乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷哈爾濱嵩山醫(yī)院第一頁，共三十二頁。二、非特異性預(yù)防治療方法三、特異性預(yù)防治療方法四、母嬰傳播阻斷方式的選擇一、引言

五、評(píng)價(jià)療效指標(biāo)

第二頁，共三十二頁。一、引言母嬰傳播是HBV感染的主要途徑，在我國，30%～50%慢性乙型肝炎患者是通過母嬰傳播途徑感染的，阻斷母嬰傳播是控制我國乙肝流行的關(guān)鍵手段如何更好地實(shí)施母嬰阻斷，目前國內(nèi)外尚未達(dá)成完整的共識(shí)，本草案，以期最終達(dá)成HBV母嬰傳播阻斷共識(shí)第三頁，共三十二頁。非特異性預(yù)防治療2、提倡健康的生活方式

3、正規(guī)產(chǎn)檢和肝臟檢查

4、分娩期措施1、孕前咨詢指導(dǎo)

5、產(chǎn)后迅速脫離污染環(huán)

第四頁，共三十二頁。非特異性預(yù)防治療方法

孕前咨詢指導(dǎo)不符合抗HBV指征的患者〔;如其HBVDNA載量較低〔HBsAg陽性患者HBVDNA小于10^5拷貝/ml，HBeAg陰性患者HBVDNA小于10^4拷貝/ml〕，無明顯肝臟纖維化〕推遲至分娩后再進(jìn)行抗病毒治療。此類患者在妊娠過程中應(yīng)監(jiān)測HBVDNA，如患者HBVDNA上升至大于10^7拷貝/ml，那么應(yīng)在妊娠中晚期應(yīng)用妊娠B級(jí)藥物降低HBVDNA載量，減少母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)。慢性HBV感染且希望懷孕的女性:符合抗HBV治療指征者，可給予抗病毒治療，待抗病毒應(yīng)答后停藥滿6個(gè)月方可考慮妊娠。哈爾濱嵩山醫(yī)院第五頁，共三十二頁。非特異性預(yù)防治療方法

提倡健康的生活方式孕期應(yīng)增加營養(yǎng)，防止過勞,均衡營養(yǎng)加強(qiáng)身體鍛煉限制劇烈運(yùn)動(dòng)，防止腹部碰撞擠壓和震蕩，保護(hù)胎盤屏障，防止高危行為，戒煙酒。第六頁，共三十二頁。正非特異性預(yù)防治療方法

規(guī)產(chǎn)檢和肝臟檢查應(yīng)適當(dāng)縮短產(chǎn)檢時(shí)間，或按照?？漆t(yī)生推薦的復(fù)診日期定期檢查整個(gè)妊娠的產(chǎn)前檢查一般要求是9～13次要詳細(xì)詢問孕婦以往月經(jīng)周期和全面健康情況，有否有不良分娩史，認(rèn)真詢問近期有無發(fā)熱、感染病史及有無肝功能異常的病史，全面評(píng)價(jià)肝臟的健康狀況，預(yù)測能否平安度過孕期第七頁，共三十二頁。非特異性預(yù)防治療方法

4、分娩期措施

注意產(chǎn)時(shí)補(bǔ)充能量，減少產(chǎn)婦體力消耗。輕癥肝炎患者按產(chǎn)科指征選擇分娩方式。重癥肝炎孕產(chǎn)婦，積極保守治療24～48小時(shí)后，行剖宮產(chǎn)術(shù)分娩。分娩時(shí)防止產(chǎn)道損傷，防止或減少新生兒產(chǎn)傷、窒息及羊水吸入，減少母嬰傳播。導(dǎo)致母嬰傳播的因素包括嬰兒暴露于宮頸分泌物及產(chǎn)婦的血液中，因此，新生兒娩出后應(yīng)立即流動(dòng)溫水清洗，使其盡快脫離污染環(huán)境，減少感染時(shí)機(jī)。

5、產(chǎn)后迅速脫離污染環(huán)境醫(yī)學(xué)百事通，在線醫(yī)生咨詢第八頁，共三十二頁。三、特異性治療方法〔一〕免疫治療1、主動(dòng)免疫——HBV疫苗2、被動(dòng)免疫——乙型肝炎免疫球蛋白〔二〕抗HBV藥物及其生殖平安性研究干擾素類和核苷〔酸〕類藥物——乙型肝炎的主流藥物干擾素類和核苷〔酸〕類藥物——根本解決自然狀態(tài)下急性乙型肝炎的慢性化傾向問題——80%的慢性乙型肝炎患者的病理過程趨向穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)。第九頁，共三十二頁?！惨弧趁庖哳A(yù)防與治療對(duì)于HBsAg陽性的孕婦，無論HBeAg是否陽性或病毒復(fù)制水平上下，圍產(chǎn)期傳播的時(shí)機(jī)不會(huì)因生產(chǎn)方式而改變。HBeAg陽性和陰性孕婦經(jīng)母嬰傳播導(dǎo)致嬰兒HBV感染的概率分別約為90%和40%。新生兒在產(chǎn)后24小時(shí)內(nèi)接種HBV疫苗可以使母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)減少約80%，且應(yīng)在產(chǎn)后24小時(shí)內(nèi)注射乙型肝炎免疫球蛋白〔HBIG〕〔最好在6小時(shí)之內(nèi)〕有助于降低母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)胎盤的傳播在母嬰傳播的構(gòu)成比≤5%。導(dǎo)致經(jīng)胎盤傳播的危險(xiǎn)因素包括產(chǎn)婦HBeAg陽性、HBsAg高滴度、HBVDNA高載量。第十頁，共三十二頁。1、主動(dòng)免疫——HBV疫苗一項(xiàng)Meta分析，未接種Vs接種母嬰傳播的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.28〔95%CI：0.2–0.4〕。單獨(dú)HBV疫苗可用于一些孕婦HBsAg檢測困難的偏遠(yuǎn)地區(qū)。LeeC,GongY,BrokJ,etal.EffectofhepatitisBimmunisationinnewborninfantsofmotherspositiveforhepatitisBsurfaceantigen:systematicreviewandmetaanalysis.BMJ,2006,332(7537):328-336.一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，大三陽性母親所產(chǎn)的新生兒，在出生后12小時(shí)內(nèi)不給予HBIG，而按照推薦方案給予3～4次的HBV疫苗注射，可以預(yù)防70%～95%的圍產(chǎn)期HBV感染.AssateerawattA,TanphaichitrVS,SuvatteV,etal.ImmunogenicityandprotectiveefficacyoflowdoserecombinantDNAhepatitisBvaccineinnormalandhigh-riskneonates.AsianPacJAllergyImmunol,1991,9(2):89-93.在孕婦管理方面，所有孕婦應(yīng)在妊娠早期常規(guī)檢查HBV標(biāo)志物。過去6個(gè)月內(nèi)曾經(jīng)有一個(gè)以上或者有HBsAg陽性的性伴侶者，應(yīng)在分娩時(shí)予以復(fù)測[9]。MastEE,etal.(ACIP).AcomprehensiveimmunizationstrategytoeliminatetransmissionofhepatitisBvirusinfectionintheUnitedStates:recommendationsoftheAdvisoryCommitteeonImmunizationPractices(ACIP)part1:immunizationofinfants,children,andadolescents.MMWRRecommRep2005;54(RR-16):1-31.第十一頁，共三十二頁。2、被動(dòng)免疫——乙型肝炎免疫球蛋白一項(xiàng)Meta分析，與單用疫苗的新生兒相比，加用HBIG被動(dòng)免疫那么可更進(jìn)一步減少HBV感染的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(0.54,95%CI0.41～0.73)LeeC,GongY,BrokJ,etal.EffectofhepatitisBimmunisationinnewborninfantsofmotherspositiveforhepatitisBsurfaceantigen:systematicreviewandmetaanalysis.BMJ,2006,332(7537):328-336.出生后12～24h內(nèi)主、被動(dòng)免疫，隨后完成2～3次連續(xù)疫苗注射，可有效預(yù)防大三陽性的急性或慢性HBV感染孕婦的母嬰傳播，其有效率可達(dá)85%～95％。AndreFE,ZuckermanAJ.Review:protectiveefficacyofhepatitisBvaccinesinneonates.JMedVirol,1994,44(2):144–151.雖然臨床試驗(yàn)已肯定接種HBV疫苗和HBIG僅在出生后24h內(nèi)有效，但研究說明，暴露后72h內(nèi)給予HBIG亦可提供保護(hù)作用。小三陽母親所產(chǎn)新生兒接受主被動(dòng)免疫后預(yù)計(jì)可以獲得與大三陽性母親所產(chǎn)新生兒相同水平的保護(hù)作用。第十二頁，共三十二頁?！捕晨笻BV藥物及其生殖平安性研究

1、替比夫定〔telbivudine,LdT〕妊娠晚期慢性乙型肝炎患者使用LdT后對(duì)胎兒宮內(nèi)感染的阻斷作用治療前兩組孕婦血清HBVDNA水平之間無顯著性差異，但分娩前治療組孕婦血清HBVDNA顯著低于對(duì)照組。治療組和對(duì)照組新生兒出生時(shí)血清HBsAg陽性率兩組間無顯著性差異；但7月齡時(shí)血清HBsAg陽性率兩組相比有顯著性差異。張麗菊,王玲.替比夫定對(duì)妊娠后期乙型肝炎病毒宮內(nèi)感染的阻斷作用.中華肝臟病雜志,2022,17(8):561-563.生殖毒性研究——未觀察到有損害生育能力的證據(jù)臨床前研究——未觀察到有致畸作用及對(duì)胚胎的發(fā)育有不良影響發(fā)育毒理學(xué)——未觀察到對(duì)胎仔有損害的證據(jù)對(duì)妊娠大鼠和家兔的研究——可以通過胎盤第十三頁，共三十二頁?！捕晨笻BV藥物及其生殖平安性研究2、替諾福韋(tenofovir,TNV)臨床研究對(duì)606名孕婦在妊娠頭3個(gè)月內(nèi)使用TNV，對(duì)336名孕婦在妊娠在3～6個(gè)月內(nèi)使用TNV，結(jié)果不僅顯示孕婦的HBVDNA得到了有效的抑制，且無明顯的副作用。

3、拉米夫定〔lamivudine,LAM〕用于治療孕婦慢性HBV感染已有較長的歷史，但迄今尚未見到拉米夫定相關(guān)的生殖毒性和胚胎毒性的臨床報(bào)道。4、其他抗病毒藥〔ETV、ADV、干擾素〕不主張?jiān)谌焉锴?個(gè)月以及妊娠的任何時(shí)期采用ETV、ADV或干擾素類藥物治療HBV感染的孕婦，也不主張采用這3種藥物預(yù)防母嬰傳播第十四頁，共三十二頁?！踩晨笻BV藥物的妊娠分類第十五頁，共三十二頁。美國FDA藥物分類A類藥物：對(duì)照研究未見到對(duì)胎兒有明顯危害的跡象;B類藥物：現(xiàn)有的動(dòng)物研究〔沒有人類對(duì)照研究〕或動(dòng)物風(fēng)險(xiǎn)研究證實(shí)無致畸型/胚胎風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，但未得到人類對(duì)照研究的肯定C類藥物：在動(dòng)物研究中有致畸型/胚胎風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生，沒有人類對(duì)照研究;D類藥物：具有對(duì)胎兒危害確實(shí)鑿證據(jù),但孕婦用藥后有絕對(duì)的好處(利大于弊);X類藥物：有確鑿證據(jù)說明會(huì)導(dǎo)致胎兒的危險(xiǎn),并且在孕婦中使用所產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯大于任何可能的收益(弊大于利)。醫(yī)學(xué)百事通，醫(yī)生在線預(yù)約第十六頁，共三十二頁。四、母嬰傳播阻斷方式的選擇231〔二〕分娩阻斷〔一〕產(chǎn)前阻斷〔三〕產(chǎn)后阻斷第十七頁，共三十二頁?！惨弧钞a(chǎn)前阻斷HBVDNA>5logcopies/mL〔HBeAg陽性〕或HBeAg>4logcopies/mL〔HBeAg陰性〕，或者有明確的肝纖維化但無肝硬化，應(yīng)該在懷孕前開始治療，如果對(duì)治療產(chǎn)生持久應(yīng)答，可以考慮在懷孕前停止治療，但停藥后，應(yīng)在妊娠期內(nèi)嚴(yán)格監(jiān)控，以防肝炎復(fù)發(fā)。如果已經(jīng)患有肝硬化，應(yīng)在孕前即接受抗病毒治療，并且應(yīng)該在孕期及產(chǎn)后持續(xù)抗病毒治療，在妊娠期間應(yīng)該采用“B〞類藥物治療。HBVDNA<5logcopies/mL〔HBeAg陽性〕或HBVDNA<4logcopies/mL〔HBeAg陰性〕，且無明確的肝纖維化，可以推遲到分娩后再開始治療，以防止胎兒暴露于治療藥物中，但在分娩前3個(gè)月應(yīng)該反復(fù)監(jiān)測HBVDNA水平，如果患者具有很高的病毒血癥(HBVDNA>7logcopies/mL)，在分娩前3個(gè)月可采用“B〞類藥物合理治療，分娩后可采用正規(guī)的治療方案。第十八頁，共三十二頁。抗病毒治療希第十九頁，共三十二頁。抗病毒治療過程中意外妊娠的個(gè)體化治療①LAM或“B〞類藥物：停止治療：妊娠期監(jiān)測，分娩后重新開始治療——肝炎輕、嚴(yán)重突發(fā)和病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較低的患者。繼續(xù)治療：為減少母嬰傳播、減少重肝的發(fā)生，可以考慮在妊娠晚期選擇使用②ETV、ADV：建議終止妊娠；假設(shè)堅(jiān)持妊娠——LAM或一種“B〞類藥物。目前尚不清楚ETV和ADV是否能減少母嬰傳播，沒有治療指征的慢性乙型肝炎和HBVDNA陽性的HBsAg無病癥攜帶者，不推薦使用ETV或ADV預(yù)防母嬰傳播。③干擾素類藥：建議終止妊娠，且干擾素類藥禁用于妊娠期乙型肝炎的治療或母嬰傳播阻斷。第二十頁，共三十二頁?！捕撤置淦谧钄?/p>

----分娩方式的選擇近期的Meta分析強(qiáng)烈支持剖宮產(chǎn)較陰道分娩能有效減少HBV的母嬰傳播〔剖宮產(chǎn)，10.5%;陰道分娩,28.0%〕，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR0.41,95%CI0.28–0.60,P<0.000001)存在爭議分娩時(shí)子宮收縮引起母親血液向胎兒灌注、羊膜破裂后感染以及胎兒直接接觸母親產(chǎn)道內(nèi)受感染的血液或分泌物需要更高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究來評(píng)估剖宮產(chǎn)相對(duì)于陰道分娩預(yù)防HBV母嬰傳播的優(yōu)勢(shì)[19]YangJ,ZengXM,MenYL,etal.ElectivecaesareansectionversusvaginaldeliveryforpreventingmothertochildtransmissionofhepatitisBvirus–asystematicreview.VirolJ.2022,5:100.第二十一頁，共三十二頁?！踩钞a(chǎn)后阻斷〔1〕HBsAg陽性母親新生兒免疫預(yù)防——主動(dòng)與被動(dòng)聯(lián)合免疫1、所有HBsAg陽性母親的新生兒均應(yīng)在出生后12h內(nèi)于不同部位注射單抗原HBV疫苗1次和HBIG100IU-200IU和國家方案免疫乙肝疫苗的注射2.體重小于2000g的早產(chǎn)兒，由于這些嬰兒可能減少HBV疫苗的免疫原性，首次疫苗劑量〔出生劑量〕不應(yīng)計(jì)為系列疫苗局部。另外3次疫苗〔總共4次〕應(yīng)該在嬰兒滿1月齡時(shí)開始注射〔即0、1、2、7月〕MastEE,MargolisHS,FioreAEetal.AdvisoryCommitteeonImmunizationPractices(ACIP).AcomprehensiveimmunizationstrategytoeliminatetransmissionofhepatitisBvirusinfectionintheUnitedStates:recommendationsoftheAdvisoryCommitteeonImmunizationPractices(ACIP)part1:immunizationofinfants,children,andadolescents.MMWRRecommRep2005;54(RR-16):1-31.第二十二頁，共三十二頁?！?〕HBsAg情況不明母親所生嬰兒的免疫預(yù)防1、住院后立即抽血檢測。尚未公布就已經(jīng)分娩的情況下，所有的新生兒都應(yīng)該于出生后12h內(nèi)注射首劑單抗原HBV疫苗〔不用HBIG〕。如果母親為陽性，其嬰兒接受HBIG100IU肌肉注射，〔不能晚于7日齡〕，完成疫苗注射。如果母親為陰性，完成HBV疫苗系列注射，不必要HBIG[9]。2.體重小于2000g的早產(chǎn)兒可能減少疫苗的免疫原性，如果其母親的HBsAg狀況在分娩后12h內(nèi)還不明確，應(yīng)該接受單抗原HBV疫苗和HBIG(0.5mL)注射，出生時(shí)的疫苗劑量不應(yīng)計(jì)入推薦完成的3次系列疫苗中，應(yīng)該根據(jù)母親HBsAg的檢測結(jié)果在推薦的時(shí)間內(nèi)追加注射3次疫苗〔共計(jì)4次〕第二十三頁，共三十二頁。母乳喂養(yǎng)的問題大量研究證實(shí)圍產(chǎn)期感染率在母乳喂養(yǎng)和奶粉喂養(yǎng)的已接種過疫苗的嬰兒之間無明顯差異接受HBIG和HBV疫苗的嬰兒，母乳喂養(yǎng)不是HBV感染的禁忌證，且母乳喂養(yǎng)并沒有干預(yù)嬰兒對(duì)HBV疫苗的免疫反響HBsAg陽性母親所生的嬰兒出生后在注射HBIG和HBV疫苗的前提下，可立即開始母乳喂養(yǎng)BeasleyRP,StevensCE,ShiaoIS,MengHCetal.EvidenceagainstbreastfeedingasamechanismforverticaltransmissionofhepatitisB.Lancet,1975,2(7938):740-741.DeMartinoM,AppendinoC,RestiMetal.ShouldhepatitisBsurfaceantigenpositivemothersbreastfeed?ArchDisChild,1985,60(10):972-974.HillJB,SheffieldJS,KimMJetal.RiskofhepatitisBtransmissioninbreast-fedinfantsofchronichepatitisBcarriers.ObstetGynecol,2002,99(6):1049-1052.WangJS,ZhuQR,WangXH.BreastfeedingdoesnotposeanyadditionalriskofimmunoprophylaxisfailureoninfantsofHBVcarriermothers.IntJClinPract,2003,57(2):100-102.第二十四頁，共三十二頁。母乳喂養(yǎng)的問題干擾素類藥物和阿德福韋酯是否經(jīng)過乳汁排泄尚不清楚拉米夫定經(jīng)過乳汁排泄，且乳汁與血漿中的濃度相似替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋酯可以經(jīng)過乳汁排泄，但在人類，這3種藥物是否經(jīng)過乳汁排泄尚不清楚

為防止新生兒暴露于抗HBV藥物所帶來的可能傷害，建議哺乳期母親防止使用抗HBV藥物，正在使用的母親患者，建議防止母乳喂養(yǎng)第二十五頁，共三十二頁。五、評(píng)價(jià)療效指標(biāo)〔二〕治療為目的療效評(píng)價(jià)〔一〕以阻斷為目的療效評(píng)價(jià)第二十六頁，共三十二頁?！惨弧骋宰钄酁槟康寞熜гu(píng)價(jià)1、免疫接種阻斷HBV母嬰傳播的療效評(píng)價(jià)新生兒臍血檢測HBsAg水平，接受HBIG注射和完成系列HBV疫苗注射后應(yīng)在9個(gè)月～18個(gè)月再次檢測抗-HBs和HBsAg，假設(shè)HBsAg陰性，提示未發(fā)生宮內(nèi)母嬰傳播或免疫接種阻斷成功。2、孕婦免疫接種阻斷HBV母嬰傳