他汀預(yù)防腦卒中的循證證據(jù)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 汪昕主要內(nèi)容膽固醇與腦卒中的關(guān)系他汀類藥物預(yù)防腦卒中的臨床試驗他汀類藥物預(yù)防腦卒中的顧慮主要內(nèi)容膽固醇與腦卒中的關(guān)系他汀類藥物預(yù)防腦卒中的臨床試驗他汀類藥物預(yù)防腦卒中的顧慮總膽固醇* 對研究、年齡、性別、DBP、CAD和

種族校正的卒中發(fā)生率*mmol/L4.55.05.56.06.5175200225250mg/dL1.21.00.8前瞻性觀察研究45個前瞻性隊列研究共包括450,000個體平均隨訪16年13,397次卒中事件觀察性研究－膽固醇水平與卒中的風(fēng)險AdaptedfromProspectiveStudiesCollaboration.Lancet.1995;346:1647-1653.觀察性研究－膽固醇水平與不同類型卒中的風(fēng)險IsoH,etal.NEnglJMed.1989;320:904-910.

中國的觀察性研究－不同LDL-C水平與不同類型心腦血管病的關(guān)系(多因素分析的RR值比較)趙冬,中國人群10年心血管病發(fā)病危險的評估和應(yīng)用《心臟病學(xué)實踐2004-規(guī)范化治療》15-25頁012345<6060-7980-99100-119120-139140-159160-179>=180總心血管病事件臨床試驗－不同降脂治療與降低卒中風(fēng)險的作用存在差異

2002年8月前完成的隨機對照的降脂研究65項研究，200，607人降脂干預(yù)的方法包括：他汀、貝特、樹脂、n-3脂肪酸和飲食干預(yù)只有他汀治療可以顯著減少卒中風(fēng)險AmJMed.2004;117:596-606薈萃分析顯示：貝特類藥物不能減少卒中風(fēng)險AmJMed.2004;117:596-606薈萃分析顯示：樹脂類藥物不能減少卒中風(fēng)險AmJMed.2004;117:596-606薈萃分析顯示：N-3脂肪酸類藥物不能減少卒中風(fēng)險AmJMed.2004;117:596-606薈萃分析顯示：飲食干預(yù)不能減少卒中風(fēng)險AmJMed.2004;117:596-606薈萃分析顯示－他汀可以顯著減少致死與非致死性卒中事件AmJMed.2004;117:596-606LDL-C每減少1.0mmol/L卒中危險性變化LDL-C降低1.0mmol/L,卒中總體減少10%(相對危險性0.90)##BMJ2003:326;1-7GISSIALLHAT-LLTPOSTCABCPROSPERWOSCOPSLIPDAFCAPS/TexCAPSHPSASCOT-LLACARESmaitTsiatSSSSGREACEMIRACLAmarencoetal.Stroke,2004,35組間LDL-C降低幅度（%）的差別OddsRatiosnonlog-scale他汀臨床試驗－卒中事件相對危險度與LDL-C降低的關(guān)系主要內(nèi)容膽固醇與腦卒中的關(guān)系他汀類藥物預(yù)防腦卒中的臨床試驗他汀類藥物預(yù)防腦卒中的顧慮他汀類藥物一二級預(yù)防歷史有冠心病或心梗伴高膽固醇患者冠心病/心梗高危的中等膽固醇升高患者冠心病/心梗但膽固醇正?；颊叻枪谛牟?心梗的高膽固醇患者沒有冠心病史/心梗，一般TC及LDL-C水平，但伴低HDL-C水平患者4SPLACI/II,KAPS,REGRESSCAREWOSCOPAFCAPS/TexCAPSHPS腦卒中患者組(SPARCL)他汀與卒中：在不同人群中的研究CAD患者組(4S,CARE,LIPID,HPS,GREACE,TNT)高膽固醇血癥患者組(WOSCOP)無高膽固醇血癥患者組(AFCAPS/TEXCAPS)老年患者組(PROSPER,HPS)高血壓患者組(ALLHAT,HPS,ASCOT)糖尿病患者組（CARDS,HPS)腦卒中患者組(SPARCL)他汀類藥物降低MI/心絞痛患者卒中發(fā)生率-40-30-20-100CARELIPIDRRR

p=0.03-31%p=0.048-19%Simesetal.AmericanCollegeCardiology,March1998,Atlanta,GeorgiaSacksetal.NEnglJMed.1996;335:1001-94S-28%p=0.03HPS腦卒中亞組分析他汀類藥物

安慰劑(10269)(10267)2423764553

121069100136146456613(4.4%)(6.0%)比率&95%CI0.40.60.81.01.21.42.4%3.6%缺血原因出血原因

蛛網(wǎng)膜下原因原因不明

無法診斷

所有卒中腦卒中病原學(xué)他汀藥物優(yōu)于安慰劑他汀藥物差于安慰劑絕對風(fēng)險降低1.3%所有卒中 相對風(fēng)險降低-25%隨訪年限安慰劑辛伐他汀效益/1000(SE)2(1)7(2)10(2)13(3)14(4)15(10)Logrankp<0.0001012345601234567卒中比例HPS:按年卒中MIRACL：阿托伐他汀80mg僅4個月使急性冠脈綜合癥患者顯著降低卒中危險事件患者數(shù)(%)安慰劑n=1548阿托伐他汀n=1538相對危險(95％CI)致死和非致死性卒中致死性卒中24(1.6)12(0.8)0.50(0.26-0.99)22(1.4)0.41(0.20-0.87)9(0.6)JAMA.2001;285:1711-1718MIRACL:致死和非致死卒中00.511.520481216從雙盲研究開始到發(fā)生事件的時間(周)累計事件發(fā)生率(%)相對危險=0.50p=0.045阿托伐他汀安慰劑1.6%0.8%JAMA2001;285:1711-8強化治療和常規(guī)治療強化治療:患者在?？漆t(yī)院按照嚴格的治療方案以達到NCEP的LDL-C目標患者接受阿托伐他汀10mg/d治療(可增加劑量達80mg/d)以達到NCEP的LDL-C目標ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.常規(guī)治療:由醫(yī)生選擇決定患者的治療；如果患者沒有醫(yī)生，則為他們指定一名醫(yī)生所有患者允許服用任何藥物，包括他汀治療包括生活方式改善(飲食和運動)以及降脂藥物主要終點相對危險的降低ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.%降低P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021總死亡率冠脈死亡率非致死性心梗不穩(wěn)定心絞痛PTCA/CABG充血性心力衰竭腦卒中阿托伐他汀的平均劑量為24mg/日，95％的患者達到NCEPATPIII的治療目標值入選患者14個國家，250個研究中心35–75歲5年內(nèi)有過主要冠脈事件LDL130–250mg/dLTG<600mg/dL主要終點：主要冠脈事件(冠心病死亡，非致死性心梗)TNT:治療新目標研究阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mg750例事件或隨訪5年10,001名患者阿托伐他汀10mg8周LDL-C<130mg/dL0.040.030.010.00致死或非致死性腦卒中(%)時間(年)0123456HR=0.75(0.59-0.96)P=0.00210mg阿托伐他汀80mg阿托伐他汀0.02TNT:腦卒中(致死性或非致死性)LaRosaNEJM200525％ASCOT試驗設(shè)計阿托伐他汀組和安慰組血壓控制一致收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)基線 164/95治療后 138/80LLA結(jié)束LLA結(jié)束SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58降低27%HR=0.73(0.56-0.96)p=0.0236立普妥10mg 事件數(shù)89安慰劑 事件數(shù)121SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58ASCOT研究：

阿托伐他汀進一步顯著降低27%的腦卒中阿托伐他汀治療組腦卒中的顯著降低也使試驗提前結(jié)束ASCOT研究的重要性：

首次證實立普妥10mg降膽固醇治療可在降壓治療的基礎(chǔ)上進一步顯著降低冠心病和腦卒中降壓治療立普妥10mg降脂治療40%腦卒中16%冠心病27%腦卒中36%冠心病CARDS研究設(shè)計入選患者:在英國和愛爾蘭的132所研究中心登記注冊2型糖尿病，無心梗和冠心病病史至少一個其它冠心病危險因素，LDL-C≤4.14mmol/L

(160mg/dL)、TG≤6.78mmol/L(600mg/dL)40-75歲ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.28382型糖尿病患者阿托伐他汀10mg/天安慰劑304個主要終點事件隨機分組前6周安慰劑基線期安慰劑

CARDS:降脂治療對各主要終點事件的影響21(1.5%)24(1.7%)51(3.6%)83(5.8%)阿托伐*48%(11-69)39(2.8%)腦卒中31%(-16-59)34(2.4%)冠脈血管重建術(shù)36%(9-55)77(5.5%)急性冠脈事件37%(17-52)p=0.001127(9.0%)主要終點

危險性比率

危險降低(CI)安慰劑*事件*N(%隨機化后病人).2.4.6.811.2阿托伐他汀更好安慰劑更好既往他汀研究的人群局限性

以心血管的病人為研究對象，對于卒中多為一級預(yù)防的結(jié)果卒中多為非主要研究終點尚缺乏的一環(huán)------卒中二級預(yù)防效果HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.* P<.05.*SimvastatinPlacebo10.44.83.210.3024681012Priorcerebrovasculardisease

n=3280Nopriorcerebrovasculardisease

n=17,256Incidenceofstroke(%)Nevents=169Nevents=275Nevents=170Nevents=415HPS：

未顯示辛伐他汀40mg/日能夠預(yù)防再發(fā)卒中Stroke

Preventionby

Aggressive

Reductionin

Cholesterol

Levels

積極降膽固醇預(yù)防卒中再發(fā)SPARCL研究針對新的患者群：

有卒中/TIA史但無冠心病1Somepatientswithpriorstroke2MixedprimaryandsecondaryCVDpatientpopulations無卒中病史有卒中史CHD史以前無CHD4SLIPIDCAREMIRACLGREACEWOSCOPSALLHATCARDSTNT1PROSPER2HPS2ASCOTSPARCL試驗背景

一系列臨床研究均顯示，他汀類藥物的治療可降低腦卒中的發(fā)病率SPARCL研究前瞻性的評估他汀類藥物治療對無心血管病史的腦卒中或TIA