo)致“死亡”直接原因的不良事件仍然持續(xù)，則該不良事件的結(jié)束時間應(yīng)空缺，狀態(tài)為“持續(xù)”。如判斷為導(dǎo)致“死亡”直接或主要原因的不良事件，結(jié)束時間為受試者死亡時間。19不良事件的收集、記錄、描述合并用藥指不良事件發(fā)生前或發(fā)生時，與懷疑藥物同時使用的藥物。如治療基礎(chǔ)疾病、或臨床常規(guī)診療需要的輔助治療藥物。不良事件的治療用藥用于治療不良事件的藥物應(yīng)在原始病歷中體現(xiàn)藥品的名稱和使用情況需記錄清楚（如起止時間、劑量、給藥途徑、用藥頻次）。20不良事件的收集、記錄、描述不良事件的記錄與描述完整性：在原始病歷描述中，應(yīng)包括但不限于試驗(yàn)和受試者的基本信息、試驗(yàn)藥物使用情況；不良事件發(fā)生情況（如不良事件的名稱、開始時間、結(jié)束時間、嚴(yán)重性），針對不良事件采取的治療措施，對試驗(yàn)藥物采取的措施，不良事件的結(jié)局，因果關(guān)系判斷及依據(jù)、合并用藥等；一致性：在嚴(yán)重不良事件報告表中，除按表格要求填寫外，鑒于隱私保護(hù)，不可出現(xiàn)受試者身份識別信息，其余內(nèi)容應(yīng)與原始病歷記錄相一致；易讀性：對于醫(yī)學(xué)術(shù)語等應(yīng)盡量避免使用縮寫，減少歧義。21不良事件相關(guān)判斷不良事件的“嚴(yán)重程度”判斷不良事件與試驗(yàn)用醫(yī)藥產(chǎn)品的“因果關(guān)系”判斷檢驗(yàn)檢查結(jié)果的“臨床意義”判斷22不良事件相關(guān)判斷不良事件的“嚴(yán)重程度”判斷不良事件的分級標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)依據(jù)試驗(yàn)方案所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。常用的有WHO，NCI-CTCAE或?qū)I(yè)特定標(biāo)準(zhǔn)等。輕：有不適但不會影響正常的日常生活；中：不適足以減少或影響正常的日常生活；重：喪失工作或開展正常的日常生活的能力。NCI-CTCAE1-5級。不同分級方式各有優(yōu)劣，可由申辦者和方案制定者根據(jù)試驗(yàn)評價要求和實(shí)操難易程度進(jìn)行選取。23不良事件相關(guān)判斷不良事件的“嚴(yán)重程度”判斷不良事件的嚴(yán)重程度發(fā)生變化時，應(yīng)及時對原始記錄信息進(jìn)行更新。有申辦者要求把一個嚴(yán)重程度有變化的不良事件，從最開始到完全結(jié)束以最嚴(yán)重級別來記錄。也有申辦者卻要求按級別分段記錄。同一試驗(yàn)或類似試驗(yàn)中應(yīng)使用相同的標(biāo)準(zhǔn)。24不良事件相關(guān)判斷因果關(guān)系判斷（AE與試驗(yàn)藥品）判斷標(biāo)準(zhǔn)：多種，并沒有一個金標(biāo)準(zhǔn)Karch-Lasagna法Naranjo法WHO烏普薩拉國際藥品ADR監(jiān)測合作中心指南《個例藥品不良反應(yīng)收集和報告指導(dǎo)原則》（2018年第131號）分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價、無法評價6級該指導(dǎo)原則是為規(guī)范藥品上市后個例不良反應(yīng)的收集和報告而頒布，新藥臨床試驗(yàn)中采用可能存在一定局限性。25不良事件相關(guān)判斷因果關(guān)系判斷的結(jié)果不同的因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)得出的結(jié)果可能不同七分法：肯定、很可能、可能、可疑、不相關(guān)、待評價、無法評價/判斷六分法：肯定、很可能、可能、可疑、待評價、無法評價/判斷五分法：肯定相關(guān)、很可能相關(guān)、可能相關(guān)、可能無關(guān)、不相關(guān)四分法：肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定無關(guān)二分法：相關(guān)、不相關(guān)為保證判斷結(jié)果的客觀性，給予研究者充分的判斷空間，建議在創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)中盡量采用七分法或五分法。26不良事件相關(guān)判斷AE與藥物的因果關(guān)系判斷基本思路A：用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系B：不良反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型C：不良反應(yīng)是否可用合并用藥品的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來解釋D：停藥或減量后，不良反應(yīng)是否消失或減輕E：再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的不良反應(yīng)待評價/無法評價ABCDE肯定有關(guān)++-++很可能有關(guān)++-+？可能有關(guān)+++±？可能無關(guān)+-±±？無關(guān)--+--不能完全對應(yīng)某條可能性時，建議采用保守原則27不良事件相關(guān)判斷“臨床意義”的判斷“異常值”指檢測值超出了實(shí)驗(yàn)室的正常值范圍?！坝信R床意義（ClinicalSignificance,CS）”指檢查數(shù)值和正常標(biāo)準(zhǔn)值有差異，對臨床疾病的診斷具有一定的參考價值?！盁o臨床意義（Non-ClinicalSignificance,NCS）”就是指檢查數(shù)值的異常，可能由于生理或正常情況下出現(xiàn)的變化，對診斷疾病沒有判斷依據(jù)和價值；往往會建議受試者定期復(fù)查，動態(tài)觀察，本次無意義，如果有進(jìn)一步演變就有意義。對于實(shí)驗(yàn)室檢查或醫(yī)學(xué)檢測報告的異常值，研究者都應(yīng)做出是否有臨床意義的判斷，并在醫(yī)療記錄中進(jìn)行說明。28不良事件相關(guān)判斷“臨床意義”的判斷檢測值只是臨床有效性與安全性檢查的一個方面，研究者在臨床判定過程中應(yīng)結(jié)合其他化驗(yàn)、檢測結(jié)果綜合考慮?？赡苁莾x器、生物樣本保存條件等外界因素引起；考慮所用藥物是否有文獻(xiàn)方面的報道、疾病關(guān)聯(lián)等；一過性的輕微升高，找不出相關(guān)的證據(jù)來支持，可認(rèn)為異常無意義；指標(biāo)異常明顯，首先應(yīng)該復(fù)查確認(rèn)，如果仍然如是，一般認(rèn)為是有意義；對于健康受試者參與的I期臨床試驗(yàn)，因沒有其他合并用藥，用藥后幾乎所有的異常值均應(yīng)認(rèn)為有臨床意義，需復(fù)查確認(rèn)。入組前在參考值范圍內(nèi)或異常無意義的檢測值，在試驗(yàn)過程中出現(xiàn)異常升高，且不能給予合理解釋，或復(fù)查仍升高的均應(yīng)判定有臨床意義。29不良事件相關(guān)判斷實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果臨床有無意義與是否判定為AE是兩個概念：有臨床意義并不一定是AE，還與受試者本身所患的疾病及所表現(xiàn)的癥狀相關(guān)。作為AE記錄和報告的情況如果某項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常，同時伴隨其他提示程度加重的異常癥狀、體征，作為AE記錄和報告；如需特殊處理，比如需調(diào)整試驗(yàn)藥物，給予對癥處理，更加密切的隨訪等，作為AE記錄和報告；30不良事件相關(guān)判斷實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果臨床有無意義與是否判定為AE是兩個概念：有臨床意義并不一定是AE，還與受試者本身所患的疾病及所表現(xiàn)的癥狀相關(guān)。如果某項(xiàng)化驗(yàn)值是試驗(yàn)方案設(shè)計的有效性觀察指標(biāo)，不需要記錄AE。如治療泌尿系統(tǒng)感染，尿白細(xì)胞升高，即使異常有臨床意義，可考慮不記錄AE。有臨床意義的檢驗(yàn)檢查異常已診斷為某疾病或綜合征的表征，僅記錄診斷。如膽囊炎導(dǎo)致ALP和TB升高超過5倍正常值，AE僅需記錄“膽囊炎”。有臨床意義的檢驗(yàn)檢查異常為受試者的基礎(chǔ)疾病，不需要記錄AE。如用藥前有高血壓病史，用藥后收縮壓和舒張壓均高于正常值且有臨床意義，但與用藥前基線期幾乎一致，高血壓記錄為病史及合并疾病，不要記錄為AE。檢驗(yàn)檢查異常有對應(yīng)的臨床術(shù)語，應(yīng)記錄臨床術(shù)語。如血鉀升高至7mmol/L，AE應(yīng)記錄為“高鉀血癥”。31SAE的處理原則、報告時限及流程SAE處理原則首先：應(yīng)保證受試者得到及時、適當(dāng)?shù)呐R床救治和隨訪；其次：積極收集相關(guān)資料，例如醫(yī)療記錄和檢驗(yàn)檢查結(jié)果。及時報告：確保報告與原始記錄、CRF以及其他試驗(yàn)記錄一致。信息不完整或者不確定沒關(guān)系，可以隨訪報告的方式進(jìn)行補(bǔ)充或修訂。32SAE的處理原則、報告時限及流程研究者的安全性報告（藥物GCP）立即向申辦者書面報告所有SAE，隨后應(yīng)當(dāng)及時提供詳盡、書面的隨訪報告。研究者收到申辦者提供的臨床試驗(yàn)的相關(guān)安全性信息后應(yīng)當(dāng)及時簽收閱讀，并考慮受試者的治療，是否進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，必要時盡早與受試者溝通，并應(yīng)當(dāng)向倫理委員會報告由申辦方提供的SUSAR。33SAE的處理原則、報告時限及流程隱私保護(hù)：SAE報告和隨訪報告應(yīng)當(dāng)注明受試者在臨床試驗(yàn)中的鑒認(rèn)代碼，而不是受試者的真實(shí)姓名、公民身份號碼和住址等身份信息。試驗(yàn)方案中規(guī)定的、對安全性評價重要的不良事件和實(shí)驗(yàn)室異常值，應(yīng)當(dāng)按照試驗(yàn)方案的要求和時限向申辦者報告。涉及死亡事件的報告，研究者應(yīng)當(dāng)向申辦者和倫理委員會提供其他所需要的資料，如尸檢報告和最終醫(yī)學(xué)報告。SAE的處理原則、報告時限及流程可不作為SAE記錄和上報的“住院”因?qū)ΜF(xiàn)存疾病進(jìn)行診斷或擇期手術(shù)治療而住院或延長住院；因研究需要做療效評價而住院或延長住院；因研究的目標(biāo)疾病的規(guī)定療程而住院或延長住院；因醫(yī)保報銷而住院；臨床試驗(yàn)方案規(guī)定的計劃住院；研究前計劃的住院或非不良事件導(dǎo)致的擇期手術(shù)；因全面體格檢查而導(dǎo)致的入院。35其他：反復(fù)發(fā)生的不良事件對于一段時間內(nèi)反復(fù)發(fā)生的不良事件，應(yīng)在原始記錄中進(jìn)行記錄，并根據(jù)方案判斷是否需要作為新的事件填寫病例報告表。如果前后是有關(guān)聯(lián)的（屬于之前不良事件的進(jìn)展或者復(fù)發(fā)）建議作為同一不良事件在病歷中進(jìn)行記錄，并結(jié)合之前的記錄對嚴(yán)重程度進(jìn)行說明（如藥物導(dǎo)致的手足皮膚反應(yīng)，可持續(xù)存在，但時輕時重）。如果前后并無關(guān)聯(lián)的（如研究不同階段出現(xiàn)的兩次肺部感染）建議分別作為單獨(dú)的不良事件在病歷中記錄，并且盡可能在原始記錄中提示受試者近期內(nèi)曾出現(xiàn)過相似不良事件，以便申辦者在處理報告時判斷是否需要對報告進(jìn)行合并。36其他：妊娠事件的報告妊娠事件受試者或其配偶（包括異性伴侶）妊娠情況發(fā)生，報告的時限要求同嚴(yán)重不良事件報告，并且需要隨訪至妊娠結(jié)局（如妊娠終止、分娩），以及胎兒狀態(tài)；如在妊娠期間發(fā)生以下情況，按照SAE進(jìn)行管理：胎兒/新生兒先天異?；蚧?、自發(fā)性流產(chǎn)、因醫(yī)學(xué)原因終止妊娠；報告時限：研究者在獲知妊娠事件的規(guī)定時間內(nèi)進(jìn)行報告；報告方式：根據(jù)申辦者要求，可使用申辦者提供的“妊娠報告表”并按要求進(jìn)行報告。我國法規(guī)目前對此暫無明確要求。37其他：避免不良事件的漏報熟悉適用的法律、法規(guī)、指南以及指導(dǎo)原則；熟悉試驗(yàn)方案中關(guān)于不良事件部分的內(nèi)容；熟悉關(guān)于研究主管部門對于報告的要求；獲得全面的受試者基線期的病史資料；通過良好的溝通獲得不良事件相關(guān)信息。任何一個這樣的改變可能會對應(yīng)一個新的不良事件或者一個正在發(fā)生的不良事件。你之前的不適或異常情況（如果有）是否有改變、嚴(yán)重了還是已經(jīng)解決了？從上一次研究訪視至今，你是否服用了新的治療藥物？在上次研究訪視后，你是否停用或者改變?nèi)魏文阏谑褂玫乃幬镏委煹膭┝炕蛘哳l次？避免誘導(dǎo)受試者虛構(gòu)不良事件或忽略不良事件信息的提問。臨床試驗(yàn)的暫停與終止因安全性原因需暫停臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)和條件一般包括（但不限于）以下情形：受試者正在或?qū)媾R與試驗(yàn)相關(guān)的、獲益/風(fēng)險不合理的、較大的身體傷害的風(fēng)險;未按照相關(guān)要求在規(guī)定的時限內(nèi)及時向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交SUSAR報告、研發(fā)期間安全性更新報告（DSUR報告）或者其它潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險信息報告等;臨床試驗(yàn)用藥品出現(xiàn)影響受試者安全的質(zhì)量問題;其它可導(dǎo)致受試者面臨較大安全性問題或者風(fēng)險隱患的情況。39臨床試驗(yàn)的暫停與終止因安全性問題需終止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)和條件一般包括（但不限于）以下情形：藥物臨床試驗(yàn)出現(xiàn)大范圍、非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng);臨床試驗(yàn)用藥品存在嚴(yán)重質(zhì)量問題;其他原因，藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)為繼續(xù)臨床試驗(yàn)可能對受試者健康造成重大危害或者不符合公眾利益。40臨床試驗(yàn)的暫停與終止提前終止或者暫停臨床試驗(yàn)時：研究者應(yīng)當(dāng)及時通知受試者。給予受試者適當(dāng)?shù)闹委熀碗S訪。不同主體對臨床試驗(yàn)的終止或者暫停：研究者未與申辦者商議而終止或者暫停臨床試驗(yàn)，研究者應(yīng)當(dāng)立即向臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、申辦者和倫理委員會報告，并提供詳細(xì)的書面說明。申辦者終止或者暫停臨床試驗(yàn)，研究者應(yīng)當(dāng)立即向臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、倫理委員會報告，并提供詳