乳腺癌骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識(shí)2006版目錄1、 概述2、 骨轉(zhuǎn)移的診斷方法3、 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)4、 骨轉(zhuǎn)移的治療4.1治療目標(biāo)4.2治療方案4.3治療原則4.4放射治療4.5手術(shù)治療4.6止痛藥治療5、 雙膦酸鹽治療在乳腺癌治療中的應(yīng)用乳腺癌骨轉(zhuǎn)移雙膦酸鹽臨床應(yīng)用專家共識(shí)專家共識(shí)討論1、 概述乳腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為65%?75%。乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中，首發(fā)癥狀為骨轉(zhuǎn)移者占27%?50%。骨痛、骨損傷、骨相關(guān)事件（SREs）及生活質(zhì)量降低是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的常見并發(fā)癥。骨相關(guān)事件包括：骨放療（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫），病理性骨折（椎體骨折、非椎體骨折）、椎體壓縮、變形，脊髓壓迫，骨手術(shù)及高鈣血癥。（返回目錄）2、 骨轉(zhuǎn)移的診斷方法骨放射性核素掃描（ECT）是骨轉(zhuǎn)移初篩診斷方法。骨ECT檢查推薦用于乳腺癌出現(xiàn)骨疼痛、骨折、堿性磷酸酶升高、或高鈣血癥的等可疑骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)初篩診斷檢查；乳腺癌分期〉T3N1M0患者的進(jìn)一步常規(guī)分期檢查。骨ECT檢查也選擇性用于乳腺癌患者的常規(guī)分期檢查（2B級(jí)證據(jù)水平）。磁共振掃描（MR），或CT掃描，或X線拍片是骨轉(zhuǎn)移的影像學(xué)確診檢查方法。對(duì)于骨ECT掃描異常的患者，應(yīng)該針對(duì)可疑骨轉(zhuǎn)移灶部位進(jìn)行MR，或CT，或X線拍片檢查，以確診骨轉(zhuǎn)移診斷。對(duì)于確診骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，該進(jìn)一步常規(guī)檢查：血常規(guī)、肌酐、血鈣等肝腎功能及血生化指標(biāo)檢查；胸、腹、骨盆影像學(xué)檢查。（返回目錄）3、 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移以多發(fā)的溶骨性病變?yōu)槎嘁姡行┗颊咴谌芄遣∽冎委熀蟮男迯?fù)可以在影像學(xué)表現(xiàn)為過(guò)度鈣化而被診斷為成骨性改變，對(duì)這部分患者應(yīng)追溯其首診時(shí)的X片是否有溶骨性改變。乳癌骨轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)：伴有疼痛的骨轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，但骨轉(zhuǎn)移本身一般不直接構(gòu)成生命威脅；有效的治療手段多，不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者生存期相對(duì)較長(zhǎng)。（返回目錄）4、骨轉(zhuǎn)移的治療4.1治療目標(biāo)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的主要目標(biāo)：緩解疼痛，恢復(fù)功能，改善生活質(zhì)量；預(yù)防和治療骨相關(guān)事件；控制腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)生存期。（返回目錄）4.2治療方案乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌已經(jīng)是全身性疾病，可以選擇的治療手段有：1、化療、內(nèi)分泌治療、生物治療（分子靶向治療等）；2、雙膦酸鹽治療；3、手術(shù)治療；4、放射治療；5、鎮(zhèn)痛和其他支持治療。應(yīng)根據(jù)患者具體病情制定個(gè)體化綜合治療方案，見圖1。圖1乳腺癌骨轉(zhuǎn)移綜合治療（返回目錄）4.3治療原則：全身治療為主，化療、內(nèi)分泌治療、生物治療作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌的基本藥物治療，雙膦酸鹽類可以預(yù)防和治療骨相關(guān)事件。合理的局部治療可以更好地控制骨轉(zhuǎn)移癥狀，其中手術(shù)是治療單發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶的積極手段，放射治療是有效的局部治療手段。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌選擇治療,要考慮患者腫瘤組織的激素受體狀況（ER/PgR）、Her-2結(jié)果、年齡、月經(jīng)狀態(tài)以及疾病進(jìn)展是否緩慢。原則上疾病進(jìn)展緩慢的激素反應(yīng)性乳腺癌患者可以首選內(nèi)分泌治療，疾病進(jìn)展迅速的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病人應(yīng)首選化療，而Her-2過(guò)表達(dá)的患者可以考慮單用或聯(lián)合使用Herceptin治療。進(jìn)展緩慢的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的特點(diǎn)：1、原發(fā)和/或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織ER陽(yáng)性和/或PR陽(yáng)性；2、術(shù)后無(wú)病生存期較長(zhǎng)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者（如術(shù)后2年以后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移）；3、僅有軟組織和骨轉(zhuǎn)移，或無(wú)明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（如非彌散性的肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，腫瘤負(fù)荷不大，不危及生命的其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移）。激素反應(yīng)性乳腺癌（Hormoneresponsive）概念，是基于患者可能從內(nèi)分泌治療中獲益的角度來(lái)界定哪些患者適合內(nèi)分泌治療，認(rèn)為滿足下列條件中一條或數(shù)條的患者有可能從內(nèi)分泌治療中獲益。1、原發(fā)灶和/或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶ER和/或PR陽(yáng)性；2、老年患者;3、術(shù)后無(wú)病間期較長(zhǎng);4、既往內(nèi)分泌治療曾獲益。基于乳癌骨轉(zhuǎn)移本身一般不直接構(gòu)成生命威脅，而不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者生存期相對(duì)較長(zhǎng)，所以盡量避免不必要的強(qiáng)烈化療。而晚期乳癌患者治療后疾病長(zhǎng)期保持穩(wěn)定應(yīng)視為臨床獲益，因?yàn)槌掷m(xù)穩(wěn)定6月以上的病人生存期與CR+PR相同。基于內(nèi)分泌治療更適合長(zhǎng)期用藥，可以盡量延長(zhǎng)治療用藥時(shí)間，延長(zhǎng)疾病控制時(shí)間。絕經(jīng)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，一線內(nèi)分泌治療的首選為第三代芳香化酶抑制劑，包括阿那曲唑、來(lái)曲唑、依西美坦，因?yàn)樵谌窖醢分委熓〉膹?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的二線治療中，第三代芳香化酶抑制劑比甲地孕酮更有效。在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的一線內(nèi)分泌治療中，新一代的芳香化酶抑制劑明顯優(yōu)于三苯氧胺。絕經(jīng)前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者首選化療，適合或需要內(nèi)分泌治療時(shí)，可以采取藥物性卵巢去勢(shì)聯(lián)合芳香化酶抑制劑。除絕經(jīng)前患者的藥物聯(lián)合以外，目前大多數(shù)專家不主張不同類別內(nèi)分泌藥物之間聯(lián)合應(yīng)用，因?yàn)槟壳吧袩o(wú)臨床試驗(yàn)的證據(jù)表明聯(lián)合比單藥效果更好。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，如果ER和PR陰性、術(shù)后無(wú)病間隔期短、疾病進(jìn)展迅速、合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、對(duì)內(nèi)分泌治療無(wú)反應(yīng)者可考慮化療。推薦用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌化療的藥物包括：蒽環(huán)類、紫杉類、卡倍他濱、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱。可以選擇化療方案有：CMF、CAF/AC、AT、XT、GT方案。輔助治療僅用內(nèi)分泌治療而未用化療的患者可以選擇CMF（CTX/MTX/5-FU）或CAF（CTX/ADM）/AC（ADM/CTX）方案，不過(guò)目前臨床上此類病例已很少見。輔助治療未用過(guò)蒽環(huán)類和紫杉類化療的患者首選AT方案（蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類），如CMF輔助化療失敗的患者；部分輔助治療用過(guò)蒽環(huán)類和/或紫杉類化療，但臨床不認(rèn)為是蒽環(huán)類和/或紫杉類耐藥的患者也可使用AT方案。蒽環(huán)類輔助治療失敗的患者，可以選擇的方案有：XT（卡倍他濱聯(lián)合多西紫杉醇）和GT（吉西他濱聯(lián)合紫杉醇）方案。紫杉類治療失敗的患者，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案推薦，可以考慮的藥物有卡倍他濱、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱和鉑類，采取單藥或聯(lián)合化療。（返回目錄）4.4放射治療放射治療是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移姑息性治療的有效方法。骨疼痛是骨轉(zhuǎn)移的常見癥狀，也是影響患者生活質(zhì)量及活動(dòng)能力的主要原因；脊椎、股骨等負(fù)重部分骨轉(zhuǎn)移并發(fā)病理性骨折的危險(xiǎn)性約30%，病理性骨折將顯著影響患者的生存質(zhì)量和生存時(shí)間。放射治療用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的主要作用：緩解骨疼痛；減少病理性骨折的危險(xiǎn)。放射治療方法包括體外照射與放射性核素治療兩類。體外照射是骨轉(zhuǎn)移姑息治療的常用有效方法。體外照射的主要適應(yīng)癥：有癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶，用于緩解疼痛及恢復(fù)功能；選擇性用于負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防性放療，如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移放射治療的體外照射常用劑量及分割方法有三種方案：300cGy/次，共10次；400cGy/次，共5次；800cGy/次，單次照射。三種方法照射的緩解骨疼痛的療效及耐受性無(wú)明顯差異。單次放療方案的治療費(fèi)用顯著低于分次照射，但再放療及病理性骨折發(fā)生率高于分次放療。骨轉(zhuǎn)移單次照射技術(shù)尤其適于活動(dòng)及搬動(dòng)困難的晚期癌癥患者。放射性核素治療緩解全身廣泛性骨轉(zhuǎn)移疼痛有效，但是骨髓抑制發(fā)生率較高，而且恢復(fù)較緩慢（約需12周）。因此，放射性核素治療僅考慮選擇性用于全身廣泛性骨轉(zhuǎn)移患者。放射治療緩解骨痛的有效率59%~88%。值得注意的是放療緩解骨痛的顯效需要一定的時(shí)間，因此對(duì)于在放射治療明顯顯效前（約3個(gè)月內(nèi)）病人，及放射治療不能完全控制疼痛的病人，仍然需要根據(jù)病人的疼痛程度使用止痛藥。（返回目錄）4.5手術(shù)治療外科手術(shù)治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的方法包括骨損傷固定術(shù)、置換術(shù)和神經(jīng)松解術(shù)。固定術(shù)治療可考慮選擇性用于病理性骨折或脊髓壓迫，預(yù)期生存時(shí)間＞4周的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者。預(yù)防性固定術(shù)治療可考慮選擇性用于股骨轉(zhuǎn)移灶直徑〉2.5cm，或股骨頸骨轉(zhuǎn)移，或骨皮質(zhì)破壞〉50%，預(yù)期生存時(shí)間＞4周的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者。（返回目錄）4.6止痛藥治療止痛藥是緩解乳腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的主要方法。骨轉(zhuǎn)移疼痛的止痛藥治療應(yīng)遵循WHO癌癥治療基本原則：首選口服及無(wú)創(chuàng)給藥途徑；按階梯給藥；按時(shí)給藥；個(gè)體化給藥；注意具體細(xì)節(jié)。止痛藥物包括非甾體類抗炎止痛藥、阿片類止痛藥、輔助用藥。常用非甾體類抗炎藥包括：乙酰氨基酚、布洛芬、雙氯芬酸鈉、吲哚美辛、萘普生、塞來(lái)昔布、氯諾昔康等。常用阿片類止痛藥包括：?jiǎn)岱染忈屍?、芬太尼透皮貼劑、羥考酮控釋片、嗎啡即釋片、可待因、美沙酮等。哌替啶不宜用于癌痛治療。輔助用藥包括三環(huán)類抗抑郁藥、抗驚厥類藥、神經(jīng)弛緩劑，糖皮質(zhì)激素等。非甾體類抗炎藥是骨轉(zhuǎn)移疼痛藥物止痛治療的基礎(chǔ)用藥，當(dāng)止痛效果不佳時(shí)，或出現(xiàn)中重度疼痛時(shí)，推薦合用阿片類止痛藥。選擇阿片緩釋劑按時(shí)用藥，有利于持續(xù)緩解骨疼痛。然而，骨轉(zhuǎn)移疼痛患者在持續(xù)性慢性疼痛的同時(shí)，大約63%的骨轉(zhuǎn)移病人伴有突發(fā)性（爆發(fā)性）疼痛。對(duì)頻繁發(fā)作的突發(fā)性疼痛的病人，可以通過(guò)增加止痛藥的按時(shí)用藥劑量緩解疼痛。對(duì)少數(shù)病人則無(wú)法通過(guò)增加止痛藥按時(shí)用藥劑量控制疼痛，甚至因無(wú)法耐受藥物不良反應(yīng)而不能增加按時(shí)用藥的劑量?？刂仆话l(fā)性疼痛的主要方法是備用速效或短效止痛藥。控制突發(fā)性疼痛的短效止痛藥單次用藥劑量一般為日用劑量的5%-10%。對(duì)于難治的突發(fā)性疼痛病人，可考慮使用病人自控藥泵法給藥。發(fā)生神經(jīng)病理性疼痛時(shí)，應(yīng)根據(jù)病情選擇輔助用藥。例如，出現(xiàn)灼痛、墜脹痛等表現(xiàn)時(shí)，可選擇合用阿米替林，或去甲替林，或多慮平等三環(huán)類抗抑郁劑；出現(xiàn)電擊樣疼痛或槍擊樣疼痛等表現(xiàn)時(shí)，可選擇合用加巴噴丁或卡馬西平等抗驚厥劑。止痛藥可與雙膦酸鹽類藥、放療等方法綜合治療。（返回目錄）5、雙膦酸鹽治療在乳腺癌治療中的應(yīng)用雙膦酸鹽是焦膦酸鹽分子的穩(wěn)定類似物。破骨細(xì)胞聚集于礦化骨基質(zhì)后，通過(guò)酶水解作用導(dǎo)致骨重吸收，而雙膦酸鹽可以抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收作用2。雙膦酸鹽可以抑制破骨細(xì)胞成熟，抑制成熟破骨細(xì)胞的功能，抑制破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集，抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、浸潤(rùn)和粘附于骨基質(zhì)。臨床研究證實(shí)雙膦酸鹽可以有效治療乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移3,4,5。正如英國(guó)國(guó)家臨床推薦治療方案研究所（NICE）的建議，這類藥物目前正被廣泛用于治療晚期乳腺癌的骨并發(fā)癥6,7。而隨后的臨床研究證明雙膦酸鹽可以預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生骨相關(guān)事件（SREs）1。所以乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，如果預(yù)期的生存期>3個(gè)月，且肌酐低于3.0mg/dL，在治療病情所需的化療和激素治療的同時(shí)，應(yīng)及時(shí)給予雙膦酸鹽治療。由于雙膦酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)中與中心碳原子連接的側(cè)鏈不同，雙膦酸鹽類藥物的臨床活性和功效亦有所不同8：第一代雙膦酸鹽以氯屈膦酸鹽為代表，還有羥乙雙膦酸鹽和替魯膦酸鹽，這些藥物在30年前進(jìn)入臨床使用。第二代是含氮的雙膦酸鹽，包括帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉，這些藥物抑制骨吸收的作用強(qiáng)于第一代藥物。第三代為具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽，以唑來(lái)膦酸為代表，在作用強(qiáng)度和療效方面比第二代有了進(jìn)一步提高。唑來(lái)膦酸含有氮原子，它可以抑制蛋白質(zhì)的異戊二烯化，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡。唑來(lái)膦酸還可以直接抑制破骨細(xì)胞成熟，抑制成熟破骨細(xì)胞功能，募集成骨細(xì)胞聚集于骨重吸收部位9。另外在乳腺癌細(xì)胞系中開展的研究提示，唑來(lái)膦酸還可以抑制腫瘤細(xì)胞播散、侵入和粘附于骨基質(zhì)10。臨床研究證明，唑來(lái)膦酸可以預(yù)防晚期乳腺癌的骨相關(guān)事件（SREs）11，12，13o常用雙膦酸鹽的用量和用法：第一代：氯膦酸鹽口服1600mg/天3-4周；第二代：帕米膦酸鹽90mgiv>2h3-4周；第三代：唑來(lái)膦酸4mgiv>15分鐘，3-4周。（返回目錄）乳腺癌骨轉(zhuǎn)移雙膦酸鹽臨床應(yīng)用專家共識(shí)骨相關(guān)事件（SREs）對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量具有至關(guān)重要的影響，它包括病理性骨折，脊髓壓迫，為了緩解骨痛或預(yù)防和治療病理性骨折或脊髓壓迫而進(jìn)行放療，骨骼手術(shù)，改變抗癌方案以治療骨痛，惡性腫瘤所至高鈣血癥。目前在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中使用雙膦酸鹽的主要目的正是降低SREs的發(fā)生率。關(guān)于雙膦酸鹽的使用，專家組達(dá)成以下共識(shí)：1、 何時(shí)使用雙膦酸鹽：觀點(diǎn)推薦使用雙膦酸鹽不推薦使用雙膦酸鹽影像學(xué)診斷是骨破壞，沒(méi)有癥狀V骨掃描異常，平片正常，但CT或MRI顯示骨破壞V骨掃描異常，平片正常，且CT或MRI也未顯示骨破壞VECT異常的，X線（或是CT）證實(shí)的骨轉(zhuǎn)移患者V治療骨轉(zhuǎn)移所至的疼痛V高鈣血癥患者V2、 雙膦酸鹽的使用方法及注意事項(xiàng)：2.1使用方法：1） 可以使用每3?4周靜滴帕米膦酸鹽60?90mg兩小時(shí)，或唑來(lái)膦酸4mg15分鐘。目前沒(méi)有證據(jù)證明某種雙膦酸鹽較其他雙膦酸鹽更有效。選擇藥物治療應(yīng)考慮患者的一般狀況和疾病的總體情況、同時(shí)接受的治療。靜脈內(nèi)使用唑來(lái)膦酸比帕米膦酸具有輸液時(shí)間更短的優(yōu)勢(shì)。2） X線平片可見溶骨性破壞者，靜脈使用帕米膦酸鹽90mg（輸注2小時(shí)）或唑來(lái)膦酸鹽4mg（輸注15分鐘）1次/3?4周3） 雙膦酸鹽可以與放療、化療、內(nèi)分泌治療、止痛藥聯(lián)合使用4） 長(zhǎng)期使用唑來(lái)膦酸注意補(bǔ)充鈣劑和維生素D2、 2、注意事項(xiàng)：1） 當(dāng)患者存在腎臟疾病，且血清肌酐＜3.0mg/dl（相當(dāng)于265〃mol/L時(shí)，不需要改變劑量、輸注時(shí)間、也不需要間隔使用帕米膦酸或唑來(lái)膦酸。2） 帕米膦酸輸注時(shí)間不少于2小時(shí)，唑來(lái)膦酸的輸注時(shí)間不少于15分鐘。3） 在使用帕米膦酸或唑來(lái)膦酸前，應(yīng)該檢測(cè)患者血清電解質(zhì)水平，重點(diǎn)關(guān)注血肌酐、血清鈣、磷酸鹽、鎂等指標(biāo)4） 使用帕米膦酸二鈉，唑來(lái)膦酸前應(yīng)注意進(jìn)行口腔檢查，注意每日口腔清潔，盡量避免服藥期間進(jìn)行口腔手術(shù)（包括拔牙）3、 臨床觀點(diǎn)：1） 使用雙膦酸鹽以避免或減少患者接受姑息性放療2） 雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的作用盡管已有研究提示，雙膦酸鹽可能有預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的作用，并可能有潛在的預(yù)防內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的作用，但雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的臨床研究仍在進(jìn)行中。所以但對(duì)于沒(méi)有骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)證據(jù)的患者，以及出現(xiàn)骨外轉(zhuǎn)移但沒(méi)有骨轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者，目前均不推薦使用雙膦酸鹽。3） 雙膦酸鹽作為乳腺癌術(shù)后輔助治療用藥關(guān)于雙膦酸鹽用于輔助治療階段的相關(guān)研究結(jié)論