糖尿病黃斑水腫發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

眼睛微血管并發(fā)癥。在很多發(fā)達(dá)國(guó)家,DR是20~64歲人群致盲的主要原因。糖尿病黃斑水腫(diabeticmacularedema,DME)是引起糖尿病患者視力受損最常見(jiàn)原因之一,其發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,主要與長(zhǎng)期高血糖、高血壓、胰島素的使用、高糖化血紅蛋白以及蛋白尿等有關(guān),目前認(rèn)為血-視網(wǎng)膜屏障(blood-retinalbarrier,BRB)破壞引起液體在黃斑區(qū)內(nèi)層視網(wǎng)膜的積聚是最主要的原因。DME在DR的任何階段均可發(fā)生,其發(fā)生的可能性與DR的嚴(yán)重程度密切相關(guān),從輕度非增殖性DR的小于10%到嚴(yán)重的增殖性DR的70%。隨著人們生活水平的不斷提高,糖尿病患者數(shù)不斷增加,DME將嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。本文通過(guò)文獻(xiàn)回顧,對(duì)DME的發(fā)病機(jī)制及目前的治療方式做一總結(jié)如下。1血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與brb復(fù)合相關(guān)性研究1.1BRB結(jié)構(gòu)完整性的破壞BRB包括外屏障(outBRB)和內(nèi)屏障(innerBRB)兩個(gè)部分。內(nèi)屏障主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接復(fù)合體和分化良好的膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)組成;外屏障由視網(wǎng)膜色素上皮(retinalpigmentepithelium,RPE)細(xì)胞之間的緊密連接和橋粒組成。BRB結(jié)構(gòu)完整和功能平衡是維持視網(wǎng)膜正常功能的重要因素,各種原因使屏障遭到破壞,將不能?chē)?yán)格控制血漿內(nèi)蛋白和水分進(jìn)入視網(wǎng)膜實(shí)質(zhì)層,導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞外間隙明顯擴(kuò)張,在黃斑區(qū)就表現(xiàn)為視網(wǎng)膜內(nèi)核層和外叢狀層液體的積聚以及視網(wǎng)膜的增厚,從而發(fā)生黃斑水腫。周細(xì)胞在維持內(nèi)屏障的穩(wěn)定性和滲透性方面起著重要作用。在糖尿病早期,周細(xì)胞就會(huì)發(fā)生形態(tài)學(xué)的改變和凋亡,周細(xì)胞的凋亡使毛細(xì)血管壁的穩(wěn)定性變差,進(jìn)而出現(xiàn)微血管瘤和內(nèi)屏障的破壞。周細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)制不完全清楚,可能與白細(xì)胞黏附到毛細(xì)血管內(nèi)壁和糖基化終末產(chǎn)物(advancedglycationend-products,AGEs)的堆積有關(guān),周細(xì)胞表達(dá)AGEs受體,這可能導(dǎo)致周細(xì)胞更容易受到AGEs的毒性作用。在糖尿病出現(xiàn)視網(wǎng)膜血管病變之前,AGEs的毒性作用會(huì)導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變,這種改變刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)的分泌,增大了毛細(xì)血管的滲透性;膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在維持毛細(xì)血管通透性方面起重要作用,AGEs導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在膠質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)下降,這也破壞了BRB。RPE細(xì)胞表面的閉鎖蛋白、緊密連接蛋白、水閘蛋白等連接蛋白對(duì)維持BRB結(jié)構(gòu)和功能的完整性起重要作用。在糖尿病大鼠模型中,閉鎖蛋白的表達(dá)明顯下降,且緊密連接蛋白和水閘蛋白的結(jié)構(gòu)及分布均發(fā)生改變,這都造成了BRB結(jié)構(gòu)和功能完整性的破壞,導(dǎo)致BRB的滲透性增大。1.2炎癥反應(yīng)與炎性因子DR不是傳統(tǒng)意義上的炎性疾病,但越來(lái)越多的證據(jù)表明,炎癥反應(yīng)在DR的發(fā)生過(guò)程中起到重要作用。細(xì)胞間黏附分子1(intercellularcelladhesionmolecule-1,ICAM-1)是介導(dǎo)白細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮相互黏附的主要黏附分子,異常的白細(xì)胞黏附引起周細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡,破壞了血管壁的完整性,導(dǎo)致毛細(xì)血管的通透性升高。AGEs能刺激ICAM-1的表達(dá)來(lái)破壞BRB,阻斷AGEs受體或者ICAM-1后,黏附的白細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞的凋亡均明顯減少,BRB的滲透性也明顯下降。某些炎癥介質(zhì)如IL-6和腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-α也與黃斑水腫的發(fā)生有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),DME患者房水中IL-6的表達(dá)顯著增強(qiáng),IL-6與VEGF表達(dá)之間存在相關(guān)性,IL-6可能通過(guò)誘導(dǎo)VEGF表達(dá)而間接誘導(dǎo)血管滲漏發(fā)生。TNF-α能夠刺激白細(xì)胞表面ICAM-1的表達(dá),誘導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷,破壞BRB的穩(wěn)定性;TNF-α與VEGF之間相互刺激彼此分泌,加重炎癥反應(yīng)和毛細(xì)血管的滲透。1.3VEGFVEGF可由血管內(nèi)皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞、Müller細(xì)胞、RPE細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和血小板生長(zhǎng)因子。VEGF-A是VEGF家族中研究最廣泛和最深入的成員,是新生血管形成和血管滲透性的重要調(diào)節(jié)因子,在很多疾病的發(fā)生過(guò)程中起重要作用,如:年齡相關(guān)性黃斑變性、DR等。由糖尿病視網(wǎng)膜血管病變所引起的缺氧能上調(diào)VEGF在視網(wǎng)膜內(nèi)的表達(dá),很多的研究表明,VEGF在視網(wǎng)膜滲透性的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。VEGF能刺激ICAM-1和血管細(xì)胞間黏附分子(VCAM-1)的分泌,促進(jìn)視網(wǎng)膜毛細(xì)管內(nèi)白細(xì)胞的黏附,啟動(dòng)炎癥反應(yīng),引起視網(wǎng)膜血管病變并導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管滲透性升高。VEGF能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞支架蛋白和黏附蛋白的磷酸化,刺激RPE細(xì)胞之間緊密連接蛋白、閉鎖蛋白的磷酸化,改變細(xì)胞連接的構(gòu)象,增大視網(wǎng)膜血管的通透性。其他因子如轉(zhuǎn)化因子β、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、蛋白激酶C-β(proteinkinaseC-β,PKC-β)等都可以通過(guò)上調(diào)VEGF的表達(dá)增大視網(wǎng)膜血管的滲透性。1.4其他因素Starling理論是關(guān)于在靜水壓和滲透壓共同作用下液體流向和組織水腫形成的理論。當(dāng)血管的完整性破壞后,蛋白成分和非蛋白的溶質(zhì)從血管內(nèi)滲漏到視網(wǎng)膜的神經(jīng)纖維層,引起視網(wǎng)膜內(nèi)膠體滲透壓升高,這就促使液體成分從血管內(nèi)滲漏,導(dǎo)致黃斑水腫。氧含量是調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜血管直徑的主要因素,在糖尿病狀態(tài)下視網(wǎng)膜缺氧,小動(dòng)脈自身發(fā)生調(diào)節(jié)性的擴(kuò)張,動(dòng)脈壓下降使靜脈和毛細(xì)血管內(nèi)靜水壓增加,導(dǎo)致血液成分滲出,從而引起黃斑水腫。糖皮質(zhì)激素能通過(guò)改變視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈的直徑,降低靜水壓對(duì)血管壁的壓力,改善黃斑水腫。DR患者玻璃體中碳酸酐酶(carbonicanhydrase-1,CA-1)的水平比非糖尿病組高15倍,向大鼠玻璃體內(nèi)注射低劑量CA-1蛋白,可以引起熒光素滲漏進(jìn)入視網(wǎng)膜內(nèi)。這一結(jié)果直接證明了微量的CA-1可增加視網(wǎng)膜血管的通透性并導(dǎo)致滲漏。研究人員認(rèn)為,視網(wǎng)膜出血導(dǎo)致CA-1從裂解的紅細(xì)胞中釋放進(jìn)入玻璃體液。玻璃體中的CA-1介導(dǎo)了從感光細(xì)胞釋放出的CO2的水合作用,形成碳酸鹽。玻璃體內(nèi)累積的碳酸鹽導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境不斷堿化,進(jìn)而激活了激肽-釋放酶通路,這一通路是炎癥反應(yīng)的組成部分。緩激肽作為產(chǎn)物,促進(jìn)炎癥反應(yīng),使血管通透性增加。2治療mte2.1謝和功能異常DME是全身疾病在眼部的表現(xiàn),全身其他系統(tǒng)的代謝和功能異常都會(huì)導(dǎo)致或加重DME的發(fā)生和發(fā)展。血糖控制不良、高血壓、高血脂等都是DME發(fā)生的危險(xiǎn)因素。對(duì)危險(xiǎn)因素的控制能延緩DME的發(fā)生和發(fā)展。2.1.1糖化血紅蛋白dr高血糖會(huì)引起機(jī)體一系列的生物化學(xué)反應(yīng),從而導(dǎo)致DR及DME的發(fā)生。據(jù)美國(guó)糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)和英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)提供的資料表明,糖化血紅蛋白控制在7%可以明顯降低糖尿病患者發(fā)生視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)并延緩DR的發(fā)展。糖化血紅蛋白每下降1%(比如從9%下降到8%),發(fā)生視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)就會(huì)下降40%,對(duì)視力的影響下降25%,治療所需要的激光下降25%,致盲率下降15%。所以長(zhǎng)期而穩(wěn)定的血糖水平對(duì)延緩DR及DME的發(fā)生發(fā)展起重要作用。2.1.2糖尿病患者視網(wǎng)膜方面流行病學(xué)和大量的臨床試驗(yàn)表明,高血壓是DR發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素,收縮壓每下降10mmHg(1kPa=7.5mmHg),發(fā)生視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)就會(huì)下降35%,對(duì)視力的影響下降50%,治療所需要的激光減少35%。對(duì)降壓藥物的研究表明,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑對(duì)糖尿病患者視網(wǎng)膜的保護(hù)作用好于其他類降壓藥物。這兩類藥物不但通過(guò)降低血壓保護(hù)視網(wǎng)膜,還可以通過(guò)其他作用途徑延緩DR及DME的發(fā)生發(fā)展。血管緊張素II受體拮抗劑可以抑制視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)白細(xì)胞的黏附發(fā)揮抗炎作用,同時(shí)對(duì)視網(wǎng)膜的神經(jīng)也有保護(hù)作用;血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類的培哚普利可以減輕VEGF誘導(dǎo)的BRB破壞引起的滲漏。2.1.3血脂調(diào)節(jié)的作用血脂異常在DR的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用,據(jù)DCCT的研究表明甘油三酯的異常升高和高密度脂蛋白的下降與DR的發(fā)生有明顯的相關(guān)性。調(diào)節(jié)血脂類的藥物非諾貝特能使因?yàn)橐暳p害而需要激光治療的DR患者下降31%。其保護(hù)機(jī)制不完全清楚,但這顯示了血脂調(diào)節(jié)對(duì)DR患者的益處。DR及DME是全身系統(tǒng)性病變?cè)谘劬植康谋憩F(xiàn),因此對(duì)全身各種危險(xiǎn)因素的調(diào)節(jié)及控制對(duì)延緩DR及DME的發(fā)生發(fā)展起到重要作用。2.2dme的治療激光光凝是目前DME最主要的治療方法。其確切的作用機(jī)制不完全清楚,可能是激光的熱能破壞了高氧耗的感光細(xì)胞,并形成了激光瘢痕,減少了外層視網(wǎng)膜的耗氧量,從脈絡(luò)膜毛細(xì)血管擴(kuò)散到外層視網(wǎng)膜的氧氣可以通過(guò)激光瘢痕擴(kuò)散到內(nèi)層視網(wǎng)膜,從而減輕了內(nèi)層視網(wǎng)膜的缺氧,這引起視網(wǎng)膜小動(dòng)脈自主調(diào)節(jié)性收縮,血流阻力加大,流體靜水壓下降,小靜脈擴(kuò)張緩解,滲透壓促使水分返流回血管,組織水腫減輕。適時(shí)且合理的激光治療能有效地減輕DME,提高視力,延緩視力下降。DR早期治療研究小組(ETDRS)在1985年的研究表明,局部激光治療可使DME患者3a內(nèi)中度視力下降的風(fēng)險(xiǎn)從24%下降到12%。而針對(duì)DME的激光治療指南也由ETDRS制定:直接光凝用于治療局部微血管滲漏,格柵樣光凝治療彌漫性黃斑水腫及無(wú)灌注增厚的視網(wǎng)膜,重度非增殖性DR及增殖性DR合并黃斑水腫需要局部光凝和全視網(wǎng)膜光凝(panretinalphotocoagulation,PRP)聯(lián)合應(yīng)用,由于PRP會(huì)加重黃斑水腫,所以PRP一般在局部光凝2~4周后進(jìn)行。盡管激光治療對(duì)DR及DME有明確的治療效果,但是由于激光本身對(duì)眼部組織的破壞作用,也會(huì)引起視野變小、視力劇烈下降、玻璃體積血、視物變形等并發(fā)癥發(fā)生。此外,并不是所有接受激光治療的DME患者水腫都會(huì)消退,對(duì)彌漫性黃斑水腫患者,激光治療效果不是很理想,甚至有些患者接受激光治療后黃斑水腫加重。所以研究者在不斷的尋找新的更有效的方法來(lái)治療DME。2.3半導(dǎo)體切割治療dme的臨床應(yīng)用對(duì)于激光治療無(wú)效的難治性黃斑水腫,有黃斑區(qū)玻璃體后皮質(zhì)緊縮,視網(wǎng)膜前膜牽拉黃斑的DME患者,玻璃體切割或者聯(lián)合內(nèi)界膜剝脫是一種有效的治療方法。LaHeij等報(bào)道,在玻璃體切割術(shù)后,21只有玻璃體后脫離的DME患眼黃斑區(qū)水腫全部好轉(zhuǎn)。Tachi和Ogino對(duì)58只沒(méi)有玻璃體后脫離以及玻璃體后界膜增厚的DME患眼進(jìn)行了玻璃體切割手術(shù),其中的11眼曾經(jīng)接受過(guò)激光治療,術(shù)后1a98%的眼黃斑水腫明顯減輕,視力提高53%。VEGF等增大血管通透性的因子在玻璃體的積聚是黃斑水腫發(fā)生的重要原因,而玻璃體內(nèi)的AGEs可以引起玻璃體后界膜結(jié)構(gòu)改變,增強(qiáng)了黃斑區(qū)玻璃體后皮質(zhì)與內(nèi)界膜的黏附,加重了黃斑水腫。玻璃體切割手術(shù)可以清除VEGF等促進(jìn)DME發(fā)生的因子,增大液體的流動(dòng)并增加內(nèi)層視網(wǎng)膜的氧合作用,改善內(nèi)層視網(wǎng)膜的缺血狀態(tài),從而減輕黃斑水腫。對(duì)伴有玻璃體視網(wǎng)膜界面異常(如后部玻璃體增厚、黃斑前玻璃體后皮質(zhì)牽引、玻璃體后界膜與黃斑粘連等)的DME患者行標(biāo)準(zhǔn)玻璃體切割或聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)可以改善黃斑區(qū)水腫,其可能的機(jī)制為:清除玻璃體內(nèi)促進(jìn)黃斑水腫發(fā)生的各種因子,解除了AGEs誘導(dǎo)的黃斑區(qū)玻璃體后皮質(zhì)與內(nèi)界膜之間的機(jī)械性牽拉,抑制了AGEs受體的激活和促炎作用。根據(jù)多中心的回顧性研究顯示:玻璃體切割手術(shù)治療DME的并發(fā)癥有視網(wǎng)膜前膜(7%)、視網(wǎng)膜脫離(2%)、視網(wǎng)膜撕裂(9%)、白內(nèi)障(11%)、新生血管性青光眼(2%)、眼玻璃體積血(7%)、黃斑裂孔(1%)等。2.4藥物治療2.4.1玻璃體內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素具有抗炎作用,研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素能夠下調(diào)VEGF的表達(dá)。近年來(lái)大量的臨床觀察發(fā)現(xiàn),玻璃體內(nèi)注射激素對(duì)激光治療無(wú)效的DME患者有較好的效果,Martidis等對(duì)16例經(jīng)光凝治療2次均失敗的有臨床意義的DME患者行玻璃體內(nèi)注射曲安奈德(triamcinoloneacetonide,TA)4mg,在隨訪的1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)視力分別提高2.4行、2.4行、1.3行,平均黃斑中央厚度分別下降55%、57%、38%,因此認(rèn)為T(mén)A注射對(duì)光凝無(wú)效的彌漫性DME療效肯定。玻璃體內(nèi)注射TA的并發(fā)癥最常見(jiàn)的是白內(nèi)障形成和眼壓升高,此外還有視網(wǎng)膜脫離、玻璃體積血、眼內(nèi)炎等。玻璃體內(nèi)注射TA后1周內(nèi)對(duì)DME的治療作用最明顯,隨后藥效逐漸減弱,很多患者需要每3個(gè)月或者6個(gè)月做1次玻璃體內(nèi)注射。這給患者帶來(lái)了不便,而且增加了并發(fā)癥發(fā)生的機(jī)會(huì)。美國(guó)博士倫公司已經(jīng)研制出攜帶氟輕松的非生物降解玻璃體植入裝置Retisert,可以平穩(wěn)的在玻璃體內(nèi)釋放氟輕松近1000d。美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)Retisert用于葡萄膜炎引起的慢性黃斑水腫。目前Retisert在DME的應(yīng)用正處于臨床試驗(yàn)階段,初步的研究結(jié)果顯示,對(duì)于彌漫性DME患者,Retisert治療組好于激光治療組。2.4.2玻璃體內(nèi)注射抗vegf藥物對(duì)dme及增殖性dr的影響VEGF是調(diào)節(jié)血管滲透性的重要因子,在DME的發(fā)生中起重要作用。因此長(zhǎng)期以來(lái)VEGF都作為治療DR及DME的重要靶點(diǎn)?？筕EGF的藥物都采用玻璃體內(nèi)注射給藥,在理論上保證了藥效的最大化和全身副作用的最小化。很多的臨床試驗(yàn)都表明玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物對(duì)DME及增殖性DR有效。Elman等對(duì)年齡相關(guān)性黃斑變性及DME進(jìn)行抗VEGF治療結(jié)果表明,玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物雷珠單抗(ranibizumab)聯(lián)合激光治療組與單純的激光治療組相比較,1a后雷珠單抗組視力比單純激光組要多提高1行,雷珠單抗組視力提高2行、3行及以上者分別占50%、30%,而單純激光組分別為28%、15%;更為重要的是,雷珠單抗組只有3%出現(xiàn)視力明顯下降(下降2行或更多),而單純激光治療組達(dá)到了13%;對(duì)60%的患者長(zhǎng)達(dá)2a的臨床隨訪未發(fā)現(xiàn)其他系統(tǒng)的副作用。盡管抗VEGF藥物如貝伐單抗(bevacizumab)、雷珠單抗等用于DR及DME的治療有效,但是長(zhǎng)期的安全性仍然需要觀察。2.4.3口服rbx