臨床真菌感染藥物的研究進(jìn)展

至于健康人體，細(xì)菌通常是一種眾所周知的疾病，但如果身體的阻力降低，外部因素不足，可能會(huì)導(dǎo)致全身和局部的細(xì)菌感染。近年來(lái)臨床真菌感染病例有逐年增多的趨勢(shì),這可能與下列各種因素有一定的關(guān)系:(1)基礎(chǔ)病比較嚴(yán)重使得患者長(zhǎng)時(shí)間住院,或者合并疾病較多,機(jī)體免疫功能降低易發(fā)生真菌感染;(2)濫用廣譜抗生素,使用劑量偏大、時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、種類過(guò)多等,破壞了體內(nèi)的微生態(tài)平衡,使得本不致病的真菌變?yōu)閮?yōu)勢(shì)菌,誘發(fā)了真菌感染;(3)不適當(dāng)?shù)膽?yīng)用糖皮質(zhì)激素,抑制了機(jī)體免疫力,破壞了機(jī)體防衛(wèi)系統(tǒng),促進(jìn)霉菌生長(zhǎng),造成醫(yī)源性真菌感染;(4)免疫功能低下患者,如艾滋病患者,自身免疫功能因種種原因降低或喪失,對(duì)真菌失去了抵御功能。自從40多年前開(kāi)始使用第一個(gè)抗真菌藥兩性霉素B以來(lái),人們?cè)陬A(yù)防和治療真菌感染方面已取得極大進(jìn)展,雖然抗真菌藥物的研制與開(kāi)發(fā)的速度不如其他抗感染藥物發(fā)展的迅速,但科學(xué)家們已經(jīng)開(kāi)始高度重視開(kāi)發(fā)研制新型廣譜、高效、低毒的抗真菌藥物。近年來(lái)在臨床上用于治療真菌感染的藥物主要有多烯類、氨基甲酸酯類和咪唑類等三大類。本文僅就咪唑類藥物的臨床使用時(shí)應(yīng)注意的幾個(gè)問(wèn)題作一簡(jiǎn)要綜述,旨在提醒醫(yī)務(wù)工作者合理應(yīng)用抗真菌藥物?；颊哂盟帟r(shí)需注意應(yīng)用其它抗真菌藥物目前臨床上常用的咪唑類抗真菌藥物主要有氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康唑和益康唑。酮康唑等芳乙基環(huán)狀縮酮類化合物是治療淺部真菌感染的首選藥物,但對(duì)血腦屏障的穿透性較差,不適宜用于治療真菌性腦膜炎,芳乙基環(huán)狀縮酮類化合物對(duì)曲霉菌、毛霉菌或足分枝菌的抗菌作用不佳,因此在臨床上不適于治療上述真菌感染。酮康唑的肝臟毒性較大,一般情況下停藥后可逐步恢復(fù),但近年來(lái)有多例引起嚴(yán)重肝毒性甚至死亡的報(bào)道。因此臨床應(yīng)謹(jǐn)慎使用。咪康唑口服吸收較差,靜脈使用可引起血栓性靜脈炎,目前臨床上已經(jīng)較少用于靜脈注射,而主要是局部用藥治療皮膚念珠菌病、念珠菌外陰陰道炎、體癬、股癬、足癬、花斑癬等。益康唑的不良反應(yīng)更為嚴(yán)重,因此臨床僅僅作為外用藥物,如栓劑、噴霧劑和外用溶液。以氟康唑和伊曲康唑?yàn)榇淼牡谌拐婢幬锸悄壳芭R床上治療深部真菌感染的首選藥物。氟康唑、伊曲康唑等咪唑類藥物主要是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制真菌羊毛甾醇14α去甲基化酶(P45014DM)而發(fā)揮作用,使羊毛甾醇蓄積、細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)功能組成如麥角甾醇的合成缺乏,導(dǎo)致真菌膜通透性和膜上許多酶活性改變,從而抑制真菌的生長(zhǎng)。但是咪唑類抗真菌藥物同時(shí)能夠作用于人體的多個(gè)細(xì)胞色素P450蛋白,特別是人類細(xì)胞色素P450酶中3A4酶,而細(xì)胞色素P450中的3A4及2C8～2C10酶是成人肝臟中主要的酶,因此具有較嚴(yán)重的不良反應(yīng),其不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)10%～16%。氟康唑的抗菌譜相對(duì)較窄,對(duì)曲霉菌等真菌活性很低,且易產(chǎn)生耐藥性,伊曲康唑也存在口服生物利用度不穩(wěn)定等問(wèn)題。唑類抗真菌藥物常與其他藥物發(fā)生相互作用,因此在臨床使用中應(yīng)特別引起注意。利福平、異煙肼兩者中的任意一種藥物與氟康唑同用時(shí),均可降低氟康唑的藥效,導(dǎo)致抗真菌治療失敗或造成反復(fù)真菌感染。多種降糖類藥物如甲苯磺丁脲、氯磺丁脲、格列吡嗪等與氟康唑同時(shí)應(yīng)用時(shí),均易發(fā)生低血糖癥,因?yàn)榉颠蚰軌蚴勾祟惤笛撬幬锏难帩舛壬?因此需要監(jiān)測(cè)血糖、調(diào)整磺脲類降糖藥物的使用劑量。當(dāng)茶堿或環(huán)孢素與較高劑量氟康唑同時(shí)應(yīng)用時(shí),氟康唑可使這兩種藥物的血藥濃度升高,從而導(dǎo)致毒性反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)性加大,因此必須在監(jiān)測(cè)環(huán)孢素、茶堿的血藥濃度并及時(shí)調(diào)整用法用量的情況下才可謹(jǐn)慎應(yīng)用。氟康唑還可以增強(qiáng)華法林的抗凝作用,使得凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)而導(dǎo)致出血,所以需要監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間并小心使用。能夠被氟康唑、酮康唑或伊曲康唑提高藥效的藥物還有H2受體拮抗藥、特非那丁等,臨床應(yīng)用時(shí)需要密切關(guān)注。苯妥英鈉、苯巴比妥鈉、H2受體拮抗藥(抗酸和抗膽堿能藥)、利福平、異煙肼等藥物均可降低酮康唑的藥效;苯巴比妥鈉、卡馬西平、利福平及異煙肼可降低伊曲康唑的藥效;而氫氯噻嗪可提高氟康唑的藥效。阿司咪唑、地高辛、胰島素、皮質(zhì)類固醇及氯氮卓酮如與酮康唑或伊曲康唑同用時(shí)可被酮康唑、伊曲康唑提高藥效,而伊曲康唑還可提高三唑侖、咪噠唑、美樂(lè)地平、西沙必利等藥物的藥效。但隨著酮康唑、伊曲康唑臨床應(yīng)用的逐步減少,部分醫(yī)務(wù)工作者放松了警惕,需要注意的是,外用酮康唑、伊曲康唑與咪唑類藥物的相互作用目前正在研究之中。與其他藥物聯(lián)用的藥物幾種抗真菌藥與其他藥物相互作用情況及其處理方法:1.酮康唑、伊曲康唑或氟康唑與利福平合用:由于利福平的酶誘導(dǎo)作用和咪唑類抗真菌藥降低胃腸道吸收等綜合因素,可使唑類藥物的抗真菌感染血濃度作用均下降,特別是氟康唑的血漿濃度下降可低于酮康唑及伊曲康唑,同時(shí)也可使利福平的抗感染作用下降。臨床最常用的處理方法是間隔服用利福平及咪唑類抗真菌藥。若能監(jiān)測(cè)咪唑類抗真菌藥的血漿濃度則應(yīng)盡可能地按實(shí)際情況調(diào)整咪唑類藥物的劑量,如氟康唑與利福平合用時(shí)可間隔12h。與環(huán)孢素合用,因咪唑類藥物有增加環(huán)孢素循環(huán)量的危險(xiǎn),故應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能,監(jiān)測(cè)環(huán)孢素的血藥濃度及血循環(huán)量,并注意調(diào)整劑量。2.酮康唑:雖然目前臨床應(yīng)用逐步減少,但與乙醇合用或飲用烈性酒時(shí),患者可出現(xiàn)面紅、嘔吐、發(fā)熱、心動(dòng)過(guò)速等雙硫侖樣作用,故應(yīng)避免同時(shí)服用含乙醇的飲料和藥物。與胃動(dòng)力藥西沙必利合用時(shí),有增強(qiáng)室性心律失常的危險(xiǎn),特別是尖端扭轉(zhuǎn)危險(xiǎn),故應(yīng)禁止合用。與特非那定、阿司咪唑合用,因其可降低抗組胺藥的肝臟代謝,也有增強(qiáng)室性心律失常的危險(xiǎn),特別是出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn),故也應(yīng)禁止合用。與氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋁等合用,因可增高胃內(nèi)pH值降低酮康唑的吸收率,故應(yīng)間隔2h以上分開(kāi)服用。與異煙肼合用時(shí),異煙肼可降低酮康唑的血漿濃度,故應(yīng)至少間隔2h服用,并應(yīng)監(jiān)測(cè)酮康唑的血漿濃度,以保障療效。與三唑侖、咪達(dá)唑侖合用,由于酮康唑可抑制其肝臟代謝,而使唑侖類藥物血藥濃度升高,應(yīng)加強(qiáng)臨床監(jiān)護(hù)并降低其劑量;因?yàn)槿騺龅难帩舛壬吒鼮槊黠@,可增強(qiáng)其鎮(zhèn)靜作用,故應(yīng)禁止與三唑侖合用。3.伊曲康唑:與地高辛合用時(shí),伊曲康唑可使地高辛排泄降低因而增加地高辛的血藥濃度,引起患者惡心、嘔吐、心律紊亂等,故應(yīng)加強(qiáng)臨床監(jiān)護(hù),必要時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)心電圖及地高辛血濃度并適當(dāng)調(diào)整地高辛的劑量。與抗癲癲癇藥卡馬西平、苯巴比妥鈉、苯妥英鈉、撲米酮等合用時(shí),上述藥物可降低伊曲康唑的血藥濃度及療效,故應(yīng)臨床監(jiān)護(hù),必要時(shí)測(cè)伊曲康唑的血藥濃度并盡可能地調(diào)整其劑量。與三唑侖、咪達(dá)唑侖合用,可因抑制其肝臟代謝,升高苯二氮類的藥物血藥濃度而明顯增強(qiáng)其鎮(zhèn)靜作用,故對(duì)咪達(dá)唑侖不宜合用,對(duì)三唑侖應(yīng)禁止合用。與西沙必利合用時(shí),可增加室性心律失常尤其是尖端扭轉(zhuǎn)的危險(xiǎn),應(yīng)禁止合用。與華法林合用可降低肝臟對(duì)華法林的代謝,而增加華法林抗凝作用及出血危險(xiǎn),故應(yīng)經(jīng)常檢測(cè)凝血因子Ⅱ含量及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比例。在用伊曲康唑期間或服用后均應(yīng)調(diào)整其劑量。若與特非那定、阿司咪唑合用,則可降低抗組胺藥的肝臟代謝而增加室性心律失常的危險(xiǎn),特別是尖端扭轉(zhuǎn),所以應(yīng)禁止合用。4.氟康唑:氟康唑可抑制苯妥英鈉的肝臟代謝并使苯妥英鈉的血藥濃度升高至中毒值,故應(yīng)密切監(jiān)測(cè)苯妥英鈉的血藥濃度并在用氟康唑期間或停用后適當(dāng)調(diào)整其劑量。氟康唑也可抑制華法林的肝臟代謝,降低華法林的抗凝作用,增加出血危險(xiǎn),如需合用則應(yīng)經(jīng)常檢測(cè)凝血因子Ⅱ含量及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比例;在服用氟康唑期間及停用一周之后,應(yīng)適當(dāng)調(diào)整華法林劑量