山東大學(xué)齊魯醫(yī)院陳麗?3-AR及瘦素基因多態(tài)性

與肥胖及2型糖尿病的基礎(chǔ)與臨床研究

?3-AR及瘦素基因多態(tài)性

與肥胖及2型糖尿病的基礎(chǔ)與臨床研010203內(nèi)容摘要04β3腎上腺素能受體在糖尿病肥胖中的作用如何瘦素與糖尿病肥胖的關(guān)系如何脂肪酸代謝相關(guān)酶在脂質(zhì)沉積中的分子機(jī)制如何從“代謝流”角度思考糖尿病肥胖的病因010203內(nèi)容摘要04β3腎上腺素能受體在糖尿病肥胖中的作中國(guó)人肥胖及糖尿病特點(diǎn)腹型肥胖為主相同BMI,內(nèi)臟脂肪含量更多易并發(fā)2型糖尿病及心腦血管病蘋(píng)果型為什么？怎么辦?中國(guó)人肥胖及糖尿病特點(diǎn)腹型肥胖為主蘋(píng)果型為什么？怎么辦?β3-AR和瘦素等脂肪因子脂肪酸代謝調(diào)控的關(guān)鍵酶目前糖尿病肥胖研究領(lǐng)域兩大重要靶點(diǎn)β3-AR和瘦素等脂肪因子目前糖尿病肥胖研究領(lǐng)域兩大重要靶點(diǎn)棕色脂肪白色脂肪β3-AR異常脂質(zhì)沉積胰島素抵抗瘦素?cái)z食能量代謝脂肪分解產(chǎn)熱調(diào)節(jié)肥胖糖尿病及血管并發(fā)癥脂肪因子游離脂肪酸（FFA）FABP4FFA甘油二酯甘油三酯，脂質(zhì)沉積β氧化,產(chǎn)熱供能DGATFABP4：脂肪酸結(jié)合蛋白4DGAT：二酯酰甘油?；D(zhuǎn)移酶CPT1：肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶CPT1脂肪酸代謝調(diào)控的關(guān)鍵酶棕色脂肪白色脂肪β3-AR異常脂質(zhì)沉積瘦素?cái)z食脂肪分臨床研究在人群水平上，探討?3-AR基因型及脂肪因子水平在漢族人群肥胖、糖尿病及血管并發(fā)癥中的作用與影響因素并進(jìn)行干預(yù)研究動(dòng)物研究在動(dòng)物模型水平，探討重組瘦素對(duì)糖尿病大鼠的糖脂代謝及胰島素抵抗的影響組織及細(xì)胞研究利用人體脂肪組織及脂質(zhì)沉積的細(xì)胞模型，對(duì)異常脂質(zhì)沉積的機(jī)制及干預(yù)進(jìn)行探討研究思路臨床研究動(dòng)物研究組織及細(xì)胞研究研究思路問(wèn)題一β3腎上腺素能受體在糖尿病肥胖中的作用如何？問(wèn)題一β3腎上腺素能受體？β3腎上腺素能受體（β3-AR）Β3腎上腺素能受體是腎上腺素能受體家族中的一員主要分布于脂肪組織,在機(jī)體能量和脂肪恒定調(diào)控中起重要作用非顫栗產(chǎn)熱作用促進(jìn)脂肪分解Β3-AR棕色脂肪白色脂肪Β3腎上腺素能受體活性的降低糖尿病肥胖的發(fā)生β3腎上腺素能受體（β3-AR）Β3腎上腺素能受體是腎上腺素

?3-AR基因突變是否與糖尿病肥胖的發(fā)生相關(guān)

？？肥胖及非肥胖的糖尿病和對(duì)照人群體重指數(shù)，腰圍腰臀比，體脂分析ELISA法檢測(cè)脂肪因子水平血糖血脂糖化血紅蛋白胰島素，計(jì)算HOMA指數(shù)等PCR—RFLP法檢測(cè)基因型，分析等位基因頻率統(tǒng)計(jì)分析?3-AR基因型與肥胖，糖尿病及血管并發(fā)癥的關(guān)系，并探討臨床相關(guān)影響因素?3-AR基因多態(tài)性在肥胖、糖尿病及血管并發(fā)癥中的作用肥胖及非肥胖的體重指數(shù)，腰圍PCR—RFLP法統(tǒng)計(jì)分析?3-漢族人群β3-AR基因Arg64多態(tài)等位頻率明顯高于白種人

等位頻率0.000.020.040.060.080.100.120.140.160.180.20美國(guó)芬蘭中國(guó)β3-AR基因分布特征漢族人群β3-AR基因Arg64多態(tài)等位頻率明顯高于白種人 2型糖尿病β3-AR基因Arg64變異攜帶者胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)更明顯，體重指數(shù)更大，特別是腹型肥胖明顯項(xiàng)目Trp/TrpTrp/ArgWHR0.87±0.020.90±0.03BMI(kg/m2)24.14±2.0725.89±2.27HOMA-IR1.42±0.261.61±0.23

肥胖患者β3-AR基因Arg64等位基因頻率較體重正常者明顯升高21.54VS11.26β3-AR與T2DM和肥胖關(guān)系 2型糖尿病β3-AR基因Arg64變異攜帶者項(xiàng)目Trp/Tβ3-AR與血管并發(fā)癥的關(guān)系 β3-AR基因Arg64變異攜帶者更易發(fā)生糖尿病腎病組別例數(shù)基因型(%)等位基因頻率(%)Trp64/Trp64Trp64/Arg64Trp64/Arg64Trp64Arg64

Normal組5437（0.685）17（0.315）084.315.7DM組180123（0.683）53（0.295）4（0.022）83.116.9DMN組5039（0.780）10（0.200）1（0.020）88.012.0DN組5226（0.500）24（0.462）2（0.038）

73.1

26.9DR組4737（0.787）9（0.192）1（0.021）88.311.7DPN組3121（0.677）10（0.323）083.916.1▲

DN組與Normal組比較，▲

DN組與DMN組比較，P<0.05▲▲DMN：糖尿病無(wú)血管并發(fā)癥；DN：糖尿病腎??；DR：糖尿病視網(wǎng)膜病變；DPN：糖尿病神經(jīng)病變?chǔ)?-AR與血管并發(fā)癥的關(guān)系 β3-AR基因Arg64變異攜小結(jié)一β3-AR基因多態(tài)性與肥胖、尤其是腹型肥胖以及胰島素抵抗相關(guān)，可能促進(jìn)肥胖和2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展β3腎上腺素能受體是潛在的抗肥胖癥和抗糖尿病的理想靶點(diǎn)。小結(jié)一β3-AR基因多態(tài)性與肥胖、尤其是腹型肥胖以及胰島素抵問(wèn)題二

瘦素與糖尿病肥胖的關(guān)系如何？問(wèn)題二瘦素？瘦素

近10余年最重要的脂肪因子之一抑制食欲增加能量消耗影響脂肪合成瘦素脂肪和體重調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)攝食Β細(xì)胞:

胰島素分泌肝臟:

肝糖輸出胃:

調(diào)節(jié)胃排空骨骼肌:

葡萄糖攝取脂肪：脂解作用瘦素近10余年最重要的脂肪因子之一抑制食欲瘦素脂肪和體重調(diào)大鼠糖尿病模型給予重組瘦素血糖血脂等代謝指標(biāo)，胰島素等激素水平肥胖及非肥胖的糖尿病和對(duì)照人群體重指數(shù)，腰圍腰臀比，體脂分析ELISA法檢測(cè)血清瘦素水平血糖血脂糖化血紅蛋白胰島素，計(jì)算HOMA指數(shù)等統(tǒng)計(jì)分析血清瘦素水平與肥胖，糖尿病及血管并發(fā)癥的關(guān)系，并探討臨床相關(guān)影響因素飲食運(yùn)動(dòng)干預(yù)瘦素在肥胖、糖尿病及血管并發(fā)癥中的作用及干預(yù)研究大鼠糖尿病模型給予重組瘦素血糖血脂等代謝肥胖及非肥胖的體重指

體脂含量越高，腰圍越大，胰島素水平越高，瘦素水平越高。

BetaBSEBp值%BodyFat0.2560.3780.1610.021Sex0.60712.0172.038<0.0001FINS0.1510.2030.0650.002Waist0.2150.2690.0950.005多元逐步回歸分析瘦素與T2DM和肥胖的關(guān)系體脂含量越高，腰圍越大，胰島素水平越高，瘦素水平越高。血清瘦素水平與DM血管并發(fā)癥的關(guān)系2型糖尿病患者有血管并發(fā)癥者血清瘦素水平顯著高于無(wú)血管并發(fā)癥組者0510152025血管并發(fā)癥（+）血管并發(fā)癥（-）肥胖組非肥胖組***血清瘦素血清瘦素水平與DM血管并發(fā)癥的關(guān)系2型糖尿病患者有血管單純性肥胖患者飲食控制加適當(dāng)運(yùn)動(dòng)可有效降低體重和腰圍，改善胰島素抵抗及瘦素抵抗飲食運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)胰島素瘦素抵抗的影響N=216例單純性肥胖患者飲食控制加適當(dāng)運(yùn)動(dòng)可有效降低體重和腰圍，改善胰重組瘦素治療對(duì)糖尿病大鼠的影響瘦素可影響STZ大鼠的血糖,攝食，體重及胰島素敏感性重組瘦素治療對(duì)糖尿病大鼠的影響瘦素可影響STZ大鼠的血糖,小結(jié)二

瘦素抵抗參與肥胖,2型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，與胰島素抵抗相互關(guān)聯(lián)改善瘦素抵抗必將為肥胖癥和糖尿病的治療提供新的手段和新思路,具有廣闊的前景。小結(jié)二瘦素抵抗參與肥胖,2型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)問(wèn)題三脂質(zhì)沉積的分子機(jī)制如何游離脂肪酸代謝在其中作用如何？問(wèn)題三脂質(zhì)沉積的分子機(jī)制如何？細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積與肥胖異位脂質(zhì)沉積在糖尿病肥胖的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用高游離脂肪酸作為脂肪代謝的樞紐是其中的始動(dòng)因素，然而當(dāng)游離脂肪酸濃度過(guò)高時(shí)，過(guò)量的游離脂肪酸導(dǎo)致脂肪酸代謝紊亂，異位脂質(zhì)沉積發(fā)生。細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積與肥胖異位脂質(zhì)沉積在糖尿病肥胖的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)過(guò)量游離脂肪酸細(xì)胞膜游離脂肪酸攝取FA酰基輔酶A

氧化CPT-1甘油二酯DGAT甘油三酯合成FABP4細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積肥胖及糖尿病游離脂肪酸代謝與細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積FABP4：脂肪酸結(jié)合蛋白4DGAT：二酯酰甘油?；D(zhuǎn)移酶CPT1：肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶過(guò)量游離脂肪酸細(xì)胞膜游離脂肪酸攝取FA?；o酶A氧化C人皮下及內(nèi)臟脂肪組織微小樣本同位素標(biāo)記測(cè)定局部脂肪FFA吸收與釋放能力底物標(biāo)記法，RT-PCR及WesternBlot測(cè)定脂肪代謝酶活性及相關(guān)蛋白水平游離脂肪酸代謝通路及脂質(zhì)沉積機(jī)制研究

細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積的關(guān)鍵：甘油三酯合成二脂酰甘油?；D(zhuǎn)移酶(DGAT)是催化甘油三酯合成的最后一步限速酶活性如何調(diào)節(jié)？組織水平人皮下及內(nèi)臟微小樣本同位素底物標(biāo)記法，RT-PCR游離脂肪酸DGAT在不同部位脂肪組織的活性*網(wǎng)膜脂肪的二脂酰甘油?；D(zhuǎn)移酶(DGAT)活性更高網(wǎng)膜脂肪皮下脂肪

二脂酰甘油?；D(zhuǎn)移酶(DGAT)是催化甘油三酯合成的最后一步限速酶。DGAT在不同部位脂肪組織的活性*網(wǎng)膜脂肪的二脂酰甘油?；D(zhuǎn)游離脂肪酸代謝通路及脂質(zhì)沉積干預(yù)研究

棕櫚酸及二甲雙胍干預(yù)構(gòu)建巨噬細(xì)胞脂質(zhì)沉積模型觀察FOXO1-脂肪酸結(jié)合蛋白4信號(hào)通路作用細(xì)胞水平細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積第一關(guān)：游離脂肪酸攝取該過(guò)程主要由游離脂肪酸結(jié)合蛋白4(FABP4)介導(dǎo)，該蛋白如何調(diào)節(jié)?細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積如何減少？游離脂肪酸代謝通路及脂質(zhì)沉積干預(yù)研究

棕櫚酸及構(gòu)建巨噬細(xì)胞-250棕櫚酸(0.1mM)二甲雙胍(uM)500-+-++100+二甲雙胍對(duì)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積的影響細(xì)胞水平其機(jī)制？Why？

棕櫚酸顯著增加細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積

二甲雙胍降低棕櫚酸所致的細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，且呈劑量依賴性-250棕櫚酸(0.1mM)二甲雙胍(uM)500-+++-+棕櫚酸(0.1mM)--FABP4siRNA(100nM)

-+作為介導(dǎo)游離脂肪酸攝取的關(guān)鍵酶，脂肪酸結(jié)合蛋白4是否參與高游離脂肪酸所致的細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積？細(xì)胞水平脂肪酸結(jié)合蛋白4對(duì)細(xì)胞脂質(zhì)沉積的影響采用siRNA干擾技術(shù)沉默F(xiàn)ABP4基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)論在基礎(chǔ)狀態(tài)還是高游離脂肪酸下，F(xiàn)ABP4基因沉默能減少細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積。提示：脂肪酸結(jié)合蛋白4參與高游離脂肪酸所致細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積的調(diào)節(jié)如何調(diào)節(jié)？基礎(chǔ)狀態(tài)高游離脂肪酸狀態(tài)++-+棕櫚酸(0.1mM)--FABP4siRNA(1Met(uM)PA(0.1mM)+---+++100250500050100150200250FABP4mRNA(%ofControl)********300RT-PCR結(jié)果顯示二甲雙胍在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)脂肪酸結(jié)合蛋白4的表達(dá)二甲雙胍對(duì)脂肪酸結(jié)合蛋白4的調(diào)節(jié)作用基因轉(zhuǎn)錄水平何種轉(zhuǎn)錄因子參與其中的調(diào)節(jié)？Met(uM)PA(0.1mM)+---+++1002

目前研究表明參與脂肪酸代謝調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子非常多，叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子O1（forkheadtranscriptionfactorO1,FoxO1）作為Fox蛋白家族中的一員，常表達(dá)于肝臟，脂肪，骨骼肌等糖脂代謝活躍的器官。FoxO1可參與多種脂代謝相關(guān)酶的調(diào)節(jié)，如脂蛋白脂肪酶（LPL）等，可能是肥胖與糖尿病發(fā)病的聯(lián)系紐帶。FOXO1對(duì)脂肪酸結(jié)合蛋白4是否具有調(diào)節(jié)作用？目前研究表明參與脂肪酸代謝調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子非常多，叉頭狀轉(zhuǎn)野生型負(fù)顯性型-持續(xù)激活型Foxo1質(zhì)粒DNAFABP4β-actinAFABP4β-actinFoxo1siRNA(100nM)

棕櫚酸(0.1mM)-+-+--++B轉(zhuǎn)錄因子FOXO1是否參與二甲雙胍對(duì)脂肪酸結(jié)合蛋白4表達(dá)的調(diào)節(jié)？DNA轉(zhuǎn)染基因過(guò)表達(dá)siRNA基因沉默F(xiàn)OXO1對(duì)脂肪酸結(jié)合蛋白4的調(diào)節(jié)作用我們采用FOXO1質(zhì)粒DNA過(guò)表達(dá)FABP4基因，發(fā)現(xiàn)野生型和持續(xù)激活型顯著增加FABP4的表達(dá)，而負(fù)顯性型顯著降低其表達(dá)采用siRNA沉默F(xiàn)OXO1，發(fā)現(xiàn)FOXO1siRNA可降低FABP4的表達(dá)，同時(shí)逆轉(zhuǎn)棕櫚酸所致的FABP4表達(dá)的升高提示：轉(zhuǎn)錄因子FOXO1參與了二甲雙胍對(duì)脂肪酸結(jié)合蛋白4表達(dá)調(diào)節(jié)野生型負(fù)顯性型-持續(xù)激活型Foxo1質(zhì)粒DNAFABP4β棕櫚酸(0.1mM)--二甲雙胍(250uM)DAPI核染色FOXO1染色合并+--+++二甲雙胍通過(guò)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子FOXO1核外排，降低其轉(zhuǎn)錄活性，而抑制脂肪酸結(jié)合蛋白4的轉(zhuǎn)錄二甲雙胍對(duì)FOXO1轉(zhuǎn)錄活性的影響基礎(chǔ)狀態(tài)高游離脂肪酸狀態(tài)棕櫚酸(0.1mM)--二甲雙胍(250uM)DAPIFoxoREB脂肪酸結(jié)合蛋白4Foxo1

脂肪酸結(jié)合蛋白4細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積二甲雙胍二甲雙胍抑制細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積信號(hào)通路圖二甲雙胍可通過(guò)促進(jìn)FOXO1核外排，抑制其轉(zhuǎn)錄活性進(jìn)而抑制游離脂肪酸結(jié)合蛋白4的表達(dá)，減少游離脂肪酸攝取，進(jìn)而減少細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積。FoxoREB脂肪酸結(jié)合蛋白4Foxo1脂肪酸結(jié)合蛋白4小結(jié)三脂肪酸代謝相關(guān)酶在內(nèi)臟脂肪細(xì)胞及巨噬細(xì)胞脂質(zhì)沉積中發(fā)揮一定作用。二甲雙胍可通過(guò)FOXO1-FABP4信號(hào)通路減輕脂質(zhì)沉積，為肥胖糖尿病的治療提供了新的治療靶點(diǎn)。小結(jié)三脂肪酸代謝相關(guān)酶在內(nèi)臟脂肪細(xì)胞及巨噬細(xì)胞脂質(zhì)沉積中發(fā)揮從“代謝流”(metabolicflux)角度思考糖尿病肥胖的病因從“代謝流”(metabolicflux)角度“代謝流”原指處于一定環(huán)境條件下的微生物培養(yǎng)物中，參與代謝的物質(zhì)按一定規(guī)律流動(dòng)，形成微生物代謝的物質(zhì)流。代謝物質(zhì)的流動(dòng)過(guò)程是一種類似“流體流動(dòng)”的過(guò)程，它具備流動(dòng)的一切屬性，諸如方向性、連續(xù)性、有序性、可調(diào)性等，并且可以接受疏導(dǎo)、阻塞、分流、匯流等“治理”，也可能發(fā)生“干枯”和“溢出（泛濫）”等現(xiàn)象“代謝流”概念的引入近年來(lái)將“代謝流”的概念引入內(nèi)分泌代謝領(lǐng)域“代謝流”原指處于一定環(huán)境條件下的微生物培養(yǎng)物中，參與代謝的代謝流的“源”與“流”代謝流的“源”與“流”胃腸道肝臟體循環(huán)骨骼肌脂肪細(xì)胞代謝流的方向胃腸道肝臟體循環(huán)骨骼肌脂肪細(xì)胞代謝流的方向減少攝取增加消耗糖尿病肥胖治療的靶點(diǎn)減少攝取增加消耗糖尿病肥胖治療的靶點(diǎn)肥胖直接導(dǎo)致的健康后果增加的脂肪數(shù)量導(dǎo)致：-骨關(guān)節(jié)炎,阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等.增加的脂肪細(xì)胞數(shù)量導(dǎo)致：-胰島素抵抗導(dǎo)致2型糖尿病，癌癥,心血管疾病，非酒精性脂肪肝等。調(diào)整年齡后的相關(guān)性風(fēng)險(xiǎn)(RR)HarteminkNetal.AmJEpidemiol2006;163:1042-52BMI肥胖直接導(dǎo)致的健康后果增加的脂肪數(shù)量導(dǎo)致：調(diào)整年齡后的相關(guān)性NIDDK,non-insulin-dependentdiabetesmellitus.CareyVJetal.AmJEpidemiol1997;145:614-9.*/home/index.cfm?unode=4A7F23CB-FA35-4471-BB06-0294AD33F2FCaccessedApr2008<7171–75.976–8181.1–8686.1–9191.1–96.3>96.324201612840Age-adjustedmodelsofNIDDMrelativeriskWaistcircumference(cm)Females80cm*Males94cm**ThresholdsforabdominalobesityinEuropidsasdefinedbyIDF腹型肥胖增加2型糖尿病的進(jìn)展

NIDDK,non-insulin-dependentd超重/肥胖增加心血管發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)BMI（kg/m2）,中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志.2003年2月第4卷第1期患病率（%）據(jù)估計(jì)，體重每增加5kgCHD風(fēng)險(xiǎn)增加30%RidderstraleM,etal.JInternMed.2006;259:314-22超重/肥胖增加心血管發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)BMI（kg/m2）,中國(guó)預(yù)防醫(yī)GLP-1全新獨(dú)特作用機(jī)制，全面調(diào)節(jié)血糖促進(jìn)飽感降低食欲Β細(xì)胞:

增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細(xì)胞:減少餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調(diào)節(jié)胃排空進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌降低β細(xì)胞負(fù)荷增加β細(xì)胞反應(yīng)FlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;LarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;NauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;DruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.GLP-1全新獨(dú)特作用機(jī)制，全面調(diào)節(jié)血糖促進(jìn)飽感Β細(xì)胞:

百泌達(dá)的誕生，來(lái)自大自然的恩賜NielsenLL,etal.RegulPept.2004;117:77-88百泌達(dá)，化學(xué)名艾塞那肽(Exenatide)人工合成的希拉巨蜥唾液中的一種蛋白質(zhì)百泌達(dá)的誕生，來(lái)自大自然的恩賜NielsenLL,e百泌達(dá)，降糖減重，一舉兩達(dá)

全面應(yīng)對(duì)患者挑戰(zhàn)直擊糖尿病核心缺陷，改善β細(xì)胞功能智能調(diào)控血糖，療效長(zhǎng)期卓越降低體重，更多獲益9年臨床經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)用更安心百泌達(dá)，降糖減重，一舉兩達(dá)

全面應(yīng)對(duì)患者挑戰(zhàn)直擊糖尿病核心缺未來(lái)糖尿病肥胖治療要針對(duì)“代謝流”各個(gè)環(huán)節(jié)，注重“疏與堵結(jié)合”

總結(jié)要重視從“代謝流”角度思考糖尿病肥胖的病因與發(fā)病機(jī)制未來(lái)糖尿病肥胖治療要針對(duì)“代謝流”各個(gè)環(huán)節(jié)，注重“疏與堵結(jié)合發(fā)表論文情況（SCI文章6篇）LinP,ChenL,LiD,LiuJ,YangN,SunY,XuY,FuY,HouX.Adiponectinreducesglucotoxicity-inducedapoptosisofIns-1ratinsulin-secretingcellsonamicrofluidicchip.TohokuJExpMed,2009Jan;217(1):59-65.HouXG,MoserS,SarrMG,ThompsonGB,QueFG,JensenMD.Visceralandsubcutaneousadiposetissuediacylglycerolacyltransferaseactivityinhumans.Obesity(SilverSpring).2009Jun;17(6):1129-34.Epub2009Feb5.ShihongChen,AlanRees.Atherosclerosisandli[oproteins:vascularcellsenescenceandatherosclerosis.CurrentOpinioninLipidology.2007,18:600-602JunSong,PingpingRen,LinZhang,XingliWang,LiChen,YingHShen.MetforminreduceslipidaccumulationinmacrophagesbyinhibitingFOXO1-mediatedtranscriptionoffattyacid-bindingprotein4.BiochemBiophysResCommun.2010Jan25.[Epubaheadofprint]HouWeikai,XuYuxin,YuTing,ZhangLi,ZhangWenwen,FuChunli,SunYu,WuQing,ChenLi,Adipocytokinesandbreastcancerrisk.ChinMedJ.2007;120(18):1592-1596AledRoberts,ShihongChen,AlanRees.NutritionandMetabolism.CurrentOpinioninLipidology.2008,19:427-428發(fā)表論文情況（SCI文章6篇）LinP,ChenL,發(fā)表論文情況（中文核心期刊20篇）莊向華，陳詩(shī)鴻，倪一虹等.糖尿病一級(jí)親屬正常糖耐量人群脂聯(lián)素/瘦素比值與胰島素抵抗相關(guān)性.中華內(nèi)科雜志.2008,47:760-761陳麗，冉祥凱，董明等.飲食、運(yùn)動(dòng)治療對(duì)單純性肥胖癥患者瘦素及內(nèi)分泌脂肪調(diào)節(jié)激素水平的影響.山東醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).2001,39:307-308陳麗，董明，王德全等.糖尿病并高血壓血清瘦素水平分析.實(shí)用糖尿病雜志.2001,9:22-23董明，侯新國(guó)，陳麗等.重組瘦素治療對(duì)鏈脲佐菌素糖尿病大鼠胃促生長(zhǎng)素水平的影響.山東大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）.2007,45:486-489陳詩(shī)鴻，柳剛，倪一虹等.老年人血清瘦素濃度與糖尿病腎病的相關(guān)性研究.中國(guó)老年學(xué)雜志.2006,26:10