第四十五章抗惡性腫瘤藥第四十五章抗惡性腫瘤藥第45章-抗惡性腫瘤藥——藥理課件我國城市居民十大死亡原因我國城市居民十大死亡原因第45章-抗惡性腫瘤藥——藥理課件第45章-抗惡性腫瘤藥——藥理課件惡性腫瘤的致病因素1.化學(xué)致癌因素2.物理致癌因素3.生物致癌因素4.遺傳因素5.性別和年齡因素6.生活因素惡性腫瘤的致病因素1.化學(xué)致癌因素2.物理致癌因素3.6.生活因素在2001年死亡的900萬名患者中，有9種不良的生活習(xí)慣是致癌的重要因素，且是完全可以提前改變的，它包括：體重超重，蔬菜和水果攝入不夠，體育鍛煉不夠，抽煙，酗酒，不潔性生活，城市空氣污染，室內(nèi)固體燃料應(yīng)用，醫(yī)源性感染。這些生活不良習(xí)慣直接導(dǎo)致的癌癥主要有：子宮癌、肺癌、食管癌、肝癌、口咽喉部癌、鼻咽癌。6.生活因素在2001年死亡的900萬名生活方式的改變的確可以改變癌癥發(fā)生的概率，這是預(yù)防“生活方式癌”的最大動力。以女性惡性腫瘤的發(fā)生為例，解放初期上海市女性惡性腫瘤中排序第一的宮頸癌現(xiàn)在已降至第八位，醫(yī)學(xué)院在進(jìn)行臨床教學(xué)時已很難找到活著的晚期宮頸癌的例子，只能給學(xué)生看資料照片，而過去極少見的乳腺癌現(xiàn)在卻排到了第一，這是生活方式的改變影響女性癌癥排序的最生動的例子。因為宮頸癌的發(fā)生與生孩子多、早婚等有關(guān)，而乳腺癌的發(fā)生則與營養(yǎng)過剩、哺乳過少有關(guān)。生活方式的改變的確可以改變癌癥發(fā)生的概率，手術(shù)治療目前治療方法放射治療藥物治療生物治療2003～2008年，抗腫瘤藥的年均復(fù)合增長率亦達(dá)到42.7%，抗腫瘤藥物已成為國內(nèi)醫(yī)院用藥增速最快的類別。

1.從單一治療向綜合治療2.從單一藥物到聯(lián)合用藥3.從姑息治療向根治治療4.從細(xì)胞毒性藥物向針對機(jī)制多環(huán)節(jié)新型藥物1.從單一治療向綜合治療抗腫瘤藥物分類周期非特異性藥物烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：絲裂霉素、柔紅霉素、博萊霉素1.按細(xì)胞增殖周期周期特異性藥物作用于S期藥物：羥基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤作用于M期的藥物：長春堿、長春新堿作用于G2期和M期的藥物：紫杉醇抗腫瘤藥物分類周期非特異性藥物12.根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源烷化劑：氮芥類、亞硝脲類等抗代謝物：葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等抗生素：絲裂霉素、博來霉素等植物堿：長春堿類、喜樹堿類、紫杉醇類等激素：腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素等抗腫瘤藥物分類2.根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源烷化劑：氮芥類、亞硝脲類等抗干擾核酸生物合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巰嘌呤等破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能：烷化劑、絲裂霉素、順鉑等嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA：放線菌素D和柔紅霉素干擾蛋白質(zhì)合成：長春堿類、三尖杉酯堿等影響激素平衡：腎上腺皮質(zhì)激素及雄激素等3.根據(jù)作用機(jī)制抗腫瘤藥物分類干擾核酸生物合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巰嘌呤等核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白質(zhì)酶微管巰嘌呤甲氨蝶呤氟尿嘧啶羥基脲吉西他濱烷化劑,順鉑,絲裂霉素博萊霉素喜樹堿放線菌D阿霉素,柔紅霉素三尖杉酯堿L-門冬酰胺酶長春堿類紫杉醇嘌呤嘧啶核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白質(zhì)酶微管巰嘌呤甲氨蝶呤分子靶向藥物表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 —吉非替尼、伊馬替尼、埃羅替尼單克隆抗體藥物 —利妥昔單抗、曲妥珠單抗近十余年內(nèi)上市

分子靶向藥物表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑抗腫瘤藥的兩大障礙抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng)選擇性不強(qiáng),毒性大耐藥性1.骨髓抑制2.胃腸道反應(yīng)3.脫發(fā)4.心臟毒性5.肝腎損害6.呼吸系統(tǒng)毒性7.神經(jīng)毒性8.遠(yuǎn)期毒性:第二原發(fā)腫瘤,不育,畸胎9.其他抗腫瘤藥的兩大障礙抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng)選擇性不強(qiáng),毒性大常用抗腫瘤藥物常用抗腫瘤藥物一、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物向有機(jī)分子中的C、N、O原子上引入烴基的反應(yīng)產(chǎn)物烷基化反應(yīng)。烴基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，廣義上有羧甲基，羥甲基，氯甲基、氰乙基等。 1、C－烷基化C－H→C－R 2、N－烷基化N－H→N－R 3、O－烷基化O－H→O－R一、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物向有機(jī)分子中的C、N、O原子在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶類）中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）進(jìn)行親電反應(yīng)和共價結(jié)合，使生物大分子喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白質(zhì)酶微管烷化劑嘌呤嘧啶鉑類化合物核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白質(zhì)酶微管烷化劑嘌呤嘧啶鉑類化第45章-抗惡性腫瘤藥——藥理課件分類及代表性藥物氮芥類乙撐亞胺類甲磺酸酯及多元醇類亞硝基脲類三氮烯咪唑類肼類分類及代表性藥物氮芥類（一）氮芥類鹽酸氮芥又名N-甲酰溶肉瘤素。氮甲（一）氮芥類鹽酸氮芥又名N-甲酰溶肉瘤素。氮甲氮甲與DNA中鳥嘌呤交聯(lián)氮甲與DNA中鳥嘌呤交聯(lián)苯丁酸氮芥同類藥物環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺苯丁酸氮芥同類藥物環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺(二）乙撐亞胺類替派塞替派(二）乙撐亞胺類替派塞替派（三）甲磺酸酯類及多元醇類

白消安二溴甘露醇二溴衛(wèi)矛醇（三）甲磺酸酯類及多元醇類

白消安二溴甘露醇二溴衛(wèi)矛醇同類藥物鏈佐星氯脲霉素同類藥物鏈佐星氯脲霉素（四）三氮烯咪唑類達(dá)卡巴嗪（四）三氮烯咪唑類達(dá)卡巴嗪（五）肼類丙卡巴肼肼（五）肼類丙卡巴肼肼二、破壞DNA的鉑類配合物1961年，密西根州立大學(xué)物理學(xué)家Rosenberg1971年進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗1978年批準(zhǔn)順鉑為睪丸腫瘤和卵巢癌的治療藥物全球三大廣泛應(yīng)用的抗腫瘤藥物之一，每年的銷售額為$5億。順鉑卡鉑二、破壞DNA的鉑類配合物1961年，密西根州立大學(xué)物理鉑類抗腫瘤藥物與DNA的反應(yīng)鉑類抗腫瘤藥物與DNA的反應(yīng)三、破壞DNA的抗生素類1、是有微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。2、大多直接作用于DNA或嵌入DNA，干擾模板功能。3、為細(xì)胞周期非特異性藥物。4、主要有多肽類和蒽醌類。三、破壞DNA的抗生素類1、是有微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的機(jī)制：具有烷化作用，與DNA雙鏈交叉連接，抑制DNA復(fù)制，也使部分DNA鏈斷裂，屬周期非特異性藥。藥理臨床：抗瘤譜廣；用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒細(xì)胞性白血病、惡性淋巴瘤等不良反應(yīng)：骨髓抑制，消化道反應(yīng)（一）絲裂霉素機(jī)制：具有烷化作用，與DNA雙鏈交叉連接，抑制DNA復(fù)制，也機(jī)制：與銅或鐵離子絡(luò)合氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基DNA鏈斷裂阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂繁殖。屬細(xì)胞周期非特異性藥，但對G2期作用強(qiáng)。臨床：用于鱗狀上皮癌、淋巴瘤的聯(lián)合治療不良反應(yīng)：發(fā)熱、脫發(fā)、肺毒性嚴(yán)重。（二）博萊霉素機(jī)制：與銅或鐵離子絡(luò)合氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基DNA鏈斷裂四、影響核酸生物合成的藥物這類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，又稱抗代謝藥，屬作用于S期的周期特異性藥。四、影響核酸生物合成的藥物這類藥物的化學(xué)結(jié)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)一般是將正常代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)小改變，例如將代謝物結(jié)構(gòu)中的-H換為-F或-CH3；將-OH換為-SH或-NH2。氟尿嘧啶尿嘧啶結(jié)構(gòu)特點(diǎn)一般是將正常代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)小改變，例如將代謝物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：起效慢多數(shù)對白血病有效(5-FU除外)長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥性選擇性不高、不良反應(yīng)常見，對快速分裂的正常細(xì)胞毒性大：骨髓和腸上皮特點(diǎn)：核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白質(zhì)酶微管巰嘌呤甲氨蝶呤氟尿嘧啶吉西他濱嘌呤嘧啶核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白質(zhì)酶微管巰嘌呤甲氨蝶呤（一）嘧啶拮抗物鹽酸吉西他濱，健擇，1996，禮來（一）嘧啶拮抗物鹽酸吉西他濱，健擇，1996，禮來吉西他濱胞嘧啶核苷脫氧胞嘧啶核苷吉西他濱胞嘧啶核苷脫氧胞嘧啶核苷氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）細(xì)胞內(nèi)氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸抑制脫氧尿苷酸脫氧胸苷酸合成酶脫氧胸苷酸甲基化阻止臨床：對消化系統(tǒng)癌癥和乳腺癌療效較好不良反應(yīng)：對骨髓和消化道毒性較大影響DNA合成氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）細(xì)胞內(nèi)氟尿嘧啶（二）嘌呤拮抗物巰嘌呤鳥嘌呤（G）（二）嘌呤拮抗物巰嘌呤鳥嘌呤（G）巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）巰嘌呤酶催化嘌呤前體硫代肌苷酸肌苷酸腺核苷酸鳥核苷酸**（干擾嘌呤代謝，核酸合成受阻）對S期最顯著；對G1期有延緩作用臨床：主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病的維持治療，大劑量對絨毛膜上皮癌有效。不良反應(yīng)：骨髓抑制、消化道黏膜損害。巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）巰嘌呤酶催化（三）葉酸拮抗劑甲氨蝶呤葉酸（三）葉酸拮抗劑甲氨蝶呤葉酸五、植物來源的抗腫瘤藥物五、植物來源的抗腫瘤藥物（一）紫杉醇從紅豆杉的樹皮和樹葉中提取的生物堿，為具有紫杉烯環(huán)的二萜類化合物，臨床用于卵巢癌和乳腺癌的治療。（一）紫杉醇從紅豆杉的樹皮和樹葉中提取的生物誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成微管，同時抑制所形成的微管解聚，從而導(dǎo)致微管束的排列異常，形成星狀體，使細(xì)胞在有絲分裂是不能形成正常的有絲分裂紡錘體，使細(xì)胞停止于G2/M期，抑制細(xì)胞分裂和增殖,導(dǎo)致細(xì)胞死亡。誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成微管，同時抑制所形成的主要問題：(1)水溶性很差，難以制成合適制劑，生物利用度低；(2)植物中含量低，植物紫杉生長緩慢，樹皮資源有 限，合成路線復(fù)雜，成本昂貴。解決：(1)半合成(2)植物組織和細(xì)胞培養(yǎng)及利用內(nèi)生真菌生產(chǎn)(3)結(jié)構(gòu)改造主要問題：紫杉醇（Taxol）多西他賽（Docetaxel）半合成衍生物：多西他賽紫杉醇（Taxol）多西他賽（Docetaxel）半合成紫杉醇的全合成全球已報道6條以上的不同全合成路線，其中最短途徑需要37步。（1997）紫杉醇的全合成全球已報道6條以上的不同全合成路線，其中最短途紫杉醇研發(fā)過程年代進(jìn)展1958NCI開始大規(guī)模植物藥研發(fā)篩選1967發(fā)現(xiàn)紫杉醇抗癌活性1968太平洋紅豆杉的樹皮中分1971完成結(jié)構(gòu)鑒定1979發(fā)表作用機(jī)制1983臨床Ⅰ試驗1985臨床II期1991臨床III期1992

FDA批準(zhǔn)上市全合成

1994年獲得成功現(xiàn)有六種途徑NCI稱其為過去15年中開發(fā)的最好的抗癌藥物20世紀(jì)90年代抗腫瘤藥的三大成就之一湯姆森科技桂冠獎紫杉醇研發(fā)過程年代進(jìn)展1958卵巢癌乳腺癌肺癌食道癌前列腺癌宮頸鱗癌頭頸部鱗癌腦瘤等紫杉醇是廣譜抗腫瘤藥物卵巢癌紫杉醇是廣譜抗腫瘤藥物（二）長春堿長春堿用于治療各種實體瘤；長春新堿用于急性及慢性白血病等。對長春堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，合成了長春地辛和長春瑞濱。（二）長春堿長春堿用于治療各種實體瘤；機(jī)制：與微管蛋白結(jié)合，阻止雙微體聚合為微管，又可誘導(dǎo)微管解聚，使紡錘體不能形成，細(xì)胞停止于分裂中期，阻止癌細(xì)胞分裂繁殖。機(jī)制：與微管蛋白結(jié)合，阻止雙微體聚合為微管，又可誘導(dǎo)微管解聚（三）鬼臼毒及其衍生物鬼臼毒素是從盾葉鬼臼、美洲鬼臼中提取出的木脂體。是一種古老的民間藥物，毒性大不能用于臨床（三）鬼臼毒及其衍生物鬼臼毒素是從盾葉鬼臼、美洲鬼臼中提取R=CH3R=替尼泊甙（Teniposide)依托泊苷（Etoposide）R=CH3R=替尼泊甙（Ten