-受體阻滯劑在心血管疾病中的應(yīng)用

四川省人民醫(yī)院心內(nèi)科

孔洪

腎上腺素能受體亞型的分布與效應(yīng)

（CruickshankJM.EurHeartJ2000,21(5):354-64,2004,25(15)1342-1357）器官主要受體生理學(xué)效應(yīng)心肌

1>2刺激收縮，加快心率支氣管平滑肌

2支氣管擴(kuò)張血管平滑肌

1血管收縮

2血管收縮

2血管擴(kuò)張

1血管擴(kuò)張（冠狀動(dòng)脈）甲狀腺

2T4—T3轉(zhuǎn)化胰腺（

-細(xì)胞）

2胰島素和糖元分泌血小板

2聚集脂肪組織

2抑制脂肪分解

2>1刺激脂肪分解

Framingham：心率與死亡率GillmanMW,etal.AmHeartJ1993;125:1148-1154心率增快是心血管病危險(xiǎn)性的標(biāo)志

大量證據(jù)表明:心率過(guò)快是交感神經(jīng)系統(tǒng)活性過(guò)高有意義的指標(biāo)，也是心血管疾病發(fā)生、發(fā)展和死亡強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素；尤其在男性中，是動(dòng)脈粥樣硬化和心血管事件的危險(xiǎn)因素，而且也可起到預(yù)警作用。心率過(guò)快可引起：胰島素抵抗

左心室肥厚

室性心律失常的閾值易出現(xiàn)冠脈栓塞

阻滯劑的藥理分類(lèi)英文藥名中文藥名親脂程度作用受體平均口服劑量非選擇性Propranolol普萘洛爾high

1,240-180mg,bidTimolol噻嗎洛爾high

1,250-40mg,bidSotalol索他洛爾low

1,2β1選擇性Atenolol阿替洛爾low

125-100mg,qdBisoprolol比索洛爾moderate

12.5-10mg,qdMetoprolol美托洛爾high

150-100mg,qd-bidEsmolol艾司洛爾low

1α1β選擇性Carvedilol卡維地洛moderateα1

1

23.125-50mg,bidLabetalol柳胺芐心啶lowα1

1

2200-800mg,bid

-受體阻滯劑的藥理學(xué)差異

三種主要差異

-心臟選擇性（

1）

-脂溶性

-內(nèi)在擬交感活性（ISA）

這些差異可表達(dá)為死亡率的高低

-親脂性/心臟選擇性/無(wú)ISA

1選擇性受體阻滯劑的優(yōu)勢(shì)治療效益更確切降壓/抗心絞痛/心肌梗死/心力衰竭主要靠阻滯1受體不良反應(yīng)更少見(jiàn)不影響糖代謝：安全用于合并糖尿病的患者不影響脂代謝不增加氣道阻力：合并慢支、肺氣腫的患者安全性更高對(duì)外周血管阻力影響小

親脂性與長(zhǎng)期心臟保護(hù)

（一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)）試驗(yàn)名稱(chēng)藥物親脂性心臟保護(hù)Coope&Warrender阿替洛爾低無(wú)HAPPHY阿替洛爾低無(wú)IPPPSH氧烯洛爾中不肯定MRC普萘洛爾高有MRC-Elderly阿替洛爾低無(wú)MAPHY美托洛爾中有KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J

親脂性與長(zhǎng)期心臟保護(hù)

（二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)）試驗(yàn)名稱(chēng)藥物親脂性心臟保護(hù)BHAT普萘洛爾高有Hjalmarsonetal美托洛爾中有Julianetal索他洛爾低無(wú)NorwegianStudyGroup噻嗎洛爾中有Olssonetal(五項(xiàng)試驗(yàn)匯總)美托洛爾中有KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J一個(gè)好的受體阻滯劑美托洛爾

1選擇性+脂溶性–內(nèi)在擬交感活性第一個(gè)選擇性β1受體阻滯劑超過(guò)20年的全球臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)最多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)JClinHypertens(Greenwich).2005;7(7):409-416.交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮RAAS活性肌細(xì)胞收縮性心率心肌儲(chǔ)備電解質(zhì)異常細(xì)胞因子激活冠脈血流血管收縮抑制-受體阻滯劑降壓護(hù)心-受體阻滯劑對(duì)運(yùn)動(dòng)反應(yīng)缺血心律失常風(fēng)險(xiǎn)心功能紊亂杜克大學(xué)VictorDzau及哈佛醫(yī)學(xué)院EugeneBraunwald在1991年首次提出了“Continuum(事件鏈)”的概念及理論，提出“事件鏈”的重要意義在于讓人們認(rèn)識(shí)到疾病的發(fā)展是一個(gè)以危險(xiǎn)因素為起始端、逐漸發(fā)展的過(guò)程AmHeartJ1991;121:1244-63.危險(xiǎn)因素（高血壓等）動(dòng)脈粥樣硬化冠心病心肌缺血冠脈血栓形成心肌梗塞心律失常、猝死心室擴(kuò)張充血性心力衰竭終末期心臟病心血管事件鏈10/7/2023AmHeartJ1991;121:1244-63.AmHeartJ.1988;116(1Pt2):338-347.2.AmJHypertens.2006;19(4):388-395.Lancet.1981;2,pp.823-827.4.JAmCollCardiol.1985;5(6):1428-1437.EurHeartJ.1985;6(3):190-198.6.EurHeartJ.1985;6(3):199-226.EurHeartJ.1987;8:1056-1064.8.Lancet.2005;366(9497):1622-1632.Lancet.1993;342:1441-1446.10.AmHeartJ.2003;146(4):721-728.倍他樂(lè)克?降壓護(hù)心M-FACTMAPHYMERIT-HFMDCCOMMIT/CCS-2LopressorMIAMI貝爾法斯特APSIS哥德堡美托洛爾危險(xiǎn)因素（高血壓等）動(dòng)脈粥樣硬化冠心病心肌缺血冠脈血栓形成心肌梗塞心律失常、猝死心室擴(kuò)張充血性心力衰竭終末期心臟病倍他樂(lè)克?擁有廣泛的適應(yīng)癥，循證證據(jù)貫穿心血管事件鏈-受體阻滯劑在高血壓中的作用β受體阻滯劑治療高血壓的作用機(jī)制β受體阻滯劑治療高血壓的臨床應(yīng)用問(wèn)題β受體阻滯劑在高血壓應(yīng)用的要點(diǎn)肥胖高胰島素血癥↑

交感張力結(jié)構(gòu)性肥厚應(yīng)激

↑收縮力↑心輸出量=高血壓自動(dòng)調(diào)節(jié)↑外周阻力內(nèi)皮衍化因子原發(fā)性高血壓的致病因素↑腎素↑血管緊張素-IIβ受體阻滯劑治療高血壓作用機(jī)制β受體阻滯劑通過(guò)拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度激活而發(fā)揮降壓作用，主要降壓機(jī)制涉及：降低心排血量通過(guò)減少腎素分泌而抑制RAAS改善壓力感受器的血壓調(diào)節(jié)功能等β受體阻滯劑還可通過(guò)降低交感神經(jīng)張力而預(yù)防兒茶酚胺的心臟毒性作用，通過(guò)抑制過(guò)度的神經(jīng)激素和RAAS的激活而發(fā)揮全面心血管保護(hù)作用16

β受體阻滯劑是降壓治療的初始用藥和長(zhǎng)期維持用藥之一，可用于單藥或聯(lián)合治療《β腎上腺素能受體阻滯劑在心血管疾病應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》指出：《中國(guó)高血壓防治指南2010年修訂版》倍他樂(lè)克?降壓受體阻滯劑有效降壓各劑量β受體阻滯劑24小時(shí)降壓幅度與其他降壓藥相當(dāng)LawMR,etal.BMJ2003,326:1427-1431半劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量雙倍劑量-14-12-10-8-6-4-20利尿劑β受體阻滯劑ACEIARBCCB收縮壓降低幅度-9-8-7-6-5-4-3-2-10ACEIARBCCB舒張壓降低幅度利尿劑β受體阻滯劑MAPHY研究顯示，倍他樂(lè)克?相比利尿劑能顯著降低高血壓患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)AmHeartJ,1988,116(1Pt2):338-347.利尿劑（N=1625）倍他樂(lè)克?（N=1609）隨訪年數(shù)5109060030P=0.028風(fēng)險(xiǎn)降低22%MAPHY研究隨訪3234例40~64歲男性門(mén)診高血壓患者。患者被隨機(jī)分為倍他樂(lè)克?組（200mg/d）和利尿劑組（噻嗪類(lèi)50mg/d或芐氟噻嗪5mg/d）。隨訪平均4.16年（至少842天或隨訪至死亡）倍他樂(lè)克?降壓累計(jì)死亡例數(shù)（例）JCardiacFailure2002;8:8-14.

倍他樂(lè)克?緩釋片（n=871）總死亡121084620因心衰惡化死亡猝死P=0.0022P=0.042P=0.0022安慰劑（n=876）MERIT-HF研究顯示，倍他樂(lè)克?能顯著降低高血壓伴心衰患者的總死亡、猝死和因心衰惡化導(dǎo)致的死亡MERIT-HF研究該研究是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、對(duì)照研究，入選了歐洲13個(gè)國(guó)家和美國(guó)的3991名慢性心力衰竭患者，其中伴高血壓的亞組患者1747名。倍他樂(lè)克?緩釋片的初始劑量為12.5/25mg，目標(biāo)劑量為200mg倍他樂(lè)克?降壓51%年發(fā)生率（%）49%39%β受體阻滯劑臨床降壓適應(yīng)癥和選擇（1）β受體阻滯劑是高血壓患者的初始及長(zhǎng)期使用的降壓治療藥物之一，可單獨(dú)使用或與其他類(lèi)別降壓藥物聯(lián)合使用（Ⅰ類(lèi)，A級(jí)）無(wú)并發(fā)癥的高血壓患者，應(yīng)按照個(gè)體化原則選擇降壓藥物。一般來(lái)說(shuō)，年輕高血壓患者可積極考慮β受體阻滯劑（Ⅰ類(lèi)，C級(jí)）建議選用無(wú)內(nèi)在擬交感活性、對(duì)1-受體選擇性較高的β受體阻滯劑如倍他樂(lè)克或兼有-受體阻滯擴(kuò)血管作用的藥物。這些藥物對(duì)糖代謝、脂代謝、胰島素敏感性、支氣管和外周血管等的不利影響相對(duì)較小，可以較安全地應(yīng)用于合并有糖尿病、慢性阻塞性肺?。–OPD）或外周血管疾病的高血壓患者（Ⅱa類(lèi)，C級(jí)）β受體阻滯劑臨床應(yīng)用適應(yīng)癥和選擇（2）對(duì)合并以下疾病或情況的高血壓患者，應(yīng)優(yōu)先使用β受體阻滯劑快速心律失常如竇性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)（I類(lèi)，C級(jí)）冠心病如心絞痛、心肌梗死后（Ⅰ類(lèi)，A級(jí)）慢性心力衰竭（Ⅰ類(lèi)，A級(jí)）交感神經(jīng)活性增高如高血壓發(fā)病早期伴心率增快的患者、焦慮緊張等精神壓力增加的患者、圍手術(shù)期高血壓、高循環(huán)動(dòng)力狀態(tài)如甲狀腺功能亢進(jìn)的患者（Ⅱa類(lèi),C級(jí)）β受體阻滯劑臨床應(yīng)用適應(yīng)癥和選擇（3）β受體阻滯劑與長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)CCB合用，是目前推薦的降壓藥物聯(lián)合方案之一高血壓合并冠心病的患者應(yīng)聯(lián)合使用β受體阻滯劑和ACEI（或ARB）高血壓合并慢性心力衰竭的患者通常應(yīng)聯(lián)合使用β受體阻滯劑、利尿劑和ACEI（或ARB）（Ⅰ類(lèi)，A級(jí)）β受體阻滯劑臨床應(yīng)用適應(yīng)癥和選擇（4）糖尿病不是β受體阻滯劑的禁忌癥高血壓合并糖尿病時(shí)發(fā)生心血管病事件的危險(xiǎn)性顯著增高，使用β受體阻滯劑的得益明顯超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)涉及糖、脂代謝的主要是β2受體，應(yīng)采用高選擇性的β1受體阻滯劑或兼有α受體阻滯擴(kuò)血管作用的β受體阻滯劑降壓藥的用藥原則—AB/CD規(guī)則（英國(guó)高血壓學(xué)會(huì)BHS2004）<55歲≥55歲第1步用A（或B）C或D第2步用A（或B）+C或D第3步用A（或B）+C或D第4步用α-受體阻滯劑或螺內(nèi)酯或其他利尿劑A:ACEI或ARBB:β-受體阻滯劑C:鈣離子拮抗劑

D:利尿劑（噻嗪類(lèi)或噻嗪樣）注意：涉及B和D的聯(lián)合治療比其他聯(lián)合治療可致較多新發(fā)糖尿病藥物治療流程β受體阻滯劑在降壓方面的強(qiáng)適應(yīng)證(JNC7)利尿劑β受體阻滯劑ACE抑制劑ARBCCB醛固酮拮抗劑心力衰竭

心肌梗死后

冠心病高危

糖尿病

慢性腎病

預(yù)防再發(fā)中風(fēng)

Hypertension.200342:1206-52β受體阻滯劑在冠心病的應(yīng)用冠心病的分類(lèi)及β受體阻滯劑的機(jī)制

冠心病可分為穩(wěn)定性冠心病和急性冠脈綜合征（ACS）兩大類(lèi)型：前者包括穩(wěn)定性勞力性心絞痛和有（或無(wú)）癥狀的陳舊性心梗（MI）后者包括ST段抬高的心梗、ST段不抬高的心梗，以及不穩(wěn)定性心絞痛β受體阻滯劑在冠心病的應(yīng)用：β受體阻滯劑治療冠心病的機(jī)制β受體阻滯劑有益于各種類(lèi)型的冠心病患者：通過(guò)降低心肌收縮力、心率和血壓，使心肌耗氧量減少；同時(shí)延長(zhǎng)心臟舒張期而增加冠脈及其側(cè)支的血供和灌注，從而減少和緩解日?；顒?dòng)或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的心肌缺血發(fā)作，提高生活質(zhì)量可縮小梗死范圍，減少致命性心律失常，降低包括心臟性猝死在內(nèi)的急性期病死率和各種心血管事件發(fā)生率長(zhǎng)期應(yīng)用可改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，提高生存率，有益于冠心病的二級(jí)預(yù)防28

147個(gè)臨床試驗(yàn)薈萃分析

LawMR,etal.BMJ2009;338:b1665

冠心病和AMI后使用?-B使冠脈事件復(fù)發(fā)減少31%,獲益程度約為其他降壓藥(減少15%)的2倍哥德堡美托洛爾研究研究目的通過(guò)雙盲對(duì)照研究評(píng)估美托洛爾對(duì)急性心梗的早期和長(zhǎng)期隨訪過(guò)程患者死亡率的影響疾病類(lèi)型急性心梗后研究人數(shù)1395例給藥方案急性心梗后給予美托洛爾/安慰劑15mg靜注15min后給予50mg美托洛爾/安慰劑口服，q6h*48h3-90天美托洛爾100mg，bid/安慰劑口服3個(gè)月到2年，美托洛爾100mg，bid口服研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)：心肌梗死后3個(gè)月死亡率次要終點(diǎn)：心肌梗死后2年死亡率研究結(jié)果美托洛爾使發(fā)生急性心肌梗死后前3月的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低36%AMI后1年和2年時(shí)死亡率分別降低31%和23%顯著減少再梗塞率，顯著減少急性期室顫的發(fā)生，顯著減少急性期室速的發(fā)生和利多卡因的使用，減少或預(yù)防缺血性胸痛的發(fā)生和鎮(zhèn)痛劑的使用，縮短住院天數(shù)。Lancet.1981Oct17;2(8251):823-7.哥德堡美托洛爾研究(GoteborgMetoprololStudy)中美托洛爾減少了急性心梗和心梗后患者的死亡率前3個(gè)月治療期間累積死亡率HerlitzJ,etal.AmJCardiol1984;53:9D-14D累積死亡數(shù)美托洛爾(n=698)安慰劑(n=697)時(shí)間(天)P<0.024降低危險(xiǎn)率36％7060504030201000 10 20 30 40 50 60 70 80 90斯德哥爾摩美托洛爾試驗(yàn)(StockholmMetoprololStudy)中美托洛爾減少了心肌梗死存活者中心臟性猝死的累積發(fā)生率OlssonG,etal.AmJCardiol1985;5:1428-1437141210864204 8 12 16 20 24 28 32 36累積死亡率(%)美托洛爾(9/154)安慰劑(21/147)時(shí)間(月)P<0.05降低危險(xiǎn)率57％受體阻滯劑降低心肌梗死后患者死亡風(fēng)險(xiǎn)GottliebSS,etal.NewEnglJMed.1998;339(8):489-97.05101520253035<7070~79≥80<100100~139≥140隨訪2年中的死亡危險(xiǎn)（%）用β受體阻滯劑不用β受體阻滯劑年齡（歲）收縮壓（mmHg）美國(guó)心血管協(xié)作計(jì)劃循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

β受體阻滯劑是治療穩(wěn)定性冠心病的基石臨床研究表明，β受體阻滯劑控制運(yùn)動(dòng)引起的心絞痛極為有效，可改善運(yùn)動(dòng)耐受性，減少或抑制有癥狀和無(wú)癥狀的心肌缺血事件β受體阻滯劑和鈣拮抗劑控制心肌缺血的療效相仿β受體阻滯劑和硝酸酯類(lèi)藥物聯(lián)用的效果優(yōu)于兩者單用β受體阻滯劑可以和二氫吡啶類(lèi)藥物合用，但與維拉帕米或地爾硫卓合用會(huì)增加心動(dòng)過(guò)緩和房室阻滯的風(fēng)險(xiǎn)34β受體阻滯劑預(yù)防急性冠脈斑塊破裂

各種影響冠脈斑塊的因素相對(duì)危險(xiǎn)（95%CI）P值LVmass﹥270g4.92（1.83~13.25）0.002平均心率﹥80bmp3.19（1.15~8.85）0.002β受體阻滯劑0.32（0.13~0.88）0.002室間隔增厚1.68（0.57~9.91）0.006PPF1.81（0.67~4.90）0.007ACEI0.51（0.19~1.34）0.006他汀藥物0.42（0.16~1.22）0.006012345傾向于預(yù)防斑塊破裂傾向于利于斑塊破裂EuropeanHeartJournalSupplements(2008)10(SupplementF),F11–F16β受體阻滯劑治療非ST段抬高的急性冠脈綜合征非ST段抬高的急性冠脈綜合征在無(wú)禁忌癥的情況下，β受體阻滯劑應(yīng)及早口服應(yīng)用(Ⅰ類(lèi)，B級(jí)）急性期后所有患者均應(yīng)給予β受體阻滯劑長(zhǎng)期治療作為二級(jí)預(yù)防（Ⅰ類(lèi)，A級(jí)）急性期一般不靜脈應(yīng)用β受體阻滯劑，但如患者有劇烈的缺血性胸痛，或伴血壓顯著升高，其他處理未能緩解且無(wú)禁忌癥的患者可靜脈應(yīng)用β受體阻滯劑(Ⅱa類(lèi)，B級(jí))36β受體阻滯劑治療ST段抬高的心梗ST段抬高的心梗急性期口服β受體阻滯劑適用于無(wú)禁忌癥的所有患