慢性腎臟病患者血清總鈣水平的測定

在患有慢性疾病的患者（第3和第4期）：血清總鈣含量應保持在實驗室使用的“正?！狈秶鷥龋ㄗC據(jù)）。在腎衰竭的慢性腎臟病患者（第5期）：校正的血清總鈣水平應維持在實驗室所使用的“正常”范圍內，最好是在低限[8.4～9.5mg/dL(2.10～2.37mmol/L）]（觀點）。當校正的血清總鈣水平超過10.2mg/dL(2.54mmol/L）時，應對可能引起血鈣升高的治療進行如下的調整：(1)如果患者使用含鈣的磷結合劑治療，其劑量應該減少或改用非鈣、非鋁、非鎂的磷結合劑（觀點），見指南5。(2)如果患者使用活性維生素D治療，其劑量應該減少或停用直至校正的血鈣水平回復至目標范圍（8.4～9.5mg/dL[2.10～2.37mmol/L]）（觀點),見指南8。(3)如果即使調整了活性維生素D的劑量和(或)停用了含鈣的磷結合劑而仍有高鈣血癥[校正的血清總鈣水平超過10.2mg/dL(2.54mmol/L）]，就應該使用低鈣透析液(1.5～2.0mEq/L)3～4周，(觀點)，見指南9。在慢性腎臟病患者(第3～5期）元素鈣攝入的總量(包括飲食鈣和含鈣的磷結合劑)不能超過2000mg/d，(觀點)見指南5。血清鈣磷乘積應維持在55mg2/dL2以下(證據(jù)）。達到這一目標的最好辦法是將血磷控制在靶目標范圍內，(觀點)見指南3、4、5?；颊哐蹇傗}校正水平低于實驗室中所應用的正常值低限[<8.4mg/dL(2.10mmol/L)]且伴有以下情況時應該接受提高血清鈣水平的治療：(1)有低鈣血癥的癥狀例如感覺異常、Chvostek和Trousseau征、支氣管痙攣、喉痙攣、手足搐搦和(或)癲癇發(fā)作；或(2)血漿中iPTH的水平高于慢性腎臟病患者的分期目標范圍(見指南1中表15)(觀點)。(3)對低鈣血癥的治療包括鈣鹽例如碳酸鈣（證據(jù))和(或)口服活性維生素D(證據(jù))。見指南8。1游離鈣的檢測對正常的鈣平衡和血清鈣水平的維持依賴于對鈣的整體調節(jié)，包括鈣的吸收和從腸道排泄、從腎臟排泄、從骨中釋放和在骨中沉積。甲狀旁腺素通過刺激骨對鈣的再吸收和遠端腎小管對鈣的重吸收、促使腎臟將25(OH)D3羥基化轉換為1,25(OH)2D3從而提高血鈣水平。血鈣水平降低可以通過甲狀旁腺的鈣敏感受體(CaR)刺激甲狀旁腺分泌PTH，整個過程需要幾秒鐘的時間；之后，甲狀旁腺對PTH的生物合成在24～48h后增加；如果這一過程持續(xù)就將出現(xiàn)甲狀旁腺的增生和肥大。維生素D代謝產物和血磷也通過血中的PTH水平調節(jié)。在慢性腎臟病早期階段，這種穩(wěn)態(tài)調節(jié)機制就被打亂了；而且隨著腎功能損害的進展，這種狀況會繼續(xù)惡化。成年人體內大約有1300g鈣，99.0%在骨骼，0.6%在軟組織，0.1%在細胞外液。成年人血清總鈣水平的正常值依測量方法的不同而不同，范圍是8.6～10.3mg/dL(2.15～2.57mmol/L)。觀察發(fā)現(xiàn)，血鈣水平隨年齡和性別而變化。鈣在血中以3種方式存在：蛋白結合鈣（40%）、游離鈣（過去稱為離子鈣）（48%）和以磷酸鹽、草酸鹽、枸櫞酸鹽、重碳酸鹽形式存在的鈣（12%）。游離鈣可以通過離子選擇電極的方法測定，這在大多數(shù)醫(yī)院都可以完成，在成年人中其正常范圍是4.65～5.28mg/dL(1.16～1.32mmol/L）。當預計游離鈣水平可能會有細微變化或總鈣水平不能測定時應測定游離鈣的水平。一般來說，游離鈣測定的可重復性要比總鈣差，測定游離鈣比測定總鈣耗時耗財；因此游離鈣并不作為常規(guī)檢測項目；本指南的制定也是根據(jù)血中總鈣水平為基礎的。如果血漿中蛋白水平是正常的，則總鈣水平能夠反映游離鈣的水平。而如果血漿中蛋白水平是低的，則需要對血鈣水平進行校正，有幾個用于低白蛋白血癥時校正血鈣水平或計算正常人或慢性腎臟病患者游離鈣水平的公式，但它們都有一定的局限性(見指南6的原理部分）。而且,pH值每下降0.1，離子鈣的濃度大約會升高0.1mEq/L，這是因為氫離子替代了與白蛋白結合的鈣離子；同樣，如果pH值升高，鈣與白蛋白結合增多，從而導致血中游離鈣的濃度下降。在正常人和腎臟病患者中還沒有能夠反映鈣營養(yǎng)狀況的生化指標，衡量鈣充分性的主要間接指標是骨骼健康狀況，后者是通過骨折危險性、骨質測量和預期的骨中鈣貯留率來評價的?；谶@些替代性的指標，“飲食參考攝入委員會”(DietaryReferenceIntake(DRI)Committee)推薦了鈣的“恰當攝入(AIs)”這一名詞，它表示DRI委員會所認為的鈣的大概攝入量；基于對正常人群的觀察研究或實驗研究，這個攝入量能夠維持鈣營養(yǎng)狀況?！巴扑]的飲食允許量”（recommendeddietaryallowance,RDA）是指足以滿足97%～98%正常人的營養(yǎng)需要的平均每日營養(yǎng)攝入的水平。同時規(guī)定了能夠耐受的鈣攝入量的上限，它表示不增加副作用危險性的最大的鈣攝入量。不同年齡的正常人的適宜和最大鈣攝入量(見表1)。慢性腎臟病患者每日元素鈣攝入的總量不應超過2000mg。表2列舉了各種含鈣的磷結合劑的鈣含量。由于慢性腎臟病的鈣、磷、維生素D、PTH、骨代謝紊亂問題，評估不同階段的慢性腎臟病患者適宜的每日鈣攝入量比評估健康人更為困難。理想的飲食鈣攝入應提供足夠的鈣以維持接近同性別同年齡健康人群的鈣平衡。健康人群中的鈣平衡（攝入減去丟失的總量）在青春期為+200～+300mg/d,19～30歲為輕度的正平衡（10～50mg/d），成年人基本為零，到老年則為負平衡。健康老年人鈣的負平衡是否為理想狀況尚有待討論。另外在慢性腎臟病患者中，鈣從十二指腸和空腸的吸收是減少的，因為這一過程依賴于維生素D；而慢性腎臟病患者血中1,25(OH)2D的水平是降低的。然而腸道中鈣的被動吸收是梯度依賴性的，它可以通過增加鈣攝入而增加。應用活性維生素D或鈣劑治療的患者容易出現(xiàn)高鈣血癥，尤其是那些低轉化骨病的患者；其臨床表現(xiàn)可以很輕、沒有癥狀、只是常規(guī)生化檢查才能發(fā)現(xiàn)，但也可以出現(xiàn)致命性的急癥。高鈣血癥、高磷血癥都可以導致血中鈣磷乘積的增高。由于慢性腎臟病患者血磷水平的危險因子得分比血鈣水平的升高要高,血磷水平從3.5mg/dL(1.13mmol/L)增加至7mg/dL(2.26mmol/L),危險因素為2.0,而鈣從9.5mg/dL(2.37mmol/L)增加至11mg/dL(2.74mmol/L),危險因素為1.2；相比較而言,血磷增加比血鈣增加對增加了鈣磷乘積的值(mg2/dL2)影響更大。但當血磷水平非常高時,血鈣的水平也是非常重要的，特別是對于第5期的慢性腎臟病患者。當血中的鈣磷乘積增高時容易出現(xiàn)軟組織鈣化，但后者并不總是與鈣磷乘積增高相關，這是因為還有許多其它的因素參與軟組織鈣化。2治療慢性腎病患者的注意事項由于長期的低鈣血癥會導致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，后者影響骨質礦化并可以增加死亡率；因此維持慢性腎臟病患者正常的血清校正總鈣水平是非常重要的，對低鈣血癥需要進行治療。而且，慢性腎臟病患者應攝入適當?shù)拟}以防止負鈣平衡，而這些患者飲食中的鈣又是受到限制的，因此需要額外補充鈣劑。同時，慢性腎臟病患者應避免攝入過多的鈣，因為這樣會導致鈣負荷過重，引起高鈣血癥和(或)軟組織鈣化。實際上，在應用含鈣的磷結合劑和(或)活性維生素D治療的過程中經常發(fā)生高鈣血癥。慢性腎臟病患者有時也會出現(xiàn)自發(fā)性的高鈣血癥。3復合因素分析總鈣水平需要根據(jù)血白蛋白水平進行校正以更好的反映游離鈣水平。本指南的證據(jù)報告小組引用2個主要的研究，它們針對82名血液透析患者和34名持續(xù)性非臥床腹膜透析(CAPD)患者，評價了各種根據(jù)血白蛋白水平對血清總鈣進行校正的公式。其中一項研究采用了可取的統(tǒng)計學方法并應用嚴格的取血和檢測手段，白蛋白的測定采用了自動化溴甲酚綠(BCG)法，總鈣測定采用arenazoⅢ結合法，離子鈣的測定采用離子選擇電極法。由此所得出的公式最接近于慢性腎臟病患者校正的血清總鈣水平，組間校正值為0.84。校正鈣(mg/dL)=總鈣（mg/dL）+0.0704×[34-血清白蛋白(g/L)]使用不同方法測定的血白蛋白或鈣的水平與本研究測定方法的結果相關性會有所不同；臨床上對于血鈣水平的常規(guī)解釋需要考慮患者的慢性腎臟病，而這樣一個簡單的公式根據(jù)血漿白蛋白水平將血清總鈣水平進行了校正，可以應用于臨床。校正的總鈣(mg/dL)=總鈣(mg/dL)+0.8×[4-血清白蛋白(g/dL）]GFR低于60mL/(min·1.73m2)（慢性腎臟病第3期)的患者血中總鈣和游離鈣水平常常（但并不總是）降低。隨著腎功能損害的進展,血鈣水平也將進一步降低。在慢性腎臟病的晚期,復合鈣的比例是增加的,因此即使總鈣水平正常，游離鈣的水平也是下降的。另一方面,酸中毒會增加血清游離鈣的水平。當常規(guī)血液透析開始后，血清總鈣水平通?；謴驼?。低鈣血癥作為導致預后不良的一個危險因素，例如增加死亡率、增加骨折和骨病的發(fā)生率以及影響生活質量，它在臨床研究報告中并沒有受到足夠的強調。70年代早期發(fā)表的幾項研究提示低鈣血癥對慢性腎臟病患者有不良的影響。在一項隊列研究中,對433名開始透析的患者進行前瞻性的隨訪,平均時間為41個月,281名患者總鈣水平低于8.8mg/dl，當對合并癥、血漿白蛋白和血紅蛋白進行校正后，發(fā)現(xiàn)慢性低鈣血癥與死亡率的增加相關(P<0.006）。在血液透析和腹膜透析的患者中也有類似的相關性。復合變量分析顯示低鈣血癥與初發(fā)性、反復性的缺血性心臟病和充血性心力衰竭有關。血鈣水平與礦化表面(mineralizationsurface)和類骨質表面(osteoidsurface)呈正相關關系，血鈣水平與掌骨的骨皮質/總骨面積的百分比（通過X線測量）有顯著性聯(lián)系；然而,當用正常人皮質骨面積的百分比來計算患者的皮質骨面積時，結果就不是這樣了。作為慢性腎臟病患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進標志的血清堿性磷酸酶活性并不與血鈣水平相關。雖然血鈣水平與血清PTH水平呈中等程度的負相關，但對于特殊的血鈣水平來說,計算繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進發(fā)生的相對危險性是不可能的。新近的研究并沒有發(fā)現(xiàn)在不同GFR水平的慢性腎臟病患者中血清PTH升高的水平與血鈣水平之間的相關性(血鈣水平在正常范圍內）。綜合考慮，本指南的證據(jù)報告小組提示低鈣血癥是骨病、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進和(或)死亡率增加的危險因素。因此，發(fā)現(xiàn)真性低鈣血癥和恰當?shù)闹委煂τ诼阅I臟病患者是非常重要的。沒有資料提示暫時性的輕度低鈣血癥對慢性腎臟病患者有不良影響。在一項研究中，沒有證據(jù)提示孤立的低鈣血癥與血液透析患者發(fā)病率的增加之間有聯(lián)系。高鈣血癥可以增加血中的鈣磷乘積，因此對于慢性腎臟病患者是危險的。有臨床癥狀的嚴重高鈣血癥需要恰當?shù)奶幚怼Ｂ阅I衰竭患者由于鈣攝入減少和腸道中鈣吸收的比例減少，因此鈣的凈吸收是減少的。在腎臟病的早期，腸道中鈣吸收的比例是減少的，這見于慢性腎臟病的第3期，而且隨著慢性腎臟病的進展，這一情況將加劇。開始透析并不能改善鈣的吸收。在腎功能不全程度相同的患者中腸道對鈣的吸收可以有很大的差異，這是很常見的，因此對于群體研究的結果并不足以分析個體腸道對鈣的吸收。慢性腎臟病患者飲食鈣的攝入是低的。對于進展性的慢性腎臟病患者，鈣的攝入應為300～700mg/d；而血液透析的患者平均為549mg/d,這相當于GFR20～75mL/(min·1.73m2)兒童患者的80%。當慢性腎臟病患者飲食鈣攝入低于20mg/(kg·d)時就會出現(xiàn)腸道的負鈣平衡；但鈣攝入在30mg/(kg·d)左右時就可以達到中性平衡。正常的青春期少年、年輕人和成年男性中，即使鈣的攝入從1000mg/d增加至2500mg/d，其鈣潴留情況也將達到一個平臺；而對于慢性腎臟病患者，長期增加鈣的攝入對鈣潴留的影響是否和前者一樣呢？目前還沒有關于這方面研究的資料。所以腎臟病患者適宜的鈣攝入量應該是多少，我們還難以回答。本工作組建議慢性腎臟病患者的適宜鈣攝入量（飲食加藥物補充）應該是2.0g/d。本工作組的這一建議并不是基于證據(jù)，從不同的研究得來的數(shù)據(jù)確定了慢性腎臟病患者維持鈣平衡（腸道鈣吸收和鈣的排泄）的需要量以及鈣丟失（尿液、糞便和汗液)量(表3）。這些資料顯示在慢性腎臟病第3期每日的鈣攝入量應為1.5～2.0g/d，而在第5期(非透析)應為1.5～1.8g/d。本工作組所推薦的每日鈣攝入量2.0g/d與這些資料是相符合的。對于透析患者，除了每日400～500mg飲食鈣，額外補充每日3.0g鈣會使36%的患者出現(xiàn)高鈣血癥；其它研究發(fā)現(xiàn)過量攝入鈣引起高鈣血癥的發(fā)生率比36%低，但也很顯著。對于慢性腎臟病患者有一個明確的每日鈣攝入量的上限，應避免超過這一上限(>2.0g/d）。不同的鈣鹽對于補鈣的效果在4項研究中有所涉及。只有一項研究直接對比了兩種不同的鈣鹽（碳酸鈣與枸櫞酸鈣），然而這項研究在給藥后只追蹤了患者3h，因此其結果只代表短期效果。其它3項研究將碳酸鈣與安慰劑或不給鈣劑進行了對比，由于研究條件和患者的群體不同，而且沒有直接針對所提出的問題，所以對它們進行薈萃分析是徒勞的。因此在本指南中關于碳酸鈣作為補鈣治療的部分僅是專家意見并得到本工作組的認可。同樣，以上四項研究所提供的信息并不能用于確定究竟是餐前、餐中抑或餐后服用鈣劑更為有效；而且這些資料也不能確定鈣劑的1次頓服與分次服用二者孰優(yōu)。目前的文獻并不能告訴我們對于慢性腎臟病患者應該何時開始補充鈣劑。當然,在出現(xiàn)明顯的低鈣血癥時應該補鈣。然而臨床醫(yī)生在慢性腎臟病患者何時開始補鈣的問題上應綜合考慮多方面因素。當慢性腎臟病患者血清PTH水平開始升高亦即GFR<60mL/(min·1.73m2)(第2期)時應考慮開始補鈣。在對1990～1993年美國2669名血液透析1年以上的隨機人群樣本的觀察研究發(fā)現(xiàn)鈣磷乘積與死亡的危險度相關。鈣磷乘積大于72的患者(占所有患者的20%）死亡的相對危險度比鈣磷乘積在42～52者高34%。所增加的危險度與所增加的鈣磷乘積成比例，鈣磷乘積每增加10，死亡的相對危險度就增加11%。證據(jù)報告小組引用了四項研究來論述鈣磷乘積是軟組織鈣化的危險因素。一項137名患者的前瞻非對照研究顯示：35名55～64歲的患者鈣磷乘積的水平控制很不理想（大于60），其主動脈鈣化指數(shù)是增高的(ACI=26.1）；而在20名同樣年齡的鈣磷乘積控制理想(小于60)的患者中，ACI=17.7。另一項前瞻對照研究應用了逐步辨別的分析方法，發(fā)現(xiàn)在血液透析患者中鈣磷乘積為(63.0±13.0)的患者，其二尖瓣環(huán)狀鈣化的危險度顯著高于鈣磷乘積為(56.0±13.0)的患者。另一項研究顯示，在年輕的血液透析患者中，鈣磷乘積為(65.0±10.6)者冠狀動脈鈣化危險度顯著高于那些鈣磷乘積為(56.0±12.7)者。一項對CAPD患者的回顧性對照研究顯示，17名二尖瓣環(huán)狀鈣化的患者，其鈣磷乘積與118名無二尖瓣環(huán)狀鈣化的患者的鈣磷乘積無顯著性差別。即使這些研究對于一些復雜的變量并沒有進行對照分析并且存在選擇偏倚，但我們仍然可以認為，鈣磷乘積的增高可以增加血管鈣化的危險性。慢性腎臟病患者的鈣磷乘積在什么水平時鈣化的危險性很低或者不易發(fā)生？在過去的40年中，這個問題一直在爭論，但是還沒有一個很強的證據(jù)能夠回答這個問題。如上所述Ccr<20mL/(min，鈣磷乘積很可能是鈣化的危險因素，但是對于鈣化危險性的回答并不是簡單的“是”或“否”。隨著鈣磷乘積的增加，鈣化的危險性也增加，但關于二者之間關系的證據(jù)還不足，如下所述。有5項研究檢查了關于鈣磷乘積能否作為骨外鈣化的危險因素，沒有1項研究驗證了其對未來鈣化的危險性，所有研究均為橫斷面研究，3項為回顧性的，2項為前瞻性的。他們應用了不同的方法(X線、閃爍照相術、CT、心電圖）來發(fā)現(xiàn)鈣化，并檢測了不同器官的鈣化(如軟組織、二尖瓣、主動脈瓣、主動脈、肺）。只有2項研究提供了足夠的信息用以計算鈣磷乘積誘發(fā)軟組織鈣化的相對危險度。其中1項研究中有135名第5期慢性腎臟病且準備透析的患者、76名CAPD的患者，另1項研究報告了47名CAPD2年以上的患者；這些有限的資料顯示，在第5期慢性腎臟病患者中，鈣磷乘積并不是一個能夠提示鈣化的有用指標，也并沒有增加鈣化危險度的趨勢；對于CAPD2年以上患者的資料顯示二尖瓣鈣化的危險性隨著鈣磷乘積的增加而增加；而對于CAPD1年的患者，鈣磷乘積的水平與鈣化危險性之間并沒有相關性。這項小型研究的可信性區(qū)間非常大，因此不能得出肯定的結論。目前尚沒有一項研究驗證鈣磷乘積可以作為預測未來鈣化的指標。2項病例對照研究提示，存在有主動脈瓣、二尖瓣環(huán)狀鈣化的患者與無主動脈瓣、二尖瓣環(huán)狀鈣化的患者以及內臟攝取Tc-PP或Tc-MDP正常與不正常的患者中，鈣磷乘積差異有顯著性。在選擇性的透析人