僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀PEG-IFN聯(lián)合/序貫NAs幫助CHB患者實(shí)現(xiàn)停藥夢(mèng)想大綱抗病毒治療的局限性及長(zhǎng)期治療面臨的問題NAs經(jīng)治患者聯(lián)合/序貫PEG-IFN治療方案的探討國(guó)內(nèi)外指南的相關(guān)推薦NAs：核苷（酸）類似物NA抗病毒治療的作用機(jī)制及其局限性作用機(jī)制NA抑制逆轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)ETV、ADV、TDF、LdT抑制病毒負(fù)鏈DNA合成ETV、LAM、ADV、LdT抑制病毒正鏈DNA合成ETV、LdT快速有效的減少HBVDNA合成cccDNA清除直接免疫調(diào)節(jié)作用核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎的長(zhǎng)期性.中國(guó)病毒病雜志.2014;4(4):241.cccDNA持續(xù)存在使HBV感染無法完全根除HBV：乙型肝炎病毒；rcDNA：松弛型環(huán)狀DNA；cccDNA：共價(jià)閉合環(huán)狀DNA；pgRNA：前基因組RNA；mRNA：信使RNA；ADV：阿德福韋酯；ETV：恩替卡韋；LAM：拉米夫定；LdT：替比夫定；TDF：替諾福韋酯核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎的長(zhǎng)期性.中國(guó)病毒病雜志.2014;4(4):241.現(xiàn)有的NAs只作用于HBV復(fù)制的部分環(huán)節(jié)，而無法阻止cccDNA在被感染肝細(xì)胞中的合成，cccDNA持續(xù)產(chǎn)生子代HBV，感染其他肝細(xì)胞。NA單藥治療后即使按照指南的標(biāo)準(zhǔn)停藥，復(fù)發(fā)率仍較高參考文獻(xiàn)HBeAg例數(shù)藥物停藥標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā)定義

1年復(fù)發(fā)率（%）Yeh等，2009陽性71LAMAPASL2008臨床復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥10000拷貝/ml，ALT≥2倍正常值上限27.0Lee等，2009陽性178LAMAASLD2004病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清中又檢測(cè)到HBVDNA15.9Liang等，2011陽性41NAsAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥1000拷貝/ml42.0Pan等，2013陽性162NAsAPASL2005病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥1000拷貝/ml82.5Jiang等，2014陽性72NAsAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥1000拷貝/ml65.3Liang等，2011陰性43NAsAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥1000拷貝/ml47.0Jeng等，2013陰性95ETVAPASL2008臨床復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥2000拷貝/ml，ALT升高≥2倍正常值上限45.0Seto等，2014陰性184ETVAPASL2012病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥2000拷貝/ml91.4核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎的長(zhǎng)期性專家共識(shí).中國(guó)病毒病雜志.2014,4(4):241-9.NAs長(zhǎng)期療效的局限性藥物因素：NAs自身的作用機(jī)制具有局限性病毒因素：HBV感染后，cccDNA持續(xù)存在臨床表現(xiàn)：NA治療后達(dá)到指南停藥標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)發(fā)率仍較高大綱抗病毒治療的局限性及長(zhǎng)期治療面臨的問題NAs經(jīng)治患者聯(lián)合/序貫PEG-IFN治療方案的探討國(guó)內(nèi)外指南的相關(guān)推薦NAs：核苷（酸）類似物NA與PEG-IFN聯(lián)合/序貫治療的理論基礎(chǔ)ThimmeR,DandriM.JHepatol.2013Feb;58(2):205-9.NA與PEG-IFN聯(lián)合治療可有助于免疫系統(tǒng)NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的全面恢復(fù)慢性感染NA治療PEG-IFN治療NA+PEG-IFN聯(lián)合治療OSST研究設(shè)計(jì)——ETV經(jīng)治HBeAg陽性慢乙肝患者轉(zhuǎn)換為PEG-IFN治療研究目的評(píng)估HBeAg陽性慢乙肝患者經(jīng)ETV長(zhǎng)期治療后，轉(zhuǎn)換為PEG-IFN治療過程中的應(yīng)答、應(yīng)答預(yù)測(cè)因子和安全性情況研究方法臨床IV期隨機(jī)開放研究，于2009/4至2011/12在中國(guó)的7家肝病中心開展首要終點(diǎn)為48周時(shí)，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。次要終點(diǎn)包括48周HBeAg清除率、HBsAg清除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率，以及HBVDNA水平<1000拷貝/ml的比例；基線與治療結(jié)束時(shí)，血清HBeAg、HBsAg和HBVDNA水平的定量變化。NingQ,etal.JHepatol.2014Oct;61(4):777-84.PEG-IFN180μg/周，治療48周(n=94)，55.3%(52/94)在基線時(shí)達(dá)到HBeAg陰性隨訪ETV0.5mgQD，治療48周(n=98)，51.0%(50/98)在基線時(shí)達(dá)到HBeAg陰性隨訪0w48w96wETV0.5mg/d8wHBeAg陽性慢乙肝患者接受ETV0.5mgQD治療9—36個(gè)月，達(dá)到HBVDNA<1000拷貝/ml+HBeAg<100PEIU/ml有部分既往普通干擾素或AD治療無效的患者也入組本項(xiàng)研究隨機(jī)分組1:1OSST研究結(jié)果：

患者在48周的應(yīng)答率（校正ITT人群）NingQ,etal.JHepatol.2014Oct;61(4):777-84.14/946/98P=0.046716/4216/48P=0.637859/8290/92P<0.00018/940/98P=0.00284/940/98P=0.055648/8284/92P<0.0001患者比例（%）OSST研究結(jié)果：

PEG-IFN治療應(yīng)答患者的HBsAg下降更為顯著YanW,etal.AntivirTher.2015Mar27.doi:10.3851/IMP2953.PEG-IFN應(yīng)答患者HBsAgHBsAg（log10IU/mL）HBeAg（log10

PEIU/mL）ETV應(yīng)答患者HBsAgPEG-IFN應(yīng)答患者HBeAgETV應(yīng)答患者HBeAg治療時(shí)間（周）2組間的P值：HBsAg從基線至48周下降均值：P=0.033HBeAg從基線至48周下降均值：P=0.84PEG-IFN應(yīng)答患者HBsAgPEG-IFN無應(yīng)答患者HBsAgPEG-IFN應(yīng)答患者HBeAgHBsAg（log10IU/mL）HBeAg（log10

PEIU/mL）PEG-IFN無應(yīng)答患者HBeAg2組間的P值：HBsAg從基線至48周下降均值：P<0.001HBeAg從基線至48周下降均值：P=0.031治療時(shí)間（周）OSST研究結(jié)果：

PEG-IFN治療應(yīng)答的預(yù)測(cè)因子:HBsAg水平基線HBeAg狀態(tài)基線HBsAg(IU/ml)48周HBsAg清除48周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換n/N(%)p值?n/N(%)p值?HBeAg陰性<15004/18(22.2)0.01336/18(33.3)0.0191≥15000/322/32(6.3)HBeAg陽性<15002/12(16.7)n.s.2/12(16.7)n.s.≥15001/29(3.5)3/29(10.3)NingQ,etal.JHepatol.2014Oct;61(4):777-84.基線因子基線HBeAg陰性合并HBsAg<1500IU/ml患者可以達(dá)到最高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率。OSST研究結(jié)果：

PEG-IFN治療應(yīng)答的預(yù)測(cè)因子：12wHBsAg基線HBeAg狀態(tài)12周時(shí)HBsAg(IU/ml)48周HBsAg清除48周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換n/N(%)p值?n/N(%)p值?所有患者<2007/9(77.8)<0.00016/9(66.7)<0.0001200-<15000/255/25(20.0)≥15001/58(1.7)3/58(5.2)基線HBeAg陽性<2002/2(100.0)0.00271/2(50.0)0.0747200-<15000/112/11(18.2)≥15001/28(3.6)2/28(7.1)基線HBeAg陰性<2005/7(71.4)<0.00015/7(71.4)<0.0001200-<15000/143/14(21.4)≥15000/301/30(3.3)NingQ,etal.JHepatol.2014Oct;61(4):777-84.治療應(yīng)答因子12周HBsAg水平<200IU/ml預(yù)示了更高的HBsAg清除率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率；12周HBsAg水平≥1500IU/ml預(yù)示了較低的HBsAg清除率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，可能應(yīng)停止PEG-IFN治療。OSST研究結(jié)果：

PEG-IFN治療應(yīng)答患者關(guān)鍵在于早期免疫控制YanW,etal.AntivirTher.2015Mar27.doi:10.3851/IMP2953.從12至24周的Treg比例下降（%）從12至24周的Treg比例下降（%）PEG-IFN應(yīng)答患者早期Treg比例下降更顯著PEG-IFN無應(yīng)答患者(N=26)PEG-IFN應(yīng)答患者(N=9)ETV應(yīng)答患者(N=2)PEG-IFN應(yīng)答患者(N=9)OSST研究結(jié)果：

PEG-IFN治療應(yīng)答患者關(guān)鍵在于早期免疫控制YanW,etal.AntivirTher.2015Mar27.doi:10.3851/IMP2953.PEG-IFN應(yīng)答患者早期NKG2C+NK細(xì)胞和TLR2+單核細(xì)胞比例顯著升高從0至12周的NKG2C+NK細(xì)胞比例上升（%）12周TLR2+單核細(xì)胞比例（%）PEG-IFN無應(yīng)答患者(N=20)PEG-IFN無應(yīng)答患者(N=20)PEG-IFN應(yīng)答患者(N=7)PEG-IFN應(yīng)答患者(N=7)OSST研究結(jié)論對(duì)于經(jīng)ETV治療獲得長(zhǎng)期病毒學(xué)抑制的患者，轉(zhuǎn)換為PEG-IFN方案有限療程治療可以顯著提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率。ETV應(yīng)答與PEG-IFN應(yīng)答在免疫調(diào)控方面存在明顯差異，PEG-IFN治療應(yīng)答的關(guān)鍵在于早期免疫控制。12周時(shí)，HBsAg水平<200IU/ml預(yù)示了更高的HBsAg清除率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率；HBsAg水平≥1500IU/ml預(yù)示了較低的HBsAg清除率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，可能應(yīng)停止PEG-IFN治療。NingQ,etal.JHepatol.2014Oct;61(4):777-84.YanW,etal.AntivirTher.2015Mar27.doi:10.3851/IMP2953.NEWSWITCH研究——研究設(shè)計(jì)研究目的：評(píng)價(jià)NAs經(jīng)治的HBeAg陽性CHB患者應(yīng)用PEG-IFN治療的HBsAg消失率0124896144時(shí)間（周）PEG-IFN180