膿毒癥液體治療的病理生理福建省立醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科楊火保膿毒癥液體治療現(xiàn)狀主動(dòng)的液體復(fù)蘇以使中心靜脈壓（CVP）超出8mmHg，是目前膿毒癥和膿毒性休克的原則治療而新近的臨床試驗(yàn)顯示，這種治療并未改善嚴(yán)重膿毒血癥和膿毒癥休克患者的預(yù)后液體治療應(yīng)遵照病理生理19世紀(jì)，靜脈切開放血或者放血療法曾經(jīng)是治療霍亂的原則治療，但因?yàn)榛魜y是一種與腹瀉和容量消耗有關(guān)的疾病，此種治療明顯與疾病的病理生理背道而馳，于是當(dāng)初造成了不少病人死于低血容量性休克。膿毒癥液體治療的歷史變遷二十一世紀(jì)早期，輸注大劑量晶體液治療被覺得是膿毒癥性休克的原則治療，并被國際指南認(rèn)可，住院第一種72小時(shí)液體量可接近17升近十幾年來，主動(dòng)的液體復(fù)蘇以達(dá)成CVP超出8mmHg（早期目的導(dǎo)向治療-EGDT），已成為膿毒癥和膿毒癥休克患者的原則治療近期多中心臨床試驗(yàn)（ProCESS，ARISE，PROMISE）以及一種有關(guān)EGDT的薈萃分析顯示，主動(dòng)的液體治療并不改善膿毒癥和膿毒癥休克患者的預(yù)后問題出在了哪？違反了疾病的病理生理？膿毒癥的病理生理血管麻痹造成的動(dòng)脈張力喪失靜脈擴(kuò)張?jiān)斐裳焊舨卦诜菑埩ρ艽仓行氖翼槕?yīng)下降、前負(fù)荷降低容量并非消耗，所以大多對(duì)液體治療反應(yīng)差正常心血管生理CO靜脈回流量靜脈容積=壓力容積+非壓力容積壓力容積非壓力容積MCFP：當(dāng)心動(dòng)停止（無血流）時(shí)，循環(huán)系統(tǒng)各階段壓力均等，此時(shí)對(duì)血管產(chǎn)生擴(kuò)張的壓力。非壓力容積是MCFP主要遠(yuǎn)源泉，正常8-10mmHg靜脈回流由MCFP和右房壓（CVP）之間的壓力階差決定，因?yàn)殪o脈系統(tǒng)有相當(dāng)大的容量承載能力和恒定的順應(yīng)性，當(dāng)血容量增長時(shí)MCFP變化相對(duì)較小，所以，靜脈回流更主要受CVP的影響靜脈回流曲線靜脈回流曲線反應(yīng)靜脈回流與右房壓之間的關(guān)系大量擴(kuò)容時(shí)雖可小幅增長MCFP，但因?yàn)樾呐K和心包構(gòu)造的限制效應(yīng)，右房壓往往升高更快，壓力階差反而下降，靜脈回流降低CVP（右房壓）對(duì)靜脈回流影響更明顯，可覺得是靜脈回流的阻力。QPraCVP對(duì)器官灌注的影響器官灌注壓=平均動(dòng)脈壓（MAP）-CVPCVP升高降低了靜脈回流的壓力階差，同步也降低了器官驅(qū)動(dòng)壓，從而造成器官血流的降低MAP由心輸出量（CO）和體循環(huán)阻力（SVR）決定，當(dāng)機(jī)體自動(dòng)調(diào)整MAP在一定范圍時(shí)，此時(shí)，CVP是毛細(xì)血管血流的主要決定原因。液體治療對(duì)循環(huán)的影響根據(jù)Frank-Starling定律，伴伴隨左室舒張末容積（前負(fù)荷）的增長，左室每搏輸出量（SV）也增長，直到達(dá)成最佳的前負(fù)荷，此時(shí)SV相對(duì)恒定。最佳前負(fù)荷即為肌動(dòng)蛋白肌原纖維最大的重疊狀態(tài)液體治療僅僅當(dāng)兩種條件滿足時(shí)才升高SV：迅速補(bǔ)液增長MCFP幅度高于它帶來的CVP增長，從而增長靜脈回流的壓力階差雙心室功能處于Frank-Starling曲線的上升支影響血管通透性的主要構(gòu)造血管內(nèi)皮細(xì)胞糖萼：覆蓋于血管內(nèi)皮細(xì)胞管腔側(cè)的一層膜結(jié)合糖蛋白和蛋白聚糖主要功能血管屏障預(yù)防大分子跨內(nèi)皮細(xì)胞移動(dòng)預(yù)防白細(xì)胞及血小板匯集限制組織水腫用液體復(fù)蘇對(duì)血管通透性的影響主動(dòng)液體復(fù)蘇心臟充盈壓增長利鈉肽釋放增長裂解內(nèi)皮糖萼上的膜結(jié)合蛋白聚糖和糖蛋白（最著名的是多配體聚糖-1和透明質(zhì)酸內(nèi)皮細(xì)胞通透性增長主動(dòng)液體復(fù)蘇利鈉肽釋放增長淋巴推動(dòng)運(yùn)動(dòng)能力克制淋巴回流降低。膿毒癥時(shí)的血管張力誘導(dǎo)型一氧化氮（NO）合成酶體現(xiàn)增長NO的產(chǎn)量增長利鈉肽生成增長（在NO參加起協(xié)同作用）及相正確血管加壓素缺乏動(dòng)脈靜脈擴(kuò)張、血管麻痹動(dòng)脈擴(kuò)張?jiān)斐审w循環(huán)低血壓脾靜脈等靜脈擴(kuò)張明顯，增長了非壓力血管容積，降低了靜脈回流和心輸出量。因?yàn)榧s70%的血容量存在于靜脈系統(tǒng)，所以靜脈容積的變化在決定靜脈回流方面起到了主要作用。膿毒癥時(shí)的血管內(nèi)皮變化血管內(nèi)皮粘附分子激活和體現(xiàn)增長，伴有血小板、白細(xì)胞和單核細(xì)胞的粘附與激活，以及凝血瀑布的激活彌漫性內(nèi)皮損傷，微血管血栓，內(nèi)皮細(xì)胞間縫隙（細(xì)胞旁側(cè)漏），以及內(nèi)皮糖萼脫落。造成了功能性毛細(xì)血管密度減低，微循環(huán)血流異常以及毛細(xì)血管通透性增長膿毒癥的心臟變化左室舒張功能不全發(fā)生率高（＞50%），是收縮功能不全的兩倍左室舒張功能不全是膿毒癥患者的主要預(yù)后指標(biāo)主動(dòng)的液體復(fù)蘇本身可造成舒張功能不全并將與已存在的舒張功能不全和/或膿毒癥誘發(fā)的舒張功能不全混合出現(xiàn)。

膿毒癥的液體反應(yīng)性液體反應(yīng)性：補(bǔ)液試驗(yàn)之后（250-500ml），患者SV增長10%-15%液體復(fù)蘇的目的是壓力血容積和MCFP增長量超出CVP的增長量，即增長靜脈回流的壓力階差。目前的多數(shù)研究揭示，大多數(shù)嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克患者沒有液體反應(yīng)性，雖然有，其血流動(dòng)力學(xué)變化也是微小而短暫的。主動(dòng)的液體復(fù)蘇將可能帶來不利的血流動(dòng)力學(xué)后果，涉及增長心臟充盈壓，損傷內(nèi)皮糖萼，動(dòng)脈擴(kuò)張以及組織水腫。所以，主動(dòng)液體復(fù)蘇是嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克治療基石的理念是需要重新認(rèn)證的。支持主動(dòng)液體復(fù)蘇有害的證據(jù)來自于沙哈拉以南3141名膿毒癥患兒的“擴(kuò)容作為支持治療”研究（FEAST）提醒，主動(dòng)液體迅速輸入明顯增長患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。在Rivers的EGDT試驗(yàn)之后，一系列有關(guān)EGDT的研究揭示死亡率明顯降低（見圖2），然而全部這些研究的第一種72小時(shí)液體予以量較Rivers降低的幅度是驚人的。液體予以量和目的CVP之間存在著強(qiáng)有關(guān)性（最初6h內(nèi)）（圖3），而在ARISE和ProMISE試驗(yàn)，兩項(xiàng)研究在常規(guī)治療中液體予以量幾乎與主動(dòng)的EGDT試驗(yàn)比較為相同數(shù)量，原因正是因?yàn)榫訡VP為目的。膿毒癥的液體治療指南有關(guān)“低血壓或者乳酸≥4mmol/l者要求3h內(nèi)予30ml/kg晶體液治療”的推薦值得商榷。血乳酸增長可能與無氧代謝或者不充分的氧供無關(guān)，且增長氧供并不增長氧耗或降低乳酸濃度。可能因?yàn)閼?yīng)激時(shí)腎上腺素釋放，刺激了Na+/K+-ATP酶活性增長，在多種細(xì)胞氧充分的環(huán)境下（涉及紅細(xì)胞，血管平滑肌，神經(jīng)元，膠質(zhì)細(xì)胞，以及骨骼肌）增長了乳酸的生成量?jī)H對(duì)有液體反應(yīng)性的患者予以液體迅速輸入治療，但每次液體迅速輸入前需評(píng)估危險(xiǎn)/效益比。推薦小劑量液體迅速輸入（200-500ml）的治療方案并經(jīng)過被動(dòng)直腿抬高試驗(yàn)（PLR）和補(bǔ)液液體試驗(yàn)聯(lián)合實(shí)時(shí)SV監(jiān)測(cè)胸片、CVP、ScVO2以及心臟超聲，涉及腔靜脈塌陷指數(shù)，指導(dǎo)液體治療的價(jià)值有限血流動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)的保守液體復(fù)蘇策略早期復(fù)蘇涉及至多500ml晶體液體（林格氏液）迅速輸入，最大量約20ml/kg，并由液體反應(yīng)性來指導(dǎo)液體復(fù)蘇。防止使用生理鹽水、合成淀粉溶液有限的液體治療后MAP＜65mmHg時(shí)，應(yīng)盡早使用去甲腎上腺素(NE)，以提升動(dòng)脈、靜脈血管張力，改善器官灌注。NE經(jīng)過功能完