淺析伊立替康在晚期胃癌二線化療中的應(yīng)用

摘要:目的：評價伊立替康在晚期胃癌二線化療中的臨床療效及毒副反應(yīng)。方法：全組25例晚期胃癌患者使用CPT-11聯(lián)合氟尿嘧啶/亞葉酸鈣或順鉑二線化療。具體方案為：CPT-11150mg/m2靜滴，d1；LV200mg/m2靜滴，d1-2；5-FU400mg/m2靜推d1-2；600mg/m2持續(xù)靜滴22h，d1-2，或CPT-11150mg/m2靜滴，d1;DDP40mg/m2靜滴，d1，均以14天為1個周期。3個周期評價療效。結(jié)果：完全緩解0例，部分緩解6例，穩(wěn)定8例，進(jìn)展11例，總有效率為24%，疾病控制率56%，中位腫瘤進(jìn)展時間個月，中位生存期個月。最常見的不良反應(yīng)為脫發(fā)、中性粒細(xì)胞減少、腹瀉和惡心嘔吐，Ⅲ/Ⅳ度發(fā)生率分別為40%﹑32%、4%和16%。結(jié)論：以CPT-11為主的聯(lián)合方案二線治療晚期胃癌安全有效，不良反應(yīng)可耐受且可控制。

關(guān)鍵詞:胃癌；伊立替康；氟尿嘧啶；亞葉酸鈣；順鉑；化學(xué)治療

胃癌是常見的惡性腫瘤之一，在我國每年發(fā)病約40萬，死亡約30萬?；熓峭砥谖赴┑闹饕委熓侄?，大部分晚期胃癌患者在一線化療后不久病情即出現(xiàn)進(jìn)展。因此探索安全有效的二線化療方案對治療晚期胃癌具有重要的臨床意義。我科自2005年11月~2007年12月應(yīng)用伊立替康為主的聯(lián)合方案治療25例晚期胃癌取得了較好的療效。

1資料與方法

一般資料本組25例中男17例，女8例；年齡34~73歲，中位年齡57歲；KPS評分≥60分，均經(jīng)病理組織學(xué)確診；其中低分化腺癌12例，中分化腺癌5例，黏液腺癌5例，印戒細(xì)胞癌3例；均有不能切除的原發(fā)灶、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶，至少有1個可測量的病灶。其中一線化療使用ECF10例；FOLFOX9例；TP6例。治療前血常規(guī)、心電圖大致正常，肝腎功能≤正常值的倍范圍。

治療方法一線化療使用ECF和TP方案共16例，二線給予CPT-11150mg/m2靜滴90min，d1；亞葉酸鈣200mg/m2靜滴2h，d1-2；氟尿嘧啶400mg/m2靜推；隨后5-FU600mg/m2持續(xù)靜滴22h，d1-2。一線化療使用FOLFOX方案的9例二線給予CPT-11150mg/m2靜滴，d1；順鉑40mg/m2靜滴，d1-2。14d為1個周期，3個周期評價療效。每周期化療前復(fù)查血常規(guī)，肝、腎功能，每6周進(jìn)行影像學(xué)檢查和CEA測定?；熎陂g密切觀察毒副反應(yīng)，必要時調(diào)整劑量或停止治療。

療效及毒副作用評價標(biāo)準(zhǔn)每6周按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評定療效，分為完全緩解，部分緩解，穩(wěn)定，進(jìn)展，以CR+PR計(jì)算緩解率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。腫瘤進(jìn)展時間指化療開始到腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展的時間。生存期指治療開始至死亡的時間。毒性評價標(biāo)準(zhǔn)按抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，分為0~Ⅳ度。

臨床受益反應(yīng)CBR是近年來評價包括胃腸道腫瘤在內(nèi)的難治性腫瘤的一個臨床指標(biāo)，包括疼痛評分或鎮(zhèn)痛藥用量、KPS評分和體重增加3項(xiàng)指標(biāo)，1項(xiàng)有效，其他2項(xiàng)穩(wěn)定者為有效，3項(xiàng)全部穩(wěn)定者為穩(wěn)定，其中任何1項(xiàng)無效即為無效。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

治療效果全組25例均可評價療效，其中CR0例，PR6例，SD8例，PD11例，總有效率24%，疾病控制率56%。中位個月，中位生存期個月。

CBR評估全組臨床受益反應(yīng)評價有效者共9例；10例伴有疼痛患者中完全緩解2例；化療后KPS評分增加≥20分者7例；體重增加≥7%者5例。

毒副反應(yīng)全組25例患者共完成106個療程。全組無治療相關(guān)死亡。治療中毒副反應(yīng)見表1。

3討論

胃癌的首選治療方法是根治性手術(shù)切除，但約40%的患者確診時已是晚期，全身化療在晚期胃癌的治療中優(yōu)于最佳支持治療已有定論。但臨床上針對晚期胃癌目前尚無規(guī)范的治療方案。Herrmann等回顧性臨床研究提示接受二線及以上的化療的患者有較好的生存獲益。

CPT-11是一種由喜樹堿衍生而成的特異性拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ是DNA復(fù)制的關(guān)鍵酶，CPT-11與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和DNA形成的復(fù)合物牢固結(jié)合，阻止拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ修復(fù)DNA缺口，造成DNA不可逆斷裂，達(dá)到抗腫瘤作用。CPT-11單藥治療胃癌的有效率為18%~23%。Bouché等研究肯定了CPT-11在晚期胃癌一線化療中的地位。我們采用CPT-11聯(lián)合LV/5-FU二線治療一線方案中使用過DDP的晚期胃癌，CPT-11聯(lián)合DDP二線治療一線方案中未使用過DDP的晚期胃癌，總有效率24%，結(jié)果與文獻(xiàn)[6-8]報道相近。

CPT-11的不良反應(yīng)主要為脫發(fā)、遲發(fā)性腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、急性膽堿能綜合征等。遲發(fā)性腹瀉是指在給藥24h后發(fā)生的腹瀉，本組發(fā)生率為24%。在化療前應(yīng)先告知患者，并予洛哌丁胺備用，患者一旦出現(xiàn)稀便即予對癥處理，均可有效控制腹瀉；中性粒細(xì)胞減少亦是CPT-11劑量限制性毒性之一，本組達(dá)88%，Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少為32%，故在化療期間應(yīng)密切監(jiān)測血象，必要時予G-CSF支持。本組中

3例Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少經(jīng)積極支持治療中性粒細(xì)胞均恢復(fù)正常；急性膽堿能綜合征是由于CPT-11抑制乙酰膽堿酯酶而表現(xiàn)出類膽堿能作用，表現(xiàn)為早發(fā)性腹瀉、顫抖、流涎、嘔吐、瞳孔縮小等，本組急性膽堿能綜合征發(fā)生率是32%。一旦發(fā)生急性膽堿能綜合征，使用阿托品皮下注射可使癥狀消失。對既往出現(xiàn)過急性膽堿能綜合征的患者，在下次用藥前預(yù)防性給予阿托品可避免其發(fā)生。

總之，本研究以CPT-11為主的二線化療能延長晚期胃癌患者無進(jìn)展生存期和總生存期，具有較高的疾病控制率，且安全性好，不良反應(yīng)可控制，值得臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。

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