ASA/AHA的科學(xué)聲明

急性缺血性腦卒中靜脈阿替普酶溶栓后出血

性轉(zhuǎn)化的治療和結(jié)局

ASA/AHA的科學(xué)聲明

急性缺血性腦卒中靜脈阿替普酶

2017年11月，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)聯(lián)合美國(guó)卒中協(xié)會(huì)(ASA)共同發(fā)布了關(guān)于急性缺血性腦卒中靜脈阿替普酶溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的治療和結(jié)局的科學(xué)聲明。

靜脈阿替普酶溶栓治療可以改善發(fā)病4.5h內(nèi)的急性缺血性腦卒中預(yù)后。但癥狀性顱內(nèi)出血（sICH）是靜脈溶栓治療過(guò)程中最可怕的并發(fā)癥。在這篇科學(xué)聲明里，旨在提供有關(guān)sICH的病理生理過(guò)程及其治療的概述。AHA／ASA科學(xué)聲明：急性缺血性腦卒中靜脈阿替普酶溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的治療和結(jié)局--課件癥狀性顱內(nèi)出血的定義

溶栓后sICH的定義基于兩大因素：出血的影像學(xué)表現(xiàn)和相關(guān)的神經(jīng)功能惡化。根據(jù)歐洲急性卒中協(xié)作研究（ECASS）的分類標(biāo)準(zhǔn)，基于CT表現(xiàn)，將出血性轉(zhuǎn)化影像學(xué)表現(xiàn)作如下分類：癥狀性顱內(nèi)出血的定義溶栓后sICH的定義基于兩大AHA／ASA科學(xué)聲明：急性缺血性腦卒中靜脈阿替普酶溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的治療和結(jié)局--課件栓溶后腦出血與神經(jīng)功能惡化的界定是具有挑戰(zhàn)性的，鑒于神經(jīng)功能惡化的標(biāo)準(zhǔn)不同，除腦出血外的其他原因也可以導(dǎo)致惡化。

卒中中心應(yīng)該根據(jù)影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)出血轉(zhuǎn)化進(jìn)行分類(hemorrhagicinfarction[HI]type1,HI-2,parenchymalhematoma[PH]type1,PH-2,orremoteICH)，使用NHISS評(píng)分評(píng)估神經(jīng)功能惡化程度，并提供病情惡化的因果關(guān)系歸因。栓溶后腦出血與神經(jīng)功能惡化的界定是具有挑戰(zhàn)性的，鑒于在溶栓治療臨床試驗(yàn)中溶栓后sICH的定義。在溶栓治療臨床試驗(yàn)中溶栓后sICH的定義。流行病學(xué)分析1.發(fā)病率

根據(jù)研究所使用的定義不同，sICH的發(fā)生率數(shù)據(jù)也有差異，差異在2.5到5倍之間。在臨床試驗(yàn)和前瞻性卒中登記中，0.9mg/kg標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿替普酶（10%推注并在1小時(shí)內(nèi)滴注其余90%），溶栓后sICH的發(fā)生率為2%至7%。

出血風(fēng)險(xiǎn)與劑量相關(guān)，一項(xiàng)關(guān)于亞洲人群的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示：低劑量阿替普酶（0.6mg/kg）與全劑量（0.9mg/kg）相比，其顱內(nèi)癥狀性出血發(fā)生率為1%vs2.1%；P=0.01，但并不能證明低劑量對(duì)結(jié)局的非劣效性1。

1.AndersonCS,RobinsonT,LindleyRI,ArimaH,LavadosPM,LeeTH,BroderickJP,ChenX,ChenG,SharmaVK,KimJS,ThangNH,CaoY,ParsonsMW,LeviC,HuangY,OlavarríaVV,DemchukAM,BathPM,DonnanGA,MartinsS,Pontes-NetoOM,SilvaF,RicciS,RoffeC,PandianJ,BillotL,WoodwardM,LiQ,WangX,WangJ,ChalmersJ;ENCHANTEDInvestigatorsandCoordinators.Low-doseversusstandard-doseintravenousalteplaseinacuteischemicstroke.NEnglJMed.2016;374:2313–2323.doi:10.1056/NEJMoa1515510.流行病學(xué)分析1.發(fā)病率2.風(fēng)險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)評(píng)分

對(duì)55項(xiàng)研究進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析，年齡、卒中嚴(yán)重程度、糖尿病、高血壓、充血性心力衰竭、腎功能不全、缺血性心臟病、房顫、抗血小板藥物服用史、腦白質(zhì)疏松、影像可見(jiàn)的急性期腦梗死均增高了癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，然而吸煙卻降低了風(fēng)險(xiǎn)。

在這些薈萃分析中，他汀類藥物的使用基于少數(shù)研究與癥狀性顱內(nèi)出血相關(guān)，但在后續(xù)的>20000例樣本的研究中，相關(guān)性并不明確。

在這項(xiàng)薈萃分析中，癥狀出現(xiàn)時(shí)間到用藥時(shí)間與出血風(fēng)險(xiǎn)不相關(guān)。

微出血與出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。2.風(fēng)險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)評(píng)分

一項(xiàng)關(guān)于6756例患者的多中心隨機(jī)試驗(yàn)的匯總分析顯示，致命性的癥狀性顱內(nèi)出血絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)在NHISS評(píng)分為5-10分時(shí)為1.6%，而NHISS評(píng)分>21分時(shí)達(dá)6.8%2。2.EmbersonJ,LeesKR,LydenP,BlackwellL,AlbersG,BluhmkiE,BrottT,CohenG,DavisS,DonnanG,GrottaJ,HowardG,KasteM,KogaM,vonKummerR,LansbergM,LindleyRI,MurrayG,OlivotJM,ParsonsM,TilleyB,ToniD,ToyodaK,WahlgrenN,WardlawJ,WhiteleyW,delZoppoGJ,BaigentC,SandercockP,HackeW;StrokeThrombolysisTrialists’CollaborativeGroup.Effectoftreatmentdelay,age,andstrokeseverityontheeffectsofintravenousthrombolysiswithalteplaseforacuteischaemicstroke:ameta-analysisofindividualpatientdatafromrandomisedtrials.Lancet.2014;384:1929–1935.doi:10.1016/S0140-6736(14)60584-5.一項(xiàng)關(guān)于6756例患者的多中心隨機(jī)試驗(yàn)的匯總分析顯sICH的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分有助于對(duì)患者及其家屬的期望予以指導(dǎo)，并可能提示個(gè)別患者在靜脈溶栓治療后所需的醫(yī)療監(jiān)護(hù)強(qiáng)度?；陬A(yù)測(cè)評(píng)分的高危sICH患者仍然可能從靜脈溶栓中獲益，因此，sICH預(yù)測(cè)評(píng)分和風(fēng)險(xiǎn)因素不能用于排除靜脈溶栓的患者。sICH的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分有助于對(duì)患者及其家阿替普酶相關(guān)出血轉(zhuǎn)化的病理生理學(xué)

阿替普酶是重組組織型纖溶酶原激活劑，化學(xué)性質(zhì)與內(nèi)源性纖溶酶原激活劑相同，但化學(xué)結(jié)構(gòu)空間排列不同。

阿替普酶的清除：1.85%由血漿再分布及肝清除；2.與纖溶酶原激活物抑制劑-1形成復(fù)合物，然后被肝清除。

阿替普酶的半衰期接近4分鐘，75%在8分鐘內(nèi)被清除。阿替普酶相關(guān)出血轉(zhuǎn)化的病理生理學(xué)阿替普酶是重組組

阿替普酶通過(guò)將內(nèi)源性不活動(dòng)的纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，纖溶酶又將纖維蛋白分解為纖維蛋白裂解產(chǎn)物，從而溶解血栓。阿替普酶通過(guò)將內(nèi)源性不活動(dòng)的纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶

阿替普酶的纖溶活性導(dǎo)致纖維蛋白原減少，延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間和活化部分凝血酶原時(shí)間。這些異常在輸液后仍可持續(xù)≥24小時(shí)。

阿替普酶導(dǎo)致的凝血功能障礙程度與sICH相關(guān)，與纖維蛋白原的變化相關(guān)。早期低纖維蛋白原血癥（溶栓后2小時(shí)纖維蛋白原水平<200mg/dL）或在溶栓6小時(shí)內(nèi)，纖維蛋白原水平從基線水平降低≥200mg/dL相當(dāng)多地增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。早期纖維蛋白降解產(chǎn)物的增加也與實(shí)質(zhì)血腫的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

低纖維蛋白原血癥（纖維蛋白原水平<150mg/dl）也與血腫擴(kuò)大有關(guān)。阿替普酶的纖溶活性導(dǎo)致纖維蛋白原減少，延長(zhǎng)凝血酶原

責(zé)任血管再通，導(dǎo)致?lián)p傷腦組織再灌注，促進(jìn)出血轉(zhuǎn)化。

血腦屏障的破裂是出血性轉(zhuǎn)化發(fā)展的一個(gè)重要組成部分。側(cè)枝循環(huán)的存在可以與低出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，不僅因?yàn)楣Ｋ荔w積小，還包括側(cè)支循環(huán)為腦血管內(nèi)皮細(xì)胞提供足夠的循環(huán)，使它們不會(huì)因長(zhǎng)期缺血而發(fā)生破裂。

溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)展是溶栓后凝血功能障礙、再灌注損傷、血腦屏障破壞等多種病理生理過(guò)程相互作用的結(jié)果。責(zé)任血管再通，導(dǎo)致?lián)p傷腦組織再灌注，促進(jìn)出血轉(zhuǎn)化。癥狀性顱內(nèi)出血的診斷分析溶栓治療后監(jiān)測(cè)

美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（ASA）指南建議對(duì)缺血性腦卒中靜脈溶栓患者在重癥監(jiān)護(hù)室至少監(jiān)測(cè)24小時(shí)。推薦監(jiān)測(cè)包括測(cè)量血壓和神經(jīng)系統(tǒng)檢查，輸液后的第一個(gè)2小時(shí)每15分鐘檢查一次，接下來(lái)的6小時(shí)每30分鐘檢查一次，剩下的16小時(shí)每1小時(shí)檢查一次。推薦血壓＜180/105mmHg。如果出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐或神經(jīng)惡化，建議緊急頭CT檢查，因?yàn)檫@些癥狀可能預(yù)示腦出血。癥狀性顱內(nèi)出血的診斷分析溶栓治療后監(jiān)測(cè)

如果患者出現(xiàn)這些癥狀是在阿替普酶輸液期間，建議暫停輸液，CT顯示無(wú)出血再恢復(fù)輸液。

AHA/ASA建議24小時(shí)內(nèi)避免使用抗血小板或抗凝藥以減輕出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。雖然一些數(shù)據(jù)表明，抗血小板藥物加入溶栓治療可能是安全的，最近的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)明確顯示，阿司匹林聯(lián)合阿替普酶治療并沒(méi)有增加獲益，反而加重出血風(fēng)險(xiǎn)3。

3.ZinkstokSM,RoosYB;ARTISInvestigators.Earlyadministrationofaspirininpatientstreatedwithalteplaseforacuteischaemicstroke:arandomisedcontrolledtrial.Lancet.2012;380:731–737.doi:10.1016/S0140-6736(12)60949-0.如果患者出現(xiàn)這些癥狀是在阿替普酶輸液期間，建議暫溶栓后出血時(shí)間

癥狀性顱內(nèi)出血大多數(shù)發(fā)生在24小時(shí)內(nèi)，10%到15%發(fā)生24小時(shí)后，絕大多數(shù)在36小時(shí)內(nèi)發(fā)生。NINDS（NationalInstituteofNeurologicalDiseasesandStroke美國(guó)神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所）試驗(yàn)中，所有致命性事件發(fā)生24小時(shí)內(nèi)，80%在12小時(shí)內(nèi)。

從溶栓開(kāi)始到出血發(fā)生的中位數(shù)時(shí)間是5-10小時(shí)，但只有一半的事件在溶栓后5-10小時(shí)得到診斷。醫(yī)生可以考慮延長(zhǎng)每30分鐘強(qiáng)化監(jiān)測(cè)神經(jīng)和心血管的時(shí)間范圍，從8小時(shí)延長(zhǎng)至12小時(shí)，特別是那些sICH高危患者。17溶栓后出血時(shí)間17監(jiān)測(cè)分析

如果出現(xiàn)臨床癥狀惡化，需要腦成像來(lái)排除出血。溶栓后早期神經(jīng)功能惡化（NIHSS評(píng)分下降4分）發(fā)病率是7%，只有2%由出血引起。使用較小程度的神經(jīng)惡化評(píng)分作為緊急腦成像的觸發(fā)因素可能會(huì)使出血檢出率增加。

隨著卒中嚴(yán)重程度的增加，sICH引起的神經(jīng)功能惡化可能不明顯（NIHSS評(píng)分“天花板效應(yīng)”）。因此，對(duì)于NIHSS評(píng)分較高的患者（例如NIHSS評(píng)分≥12分），可以考慮降低緊急重復(fù)影像學(xué)檢查的門(mén)檻。監(jiān)測(cè)分析轉(zhuǎn)歸

轉(zhuǎn)歸與PH-2型密切相關(guān)，可增加早期神經(jīng)功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)及3個(gè)月死亡率。與無(wú)出血患者相比，PH-2型出血患者24小時(shí)惡化風(fēng)險(xiǎn)(OR=18.0；95%CI,6.0–56.0)和3個(gè)月死亡率(OR=11.4；95%CI,3.7–36.0)顯著增加。死亡率和致殘率接近50%。

與沒(méi)有出血的患者相比，PH-1型與早期神經(jīng)功能惡化相關(guān)但與遠(yuǎn)期惡化無(wú)關(guān)。HI-1和HI-2與惡化無(wú)關(guān)。轉(zhuǎn)歸轉(zhuǎn)歸與PH-2型密切相關(guān)，可增加早期神經(jīng)功能溶栓后出血的治療

治療缺血性腦卒中后溶栓后出血的一般原則與治療自發(fā)性腦出血相似。包括心血管和呼吸支持，血壓管理，神經(jīng)惡化監(jiān)測(cè)，防止血腫擴(kuò)張，以及顱內(nèi)壓增高和其他并發(fā)癥的治療，包括癲癇發(fā)作。這些一般原則可見(jiàn)于美國(guó)卒中協(xié)會(huì)關(guān)于自發(fā)性腦出血治療指南的聲明中。溶栓后出血的治療治療缺血性腦卒中后溶栓逆轉(zhuǎn)阿替普酶引起的凝血功能障礙的指征

現(xiàn)有的文獻(xiàn)表明，24小時(shí)內(nèi)的sICH或伴有低纖維蛋白原血癥的患者是治療的合理指征。

支持治療無(wú)癥狀性出血的數(shù)據(jù)有限，但24小時(shí)內(nèi)發(fā)生的血腫可以考慮使用逆轉(zhuǎn)劑，尤其是正在發(fā)生凝血功能障礙的患者。逆轉(zhuǎn)阿替普酶引起的凝血功能障礙的指征現(xiàn)有的文獻(xiàn)表凝血功能障礙逆轉(zhuǎn)劑凝血功能障礙逆轉(zhuǎn)劑冷沉淀

冷沉淀（Cryoprecipitate）從新鮮冰凍血漿（FFP）中提取，富含纖維蛋白原（可糾正低纖維蛋白原血癥）；凝血因子Ⅷ（有助于激活內(nèi)在途徑）；凝血因子ⅩⅢ，血管性血友病因子。

缺點(diǎn)：病原體滅活不足，輸血相關(guān)肺損傷，并溶液獲得延遲（需從?20°C的狀態(tài)下融化）。

平均輸注8.7U可使纖維蛋白原水平增加55.24mg/dl。一旦確診sICH，可以考慮立即檢測(cè)患者的纖維蛋白原水平，并且經(jīng)驗(yàn)性地給予患者10U冷沉淀，患者的纖維蛋白原水平需要達(dá)到≥150mg/dL，根據(jù)情況預(yù)計(jì)可能需要給予更多冷沉淀。并可以考慮在其他逆轉(zhuǎn)劑之前優(yōu)先給予冷沉淀。冷沉淀血小板輸注

6-8U血小板輸注是sICH患者常規(guī)推薦。

本建議以理論為基礎(chǔ)，溶栓作用可能通過(guò)多種潛在的機(jī)制導(dǎo)致血小板的抑制，包括血漿中D-二聚體和血小板膜糖蛋白IIb/IIIa的增加。

局限性與冷沉淀相似。

對(duì)所有sICH患者輸注血小板仍存在爭(zhēng)議。血小板減少癥（血小板計(jì)數(shù)<100000/μL）是一種例外情況，此時(shí)應(yīng)考慮輸注血小板。血小板輸注凝血酶原復(fù)合物（ProthrombinComplexConcentratesPCCs）

凝血酶原復(fù)合物(PCCs)包含各種維生素K依賴性凝血因子（II、VII、IX和X）和蛋白C/S。這些因素的組合激活內(nèi)源性和外源性凝血途徑，導(dǎo)致因子X(jué)和凝血酶的活化，從而促進(jìn)纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白。

由于sICH患者存在纖維蛋白原消耗，可能需要先補(bǔ)充纖維蛋白原（冷沉淀），為PCC的作用提供底物。這種治療尤其適用于溶栓前接受華法林抗凝治療且INR在1.3–1.7的亞治療水平的患者，建議劑量25-50U/kg，這些患者可能有較低水平的凝血因子，可以通過(guò)PCCs補(bǔ)充。凝血酶原復(fù)合物（ProthrombinComplexCo新鮮冰凍血漿（Fresh-FrozenPlasmaFFP）

FFP含有內(nèi)源性凝血和抗凝蛋白，作用方式與PCCs相似。但有增加容量負(fù)荷及重大輸血反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于阿替普酶溶栓致出血，英國(guó)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)推薦使用FFP12ml/kg。

適用患者同PCCs，但當(dāng)PCCs不易獲得時(shí)，F(xiàn)FP亦可以作為冷沉淀的輔助治療。新鮮冰凍血漿（Fresh-FrozenPlasmaFFP維生素K

維生素K誘導(dǎo)凝血因子II、Ⅶ、IX、X以及蛋白C和S在肝臟的合成?？赏ㄟ^(guò)激活凝血途徑促進(jìn)纖維蛋白原的凝血作用，促進(jìn)纖維蛋白的形成和阻止血腫增長(zhǎng)。可以作為使用華法林治療的患者的輔助治療（10mgintravenously）。維生素K抗纖維蛋白溶解劑（ε-氨基己酸和氨甲環(huán)酸）

氨基己酸（4gIVduringfirsthourfollowedby1g/hfor8h）、氨甲環(huán)酸（10mg/kg3–4times/