國家食品藥品監(jiān)督局藥品審評(píng)中心

原副主任、研究員

孔英梅

化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求及常見問題分析

1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品。

2、改變給藥途徑尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。

3、已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥

品。

4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者

金屬元素）,但不改變其藥理作用的原料藥及其

制劑。

5、改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給

藥途徑的制劑。

6、已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。注冊(cè)分類：

幻燈片1注冊(cè)分類及申報(bào)資料項(xiàng)目要求資料分類資料項(xiàng)目注冊(cè)分類及資料項(xiàng)目123456綜述資料１——６++++++藥學(xué)研究資料7++++++8+*5++*5*59++++-+10++++++119++++++12++++++15++++++藥理毒理研究資料16-27臨床研究資料28——32+++++△幻燈片1.1

*5的要求

國產(chǎn)原料藥：1、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的《營業(yè)執(zhí)照》；2、《藥品生產(chǎn)許可證》；3、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書；4、銷售發(fā)票；5、檢驗(yàn)報(bào)告書；6、藥品標(biāo)準(zhǔn)等。進(jìn)口原料藥：1、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》；2、口岸藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)報(bào)告書；3、藥品標(biāo)準(zhǔn)等。

幻燈片1.2

No.8原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料;No.9確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；No.10質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；No.14藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?；脽羝?

No.8原料藥生產(chǎn)工藝

1、工藝路線有依據(jù)；2、操作步驟要具體；3、注意對(duì)中試工藝的研究?；脽羝?

工藝路線有依據(jù)1、創(chuàng)制的：說明設(shè)計(jì)的依據(jù)和原理；2、仿制的：提供幾種不同的文獻(xiàn)路線；分析比較各路線的優(yōu)缺點(diǎn)；說明不采用路線的原因；詳述采用路線的理由。注意：有無改進(jìn)，如有改進(jìn)，詳述如何改進(jìn)，改進(jìn)依據(jù)?；脽羝?.1

操作步驟要具體

1、合成流程圖；2、每步操作的文字說明（參數(shù)范圍、收率）；3、詳述末步反應(yīng)及原料藥的分離純化過程；4、提供實(shí)際操作的一個(gè)實(shí)例。幻燈片3.2每一步操作的文字說明1、反應(yīng)所用典型設(shè)備；2、反應(yīng)物（起始原料、中間體）；3、采用的溶劑、催化劑或試劑名稱及其數(shù)量；4、反應(yīng)條件：如：反應(yīng)溫度、時(shí)間、壓力、PH等；5、各步反應(yīng)終點(diǎn)的控制措施；6、混合及分離過程；7、起始原料及中間體可能純化過程；8、收率范圍（粗品/純品，純品重量和百分比）幻燈片3.2.1

No.8制劑的處方和工藝1、完整的處方及依據(jù)；⑴臨床需要⑵原料藥理化特性2、詳細(xì)的處方篩選過程3、工藝流程圖4、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)5、合理詳細(xì)制備工藝，尤其是中試生產(chǎn)規(guī)模工藝?；脽羝?

制劑處方依據(jù)1、臨床需要⑴急癥用藥:硝酸甘油口含片⑵長(zhǎng)期用藥:糖尿病患者服用控釋片⑶老年用藥⑷兒童用藥2、原料藥本身的理化特點(diǎn)，穩(wěn)定性情況。

幻燈片4.1

詳細(xì)的處方篩選1、主藥與輔料的相互作用研究；2、包裝材料對(duì)主藥和輔料的影響；3、篩選方法的建立⑴優(yōu)選法⑵拉丁方設(shè)計(jì)法⑶平行比較法4、選擇輔料的作用，選定輔料的依據(jù)，數(shù)量確定。（不同輔料）（同種作用的輔料）5、評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察項(xiàng)目，據(jù)劑型特點(diǎn)而確定。⑴基本性能評(píng)價(jià)⑵穩(wěn)定性評(píng)價(jià)(影響因素試驗(yàn))幻燈片4.2

制劑輔料的要求（藥監(jiān)注函568號(hào)文）1、國家標(biāo)準(zhǔn)（中國藥典、部頒）2、進(jìn)口輔料附進(jìn)口許可證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及口岸檢驗(yàn)報(bào)告3、習(xí)用輔料,提供依據(jù)并制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4、特殊需要、用量較小輔料：指國外藥典上收載，國外制劑上使用過的輔料，提供依據(jù)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)結(jié)果。5、食品添加劑：提供依據(jù)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。6、國內(nèi)外未使用過輔料，按新輔料與制劑同時(shí)申報(bào)?；脽羝?.2.1

制劑中試生產(chǎn)規(guī)模1、基于小試制劑處方和制備工藝（儀器設(shè)備和操作流程）2、放大試驗(yàn)，盡量與大生產(chǎn)接近，至少以10000為計(jì)。3、連續(xù)三批以上產(chǎn)品按全檢質(zhì)量評(píng)定。4、自檢和省級(jí)藥檢所復(fù)核后可用于臨床研究。

幻燈片4.3在No.8原料藥申報(bào)資料中存在的問題

1、缺少中間體的質(zhì)控方法及指標(biāo)，亦無文獻(xiàn)參考數(shù)據(jù)，尤其是分子結(jié)構(gòu)中，有多個(gè)手性碳的立體異構(gòu)體。2、關(guān)鍵（外購）中間體無可靠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3、無反應(yīng)終點(diǎn)控制的方法。4、三廢處理簡(jiǎn)單。

（實(shí)例分析存在的問題）?；脽羝?在No.8制劑申報(bào)資料中存在問題

1、輔料選擇中未掌握主藥和輔料的相互作用。2、設(shè)計(jì)處方中未掌握主藥和輔料的理化性質(zhì)。3、缺少所研制劑型特點(diǎn)評(píng)價(jià)。4、制劑工藝不合理。5、缺少中試放大試驗(yàn)考察。

（實(shí)例分析存在問題）幻燈片6No.9確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份1、測(cè)試樣品的要求：純度＞99%（按申報(bào)生產(chǎn)工藝所制訂）2、對(duì)照品的要求：合法的來源證明、批號(hào)、純度（包括提取、精制方法）3、測(cè)試的方法：元素分析，IR、UV、NMR、MS、單晶X-射線衍射，熱分析（差熱、熱重）4、選擇結(jié)構(gòu)確證方法：據(jù)樣品特點(diǎn)，區(qū)別對(duì)待5、解析要全面，分析須正確?；脽羝?元素分析要求1、詳細(xì)說明使用儀器、測(cè)試方法及條件（尤其測(cè)試樣品的預(yù)處理方法條件）2、除氧外，其余各元素均應(yīng)測(cè)定（除C、H、N外，其他元素測(cè)定采用的方法和條件）3、同一樣品測(cè)定兩次，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)同時(shí)列出，不可取平均值。4、列出計(jì)算理論值所依據(jù)的分子式（包括結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑）5、不含結(jié)晶水樣品可用高分辨質(zhì)譜代替元素分析。幻燈片7.1紅外吸收光譜（IR）分析要求1、對(duì)儀器的波數(shù)和分辨率進(jìn)行校正（附校正圖）2、供試品制備：溴化鉀壓片法（氯化鉀壓片法）糊法（避免晶型發(fā)生變化）3、制圖要求：基線控制在90%透光率以上，最強(qiáng)吸收峰在10%透光率以下，不得截止。4、解析：⑴歸屬，每一官能團(tuán)的特征譜及相關(guān)譜帶。⑵有幾何構(gòu)型和立體構(gòu)象信息盡量解析。⑶注意合成過程中特定基團(tuán)的變化（如酯化、成鹽等）說明相對(duì)應(yīng)的特征譜帶的改變?；脽羝?.2紫外—可見吸收光譜（UV-VIS）分析要求1、按中國藥典規(guī)定進(jìn)行波長(zhǎng)校正，并報(bào)告測(cè)定數(shù)據(jù)。2、供試品制備：⑴盡量采用易溶中性溶劑；⑵發(fā)色團(tuán)上存在酸性或堿性基因，化合物可增加0.1NHCL、0.1NNaOH的水溶液以觀察吸收帶移動(dòng)情況?；脽羝?.33、制圖要求：⑴錄制紫外可見區(qū)的全部吸收峰，不得遺漏，不得截止，最強(qiáng)吸收度不得高于1.0。⑵必要時(shí)可分段以不同濃度試樣溶液錄制圖譜。4、精確計(jì)算摩爾吸收系數(shù)。5、對(duì)主要吸收譜帶進(jìn)行歸屬，如K帶，R帶，E帶，B帶等。

紫外—可見吸收光譜（UV-VIS）分析要求幻燈片7.3(續(xù))

核磁共振譜（NMR）分析要求1、儀器要求：200MH2以上高分辨率NMR儀；2、儀器型號(hào)：規(guī)格、溶劑、內(nèi)標(biāo)等測(cè)試條件清楚并說明。3、除?譜和13C譜外，如分子中含F(xiàn)、P等應(yīng)提供相應(yīng)的19F、31P譜，如分子中含活潑氫，應(yīng)提供氘交換的?譜。

幻燈片7.44、對(duì)復(fù)雜化合物?、13C譜不能對(duì)H、C原子明確歸屬時(shí)，須進(jìn)行?譜中各種去偶譜，H-HCOSY相關(guān)譜，Dept譜H-Ccosy譜，以達(dá)合理明確對(duì)全部H、C原子的解析歸屬。5、解析中所得數(shù)據(jù)應(yīng)按規(guī)定列表，對(duì)多重性明確的質(zhì)子，應(yīng)計(jì)算并列出相應(yīng)偶合常數(shù)，如有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)一并比較。6、結(jié)構(gòu)式中每一個(gè)C、H均應(yīng)標(biāo)明序號(hào)。核磁共振譜（NMR）分析要求幻燈片7.4(續(xù))質(zhì)譜（MS）分析要求1、盡量獲得分子離子峰，當(dāng)EI法未出現(xiàn)分子離子峰時(shí)，可試用其他電離流，如CI、FAB、FD、ESI、LD等。2、所獲數(shù)據(jù)按規(guī)定列表，并對(duì)重要的碎片離子峰的產(chǎn)生進(jìn)行解釋，提供離子裂解圖。3、對(duì)高熔點(diǎn)化合物必要時(shí)可采用衍生物化以增加揮發(fā)性，鹽類化合物難獲得分子離子峰，可對(duì)相應(yīng)的有機(jī)酸，游離堿進(jìn)行質(zhì)譜。4、高分辨質(zhì)譜可提供確證化合物分子式有力的依據(jù)?；脽羝?.5單晶X-射線衍射（SXRD）1、測(cè)試儀器：?jiǎn)尉射線四園衍射儀（國際通用）單晶X射線面探儀（國際通用）2、測(cè)定波長(zhǎng)：CuKa（絕對(duì)構(gòu)型測(cè)定必用）MoKa3、衍射的Q角范圍：不低于57°（CuKa）24°（MoKa）

幻燈片7.64、解析要求⑴晶體學(xué)參數(shù)⑵結(jié)構(gòu)測(cè)定，軟件名、方法，可靠性因子⑶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)⑷結(jié)構(gòu)圖：分子相對(duì)構(gòu)型圖手性化合物的絕對(duì)構(gòu)型圖分子立體結(jié)構(gòu)投影圖體視圖晶胞內(nèi)分子排列圖溶劑分子（結(jié)晶水，溶劑）分布圖單晶X-射線衍射（SXRD）幻燈片7.6(續(xù))

差熱分析（DSC）1、儀器型號(hào)參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量，掃描溫度范圍）2、提供完整的差熱分析曲線圖：縱坐標(biāo)為熱流率（dp/dt）橫坐標(biāo)為溫度（℃）氣體，一般為氮?dú)饬魉伲?0ml/min3、多晶型樣品必須進(jìn)行差熱分析，對(duì)固態(tài)樣品做差熱分析以確證其熔點(diǎn)，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑等?；脽羝?.7熱重分析（TG）1、儀器型號(hào)，參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量，溫度范圍）2、固體樣品應(yīng)作熱重分析，以確證是否含結(jié)晶水，吸附水和結(jié)晶溶劑等。3、供試品與對(duì)照品應(yīng)在同一儀器和相同條件下測(cè)定。4、提供完整熱分析曲線圖縱坐標(biāo)為重量（mg）或重量百分?jǐn)?shù)橫坐標(biāo)為溫度（0C）氣體，一般為氮?dú)饬魉伲?0ml/min5、在提供完整的熱失重圖譜中，說明吸附水，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑分子所需的數(shù)據(jù)（如熱重起始溫度，終止溫度和熱失重量等）幻燈片7.8結(jié)構(gòu)確證綜合解析綜合利用解析元素分析、波譜數(shù)據(jù)和其它理化分析數(shù)據(jù)，確證化合物的結(jié)構(gòu)及構(gòu)型。⑴各種波譜和理化分析各自特點(diǎn)解決分子結(jié)構(gòu)（和構(gòu)型）中某一個(gè)或某一部分問題。⑵各種方法的總和和綜合解決有關(guān)分子結(jié)構(gòu)（和構(gòu)型）的全部問題。⑶清楚確證分子結(jié)構(gòu)（和構(gòu)型）不存在任何的疑問?；脽羝?.9在No.9結(jié)構(gòu)確證申報(bào)資料中存在問題⑴確證用樣品無來源，無純度。⑵測(cè)試條件差，儀器分辨率低，復(fù)雜分子中C、H歸屬不全，與分子結(jié)構(gòu)吻合不上。⑶測(cè)試結(jié)果無對(duì)照品對(duì)照，亦無文獻(xiàn)依據(jù),自圓其說，亦無說清楚。⑷結(jié)構(gòu)確證圖譜上出現(xiàn)異?，F(xiàn)象，缺乏分析。⑸無專業(yè)人員合理綜合解析，甚至錯(cuò)誤解析。⑹對(duì)存在多晶型，立體異構(gòu)體化合物無深入細(xì)致研究。（實(shí)例分析存在的問題）幻燈片8No10和No11質(zhì)量研究工作和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立

按現(xiàn)行版中國藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)格式規(guī)范進(jìn)行主要研究項(xiàng)目：⑴性狀⑵鑒別⑶檢查⑷含量測(cè)定幻燈片9原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目

1、藥品名8、含量測(cè)定2、有機(jī)藥物結(jié)構(gòu)式9、類別3、分子式分子量10、劑量4、來源11、注意事項(xiàng)5、性狀12、貯存6、鑒別13、制劑7、檢查14、檢驗(yàn)用對(duì)照品幻燈片9.1

制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目1、藥品名（加酸、堿或鹽制劑據(jù)含量濃度測(cè)定或規(guī)格項(xiàng)的表示而定）2、來源與含量限度3、處方以1000計(jì)4、制法5、性狀6、鑒別7、檢查8、含量測(cè)定9、類別10、規(guī)格11、貯存12、檢驗(yàn)用對(duì)照品幻燈片9.2性狀：藥物特性和質(zhì)量的表征1、外觀：色澤、嗅、味、結(jié)晶形狀，一般穩(wěn)定性情況2、溶解度：采用藥典凡例中分等級(jí)方式,溶劑可采用極性不同與工藝相關(guān)的(尤其精制溶劑).3、物理常數(shù)：熔點(diǎn)：范圍3-4℃，熔矩＜2℃比旋度：光學(xué)活性化合物的固有特性及純度。注意：溫度、濃度對(duì)測(cè)定影響。藥典規(guī)定：200C，589um吸收系數(shù)：其它：液體藥物:凝點(diǎn)、沸程、相對(duì)密度、折光率、粘度等.脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、皂化值、羥值等幻燈片9.3鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ?/p>

1、化學(xué)方法:選擇功能團(tuán)的專屬的化學(xué)反應(yīng)。如:顯色反應(yīng)，沉淀反應(yīng)，鹽類的離子反應(yīng)?；蛑苽溲苌铮捎醚苌锏奶卣?。2、色譜法：GC和HPLC法（TR值）如：氧氟沙星與左氧氟沙星;TLC（Rf值或顏色）如：大環(huán)丙酯類11種抗生素的分離。

幻燈片9.4鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ?、光譜法：IR（首選）——“藥品紅外光譜集標(biāo)準(zhǔn)”（原料藥）對(duì)照品標(biāo)準(zhǔn)圖。UV法：若專屬性較差時(shí)，可采用二個(gè)特定波長(zhǎng)的吸收比值提高專屬性如：Vb2在267、375、444nm有吸收A375nm/A267nm=0.31-0.33A444nm/A267nm=0.36-0.39幻燈片9.4（續(xù)）原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項(xiàng)（基于有效性、安全性、純度三方面設(shè)置）1、無機(jī)雜質(zhì)：鹵化物、無機(jī)鹽、重金屬、砷鹽，熾灼殘?jiān)ㄋ幍湟?guī)定方法/限度）2、有機(jī)雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)）：起始原料、中間體、降解物、異構(gòu)體、聚合物，副反應(yīng)產(chǎn)物等（通常采用色譜法進(jìn)行半定量或定量）3、殘留溶劑：按1CH分類規(guī)定4、異構(gòu)體：立體異構(gòu)體，光學(xué)異構(gòu)體5、無效晶型：多晶型物質(zhì)可用溶點(diǎn)，紅外吸收光譜，X-射線粉末衍射，熱分析等方法控制。6、粒度：難溶性固體制劑和混懸劑。幻燈片9.5原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項(xiàng)7、溶液的顏色、澄清度，溶液的PH值（原料藥固有性質(zhì)）8、干燥失重與水分：注意含結(jié)晶水的藥品水份應(yīng)有高低限，遇熱易變色或分解，藥品采用卡爾一費(fèi)休氏水分測(cè)定法或減壓干燥法。9、據(jù)研究品種情況，以及工藝和貯藏過程發(fā)生變化，有針對(duì)性地設(shè)置檢查項(xiàng)目，如：含氟化合物中檢查含氟量，聚合物中檢查平均分子量，甲丙氨脂中檢查氰化物，維生素E中檢查生育酚，鹽酸去氧腎上腺素中檢查酮體等等。10、抗生素類或供注射用原料藥，檢查異常毒性，熱源降壓物質(zhì)，無菌等等?；脽羝?.5（續(xù)）制劑質(zhì)標(biāo)中的檢查項(xiàng)1、含量均勻度口服固體制劑規(guī)格量小于10mg，主藥含量5%以下，安全范圍小的：2、溶出度（崩解度、釋放度）3、有關(guān)物質(zhì)4、PH值5、不溶性微粒（100ml以上注射液）6、異常毒性、過敏試驗(yàn)、降壓物質(zhì)、熱源或細(xì)菌內(nèi)毒素等（均按中國藥典附錄規(guī)定）7、微生物限度檢查8、有機(jī)溶劑殘留量（制劑工藝中采用有毒溶劑應(yīng)檢查）幻燈片9.5.1

檢查項(xiàng)中主要關(guān)鍵問題之一有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查）1、通常采用HPLC法，藥典要求系統(tǒng)適用性試驗(yàn)2、檢查方法注意：專屬性、靈敏度專屬性研究：⑴設(shè)法獲得已知雜質(zhì)作對(duì)照，可在原料藥中加入適量，證明能達(dá)分離。如:BP美洛昔康⑵不能獲得雜質(zhì)或未知雜質(zhì)，則可用含雜質(zhì)的樣品（未精制或粗品）進(jìn)行試驗(yàn)，證明能達(dá)分離。⑶原料藥經(jīng)光照、高溫、高濕等影響或經(jīng)酸堿加熱、分解、氧化后的樣品進(jìn)行試驗(yàn)，證明能達(dá)分離?；脽羝?.5.2

檢查項(xiàng)中主要關(guān)鍵問題之一有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查）檢測(cè)限（靈敏度）測(cè)定：一般為相當(dāng)峰高三倍于基線噪音時(shí)注入的供試品量雜質(zhì)測(cè)定方法:⑴雜質(zhì)對(duì)照品法（外標(biāo)法）⑵加校正因子自身對(duì)照法⑶不加校正因子自身對(duì)照法⑷歸一化法幻燈片9.5.2（續(xù)）有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究專屬性研究中存在問題：1、破壞條件太劇烈，主藥峰太低，提供的色譜圖主峰與降解物或降解物間分離不好，甚至主峰消失，失去破壞性試驗(yàn)意義。一般樣品含量控制在80%—90%范圍（歸一化法）主成份含量占絕大部分，已產(chǎn)生一定量的降解產(chǎn)物與樣品長(zhǎng)期放置的降解情況較接近，此情況下，分離度（專屬性）要求更具有實(shí)際意義，因此具體品種具體模索，初步試驗(yàn)了解樣品對(duì)影響的因素，酸、堿、氧化等條件基本穩(wěn)定情況后，進(jìn)一步調(diào)整破壞試驗(yàn)條件，以充分反映出樣品的分離的結(jié)果。幻燈片9.5.2.1

2、遺漏了藥品敏感條件下的破壞試驗(yàn),如：影響因素中發(fā)現(xiàn)樣品易光解，但專屬性研究中，未進(jìn)行必要進(jìn)一步研究，檢查方法的可行性就存在問題。3、缺少制劑的輔料考核和未排除輔料產(chǎn)生的雜質(zhì)干擾。有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究專屬性研究中存在問題：幻燈片9.5.2.1(續(xù))有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究

靈敏度測(cè)定中常見的問題：方法定量限高于規(guī)定的限度

如：某沙星類藥物異構(gòu)體檢查中，最小檢出限0.25%折算成定量限0.75%，而規(guī)定的異構(gòu)體限度為0.5%。又如：某頭孢類藥物，最小檢出量0.3μg(按進(jìn)樣量10mg/ml進(jìn)樣1ul)折算成最小檢出限為3%，而在質(zhì)標(biāo)中限度要求為0.5%?；脽羝?.5.2.2檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之二：殘留溶劑檢查

1、方法測(cè)定要求同有關(guān)物質(zhì)定量要求，GC、外標(biāo)法。2、方法學(xué)研究注意專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確性、重現(xiàn)性、線性。

幻燈片9.5.33、據(jù)ICH指導(dǎo)原則又基于國情：⑴對(duì)于苯、四氯化碳、1.2—二氯乙烷、1.1—二氯乙烯、1.1.1三氯乙烷此5種一類溶劑應(yīng)避免使用，若在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)仍無法避免，則用可靠的測(cè)定方法訂入質(zhì)標(biāo)中進(jìn)行控制。⑵對(duì)于氯仿，甲醇等27種二類溶劑，臨床研究期間進(jìn)行檢測(cè)積累數(shù)據(jù)，報(bào)生產(chǎn)時(shí)將后三步反應(yīng)中使用此類的溶劑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制。⑶