糖皮質(zhì)激素的規(guī)范使用

(腎臟病專家共識(shí)2009年）

糖皮質(zhì)激素的定義

糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid，GC)是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱，其特征是具有21個(gè)碳原子的典型的固醇結(jié)構(gòu)，其代表是皮質(zhì)醇。

正常人體每天皮質(zhì)醇的分泌量約20mg，由下丘腦-垂體軸(HPA)通過促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)控制，具有24小時(shí)的生物節(jié)律，凌晨血漿內(nèi)濃度最低，隨后血濃度升高，上午8點(diǎn)左右血濃度最高。

糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理

主要包括四個(gè)方面，不同劑量和用法時(shí)，作用機(jī)制和途徑不完全相同。

小劑量時(shí)，糖皮質(zhì)激素主要通過與其受體結(jié)合而調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，起效較慢。

大劑量使用時(shí)，則可通過與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后的非基因效應(yīng)、與膜受體結(jié)合后的生化效應(yīng)和與低親和力受體結(jié)合而發(fā)揮作用，起效快。糖皮質(zhì)激素的作用

糖皮質(zhì)激素作用廣泛而復(fù)雜，且隨劑量不同而異。生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響物質(zhì)代謝過程，超生理劑量的糖皮質(zhì)激素尚有抗炎、免疫抑制等藥理作用。糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（一）

糖皮質(zhì)激素的種類繁多，可根據(jù)半衰期不同分成短效、中效和長(zhǎng)效三種。

短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氫化可的松；

中效：生物半衰期12-36h，如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍；

長(zhǎng)效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（二）

糖皮質(zhì)激素分子結(jié)構(gòu)的微小改變會(huì)對(duì)其作用產(chǎn)生很大影響。糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)是由21個(gè)碳原子組成的固醇結(jié)構(gòu)，潑尼松、潑尼松龍、地塞米松、甲潑尼龍的C1＝C2為雙鍵結(jié)構(gòu)，使糖皮質(zhì)激素作用增強(qiáng)而鹽皮質(zhì)激素作用下降，抗炎作用增加。氫化可的松則無C1＝C2結(jié)構(gòu)。C6位甲基化(如甲潑尼龍)，可使親脂性增加，組織滲透性提高，從而使藥物能夠快速到達(dá)作用靶位，起效迅速、抗炎活性增加。糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（三）

另外，C11位羥基化(潑尼松龍、甲潑尼龍和氫化可的松等)則為活性形式，無需肝臟轉(zhuǎn)化，肝臟疾病時(shí)使用一方面不會(huì)增加肝臟負(fù)擔(dān)，另一方面也不會(huì)因肝臟轉(zhuǎn)化減少而影響藥物的作用；潑尼松則C11位尚未羥基化，必須通過肝臟轉(zhuǎn)化，在肝功能損害時(shí)應(yīng)避免使用。地塞米松C9位氟化，雖然抗炎活性增強(qiáng)，但對(duì)HPA軸抑制增加，肌肉毒性增加，而潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍則無氟化。HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)及變異HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)：糖皮質(zhì)激素作用

鹽皮質(zhì)激素作用

加強(qiáng)抗炎活性

糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)C6甲基化：

親脂性,快速到達(dá)作用靶位

組織滲透,靶器官濃度高迅速起效、增加抗炎活性HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3F糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)C9位氟化：

抗炎活性

對(duì)HPA軸的抑制

肌肉毒性同時(shí)增加療效和副作用HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)C11位羥基化：

才具有抗炎作用

若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化肝功能不全時(shí)則不能轉(zhuǎn)化無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化直接起效HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氫化可的松HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3強(qiáng)的松龍強(qiáng)的松

O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松甲基強(qiáng)的松龍

CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（四）目前，在腎臟病臨床治療上最為常用的是中效糖皮質(zhì)激素制劑，即潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍。其中甲潑尼龍具有以下藥理學(xué)特性和優(yōu)點(diǎn)，是較為理想的糖皮質(zhì)激素制劑之一：①C6位甲基化使其親脂性增強(qiáng)，能快速到達(dá)作用部位；②為一種活性藥物，不需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化；③與血漿蛋白的結(jié)合較少，血漿游離成分較多，而只有游離的糖皮質(zhì)激素才有藥理學(xué)活性，因此甲潑尼龍有效藥物濃度較高，有利于發(fā)揮治療作用；甲強(qiáng)龍

的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)C1=C2雙鍵－增加抗炎活性鹽皮質(zhì)激素活性減弱C6甲基化

－迅速起效，

糖皮質(zhì)激素活性增加C9

未氟化

－HPA軸抑制弱肌肉毒性少C11羥基化

－使其無需肝臟轉(zhuǎn)化，減輕肝臟負(fù)擔(dān)HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（五）④與受體的親和力最高，而通常情況下糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫調(diào)節(jié)等作用主要是通過糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的；⑤血漿蛋白結(jié)合率為一種恒定的線性關(guān)系，其游離部分始終與劑量成正比，對(duì)一個(gè)確定的劑量，有效濃度是已知的，因此可以通過這一線性關(guān)系來預(yù)測(cè)激素劑量的改變而帶來的血漿游離糖皮質(zhì)激素的變化，并進(jìn)一步預(yù)估對(duì)患者病情所帶來的影響；而潑尼松龍與蛋白的結(jié)合為非線性關(guān)系，隨著藥物劑量降低，與蛋白的結(jié)合逐漸增多，而游離活性藥物逐漸減少；

糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（六）⑥甲潑尼龍的血漿清除率穩(wěn)定，不會(huì)隨時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，而潑尼松龍的血漿清除率隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而明顯增加，因此長(zhǎng)期用藥時(shí)潑尼松有效血藥濃度下降；⑦鹽皮質(zhì)激素樣作用弱，水鈉潴留副作用較小。糖皮質(zhì)激素分子結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)特性的不同可能帶來臨床療效及安全性的差異。有報(bào)道在腎移植術(shù)后患者應(yīng)用甲潑尼龍組長(zhǎng)期腎存活率顯著高于潑尼松龍組。等效劑量(mg)相當(dāng)抗炎作用受體親和力與白蛋白的親和力血漿半衰期(分)生物半衰期(小時(shí))HPA抑制時(shí)間(天)鹽皮質(zhì)激素作用對(duì)糖代謝影響對(duì)蛋白質(zhì)代謝影響對(duì)神經(jīng)精神影響氫化可的松201.0100100908-121.25-1.502＋++強(qiáng)的松54.05686018-361.25-1.501＋+強(qiáng)的松龍54.02206120018-361.25-1.501＋+甲強(qiáng)龍45.011907418018-361.25-1.500+++