活血化瘀中藥的藥理作用及機制研究概述

活血化瘀是中醫(yī)學的一項重要理論和治療原則。《內(nèi)經(jīng)》記載的“氣、血、統(tǒng)一”是后世活血化瘀管理的基礎。隨著對活血化瘀中藥的深入研究,發(fā)現(xiàn)其具有改善血流動力學異常、改善血液流變學異常、改善微循環(huán)障礙、抗血栓形成、抗動脈粥樣硬化及心肌缺血、抑制組織異常增生等藥理作用,被廣泛應用于臨床各科,涉及心腦血管疾病、糖尿病、肝硬化等數(shù)十種疾病,臨床療效顯著,展現(xiàn)出良好的應用前景。1對血管的作用血瘀患者大多出現(xiàn)血流動力學異常,表現(xiàn)為某個器官或部位的循環(huán)障礙、血管狹窄或閉塞、血流量降低,如冠脈循環(huán)障礙所致的冠心病,腦循環(huán)障礙引起的缺血性卒中?；钛鲋兴幎嘤型菩醒哼\行,促進循環(huán)的作用。大量研究表明改善微循環(huán)、擴張血管、增加血流量、改善心功能是改善血流動力學異常的有效途徑。許多活血化瘀藥對不同部位的血管,如心、腦、肢體、腸系膜、腎等血管均有擴張作用,對不同的血管(如動脈、靜脈、毛細血管)也有作用。各種活血化瘀藥擴張血管的主要部位有所不同,趙艷明研究了桃仁的水提醇沉制劑(pH值中性),劑量20mg/kg直接注入犬股動脈,給藥10min后顯示股動脈血流量增加,證實其有明顯擴張血管的作用。俞云等報道ig給予麻醉犬心靈安(主要成分是黨參提取物浸膏)15mg/kg,利用呼吸機測量心輸出量(CO)和冠脈流量(CBF)。結(jié)果顯示其可顯著增加實驗動物CO和CBF,改善血流動力學狀態(tài)。于震等報道人參提取物和紅花提取物配伍應用可明顯增加模型犬的CBF和CO,增加左心室內(nèi)壓最大上升速率,降低左心室舒張末壓、冠脈阻力和總外周阻力。目前治療冠心病多從擴張冠脈、降低心肌耗氧量這兩方面入手,而多數(shù)活血化瘀藥均有增加冠脈流量及心肌營養(yǎng)血流量的作用,因此此類藥物對治療冠心病、心絞痛具有良好的療效。2血藥濃度聯(lián)合應用中醫(yī)理論認為“瘀”為“積血”,“瘀癥”為“積血之病”。血瘀與血液的停積和不能流通有關(guān),因此從血液流變學和血液循環(huán)角度來考慮,血瘀證是一組血液循環(huán)障礙或血液流變學行為異常的疾病。血瘀證的臨床表現(xiàn)各異,涉及病種很多,但一般均有血液“濃、黏、凝、聚”的傾向:濃指血液的濃度增高;黏指血液黏稠;凝指血液的凝固性增加;聚指血細胞聚集力增加?；钛鲋兴幰话憔芨纳蒲龌颊哐旱臐?、黏、凝、聚狀態(tài)。陳曉鵬等ig給予血瘀模型大鼠訶子醇提物(相當于生藥1g/kg)10mL/kg,每日1次,連續(xù)7d后取血,檢測其血液流變學相關(guān)指標。結(jié)果顯示其可明顯降低模型大鼠的全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積,增強紅細胞變形、取向能力,提高紅細胞的抗低滲能力,對紅細胞有一定的保護作用。裴瑾等ig給予寒凝血瘀模型大鼠桃仁油1.0、3.0、4.5g/kg,連續(xù)7d,然后采用全自動流變儀測定血液流變學指標,利用血凝儀測定其纖維蛋白原。結(jié)果顯示其能明顯降低模型動物全血黏度、血漿黏度、降低紅細胞壓積及纖維蛋白原。張涵等ig給予血瘀模型大鼠姬松茸水提物(相當于生藥1g/mL),劑量為2.5、5g/kg,每天1次,連續(xù)7d。結(jié)果顯示其可顯著降低模型大鼠的全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積及血沉。血液流變學方法在活血化瘀研究中已得到廣泛的應用,對血瘀證臨床表現(xiàn)的診斷、血瘀程度判斷、活血化瘀療效評價等提供了客觀指標,對血瘀動物模型的復制、活血化瘀機制研究、活血化瘀藥物研究等亦有重要意義。隨著血液流變學研究方法的不斷完善,新的儀器研制成功,血液流變學方法在活血化瘀研究中的重要性將日益顯示出來。3小鼠耳廓微循環(huán)的組織血瘀患者常表現(xiàn)有微循環(huán)障礙,如冠心病、脈管炎、缺血性腦血管疾病等。近年來,隨著微循環(huán)研究的深入開展,對微循環(huán)的本質(zhì)也有了進一步認識。微循環(huán)是微動脈和微靜脈之間的微血管中的血液循環(huán),包括微動脈、毛細血管前括約肌、毛細血管、毛細血管后微靜脈、微靜脈及動靜脈短路等。裴瑾等ig給予模型小鼠桃仁油1.0、3.0、4.5g/kg,連續(xù)8d,分別于末次給藥后10、20、30min在顯微鏡下觀察其耳廓毛細血管開放量,并用測微尺測量耳廓微動脈、微靜脈的口徑。結(jié)果顯示其能明顯增大耳廓微動脈、微靜脈的口徑,增加毛細血管開放量。鄭楚等報道ig給予大鼠活血散瘀顆粒(由鉤藤、竹節(jié)參、金銀花等多味藥組方,相當于生藥6.22g/g)16g/kg,每日1次,連續(xù)9d。于末次給藥后1h,按Chambers法制備微循環(huán)標本,用AverEzeapture圖像分析系統(tǒng)觀察微循環(huán)變化。結(jié)果顯示其可顯著抑制腎上腺素引起的大鼠腸系膜微循環(huán)動脈管徑縮小、流速減慢、毛細血管開放數(shù)量減少,最終改善微循環(huán)。楊宇杰等ig給予小鼠山楂葉總黃酮(質(zhì)量分數(shù)72.3%)52mg/kg,利用顯微鏡觀察給藥后1h其耳廓毛細血管開放量及微動脈、微靜脈口徑。結(jié)果顯示山楂葉總黃酮可明顯增加模型組小鼠耳廓毛細血管開放數(shù)量、微動脈及微靜脈口徑,顯著改善耳廓微循環(huán)狀態(tài)。隨著中西醫(yī)結(jié)合工作的蓬勃開展,國內(nèi)許多醫(yī)學工作者在應用現(xiàn)代醫(yī)學研究方法深入探討中醫(yī)血瘀本質(zhì)和活血化瘀原理時,已發(fā)現(xiàn)血瘀是一個與微循環(huán)障礙密切有關(guān)的病理過程。因此,各種研究微循環(huán)的方法已成為進行活血化瘀藥藥理作用研究的有效手段。4抗血栓作用檢測血瘀證常表現(xiàn)為血栓閉塞性疾病,如心肌梗死、腦血栓形成、血栓閉塞性脈管炎、視網(wǎng)膜血管阻塞等。血瘀患者血液呈濃、黏狀態(tài),血流緩慢,血小板易于在血管內(nèi)膜損傷處黏著,引起血栓形成。王琳琳等ig給予血瘀模型大鼠赤芍總苷20mg/kg,連續(xù)6d,觀測血液流變學的各項指標。結(jié)果顯示其可明顯降低模型大鼠的血小板聚集和紅細胞聚集,延長凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT),降低全血黏度(低切),減少血栓的生成。龔婕寧等ig給予模型大鼠六味地黃湯水煎醇沉溶液20g/kg,連續(xù)40d,測定其血小板聚集率;利用放免法測定血清前列環(huán)素、血栓素(TXB2)、內(nèi)皮素(ET);采用試劑盒測定血漿纖溶酶原激活物(t-PA)和纖溶酶原激活抑制物(PAI)。結(jié)果顯示六味地黃湯能抑制大鼠血小板聚集率的升高,降低纖維蛋白原(Fg),減少內(nèi)皮細胞分泌血栓素B2(TXB2)、組織PAI、ET,增加6-酮-前列腺素F1α(6-K-PGF1α)和t-PA的水平,提高超氧化物歧化酶(SOD)活性,降低丙二醛(MDA)和脂褐質(zhì)的量,抑制血栓形成。祝曉雯等將水蛭超細粉配成0.09g/mL溶液,以10mL/kgig給藥,每日1次,連續(xù)5d,利用剪斷尾尖的方法測定小鼠出血時間;利用血栓測定儀測量血栓長度,稱濕質(zhì)量、干質(zhì)量。結(jié)果顯示其可顯著延長小鼠出血時間,抑制模型大鼠靜脈血栓形成,減輕靜脈血栓質(zhì)量。孟倩超等將豨薟草乙醇提取物的抗血栓組分(60、180mg/kg)ig給予模型大鼠,連續(xù)8d,利用血小板聚集儀測定血小板最大聚集率;利用放免法測定cAMP、cGMP量;利用試劑盒測定TXB2量。結(jié)果顯示該組分可降低血瘀動物血小板的最大聚集率,升高血小板的cAMP/cGMP比值,降低血中TXB2,從而起到抗血栓作用。目前,冠心病、糖尿病及動脈粥樣硬化的發(fā)病率明顯增加,往往都伴有纖溶及凝血功能異常。因此,發(fā)掘活血化瘀藥的抗血栓作用對預防心腦血管病的發(fā)生具有積極意義。5血脂膽固醇檢測近年來大量研究表明,活血化瘀中藥具有良好的抗動脈粥樣硬化和心肌缺血的作用。余追等發(fā)現(xiàn)當歸注射液能顯著降低實驗性高脂血癥家兔血清三酰甘油水平,減少主動脈斑塊面積,有明顯的抗動脈粥樣硬化作用。黃世領(lǐng)等報道川芎煎劑和醇提液(常規(guī)煎煮2次,濃縮成100%和50%煎液)按劑量20、10g/kgig和sc給藥,均能明顯提高大鼠、小鼠高密度脂蛋白膽固醇的量,降低低密度脂蛋白膽固醇的量,提示川芎不僅減少膽固醇在腸道的吸收,加速膽固醇在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化,可能還增加高密度脂蛋白對血中膽固醇的轉(zhuǎn)運和低密度脂蛋白受體對低密度脂蛋白的攝取,從而降低冠心病和動脈硬化的危險。魏領(lǐng)地等發(fā)現(xiàn)ig給予模型動物抗栓膠囊(當歸、丹參、僵蠶、壁虎等中藥組成的復方制劑)1.44、0.72、0.36g/kg,每日1次,連續(xù)14d,對激光致血栓小鼠的抗血栓作用顯著,并可使小鼠耳廓動靜脈擴張,其對因腦垂體后葉引起的大鼠急性心肌缺血也有明顯的保護作用。孟廣森等研究表明毛冬青根浸膏(相當于生藥13.88g/g)按3.2g/kg劑量ig給予小鼠,連續(xù)7d,可顯著延長心電圖消失時間,提示其能延長小鼠常壓耐缺氧時間;毛冬青地上部分浸膏(相當于生藥15.62g/g)ig給予大鼠3.37g/kg,連續(xù)7d,可顯著增加離體心臟冠脈流量,減慢心率,增大心搏幅度;ig給予模型大鼠12.5g/kg,連續(xù)7d,能顯著對抗大鼠急性心肌缺血心電圖ST段上移和T波增高。動脈粥樣硬化是心腦血管疾病的主要病理基礎之一,是一種常見病、多發(fā)病,常導致血栓形成,供血障礙等。心肌缺血更嚴重危害中老年人健康,它的誘因多是冠狀動脈粥樣硬化。因此,發(fā)掘活血化瘀藥的降血脂、降血糖、降血壓等作用尤為重要。6其他功能6.1對大鼠術(shù)后保肝作用的作用對一些良性的異常組織增生,如硬皮病、瘢痕組織、腸粘連、盆腔炎、食道狹窄等,活血化瘀藥可抑制膠原合成,促進其分解,并使增生變性的結(jié)締組織轉(zhuǎn)化、吸收,從而抑制組織異常增生。趙志宏等報道復方丹參注射液(含生藥1.5g/mL)按7.0、14.0g/kg劑量給術(shù)后大鼠腹腔灌注3mL,連續(xù)10d,按照Nair五級分類法標準評分。結(jié)果其可有效預防大鼠術(shù)后腹腔內(nèi)粘連。李蜀平等報道壓敏膠貼劑舒筋貼(含川芎、羌活等多種中藥,生藥4.83g/貼)按生藥0.86、0.43、0.22g/kg貼敷于大鼠背部去毛區(qū),每天1次,貼敷6h后去除,連續(xù)14d,測得其肉芽腫凈質(zhì)量,其肉芽腫質(zhì)量明顯低于模型組,研究結(jié)果表明其能明顯抑制大鼠肉芽腫的增生。梁瑩等研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯(煎成1.2g/mL藥液)和理血消銀湯(桃仁12g、紅花9g、當歸9g、生地9g、川芎12g、赤芍10g、土茯苓30g、丹參20g、白鮮皮15g、甘草6g,煎成1.7g/mL藥液)按10mL/kgig給藥,每天1次,連續(xù)6d,光鏡下計數(shù)每100個基底細胞中的有絲分裂數(shù)、每100個鱗片中有顆粒層的鱗片數(shù)和利用放免法檢測ET-1量。結(jié)果其均對小鼠陰道上皮細胞有絲分裂、鼠尾鱗片表皮分化、ET-1水平有明顯的調(diào)節(jié)作用,從而表明其可能通過阻斷多個發(fā)病環(huán)節(jié)起到治療銀屑病的作用。6.2對大鼠氣流流變學及免疫治療的作用炎癥有紅、熱、腫、痛等癥狀,中醫(yī)認為是“血瘀”的表現(xiàn)。活血化瘀藥能擴張血管、加速血流、降低毛細血管通透性、改善局部組織的血液循環(huán),減少炎性滲出和促進滲出的吸收。此外,還能通過影響免疫系統(tǒng)等達到抗感染及抗炎目的。李淑慧等以角叉菜膠誘導大鼠氣囊滑膜炎為模型,觀察三七總皂苷對氣囊滑膜炎滲出液中蛋白量、白細胞數(shù)量及脂質(zhì)過氧化物MDA量的影響;采用細胞色素C還原法及放射免疫分析法,進一步觀察了三七總皂苷對滲出液中中性粒細胞釋放超氧陰離子及其胞內(nèi)cAMP量的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)三七總皂苷60、120、240mg/kg均能劑量相關(guān)地抑制角叉菜膠誘導的白細胞游出和蛋白滲出,顯著降低MDA水平、抑制中性粒細胞釋放超氧陰離子;但能升高中性粒細胞內(nèi)cAMP水平。提示三七總皂苷對大鼠氣囊滑膜炎具有明顯抗炎作用,其抗炎機制與升高中性粒細胞內(nèi)cAMP從而抑制氧自由基生成、減輕脂質(zhì)過氧化損傷有密切關(guān)系。王平等將活血化瘀膏(含乳香、沒藥、透骨草、細辛、伸筋草、紅花等,天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑)以1g/kg劑量給患者貼敷,每天換藥1次,給藥6d,觀察其傷處腫脹和瘀斑等證候表現(xiàn)。結(jié)果表明活血化瘀膏具有改變急性軟組織損傷作用,對于急性軟組織損傷具有抗炎作用。6.3化瘀丸對lewis肺癌荷瘤小鼠的活性中醫(yī)理論認為氣血失調(diào)和氣滯血瘀可發(fā)展為癓瘕積聚,形成腫瘤,宜用活血化瘀、軟堅散結(jié)等法治之,活血化瘀藥對腫瘤也有抑制作用。于明薇等發(fā)現(xiàn)化瘀丸(首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院院內(nèi)制劑,主要成分水蛭、西紅花、王不留行、桃仁等)按劑量4g/kgig給予Lewis肺癌荷瘤小鼠,每日1次,12d后觀察到瘤體質(zhì)量明顯下降。研究結(jié)果表明化瘀丸對Lewis肺癌小鼠具有一定的抗腫瘤生長作用,并能降低荷瘤小鼠異常升高的血栓形成相關(guān)因子水平。薄芯等報道莪術(shù)水煎液(2g生藥/mL)30g/kgig給予預先使用環(huán)磷酰胺的小鼠,連續(xù)7d。第7天取血,制骨髓細胞懸浮液,檢測小鼠紅細胞、血紅蛋白、白細胞數(shù)量及骨髓嗜多染紅細胞微核率。結(jié)果表明莪術(shù)水煎液可顯著升高小鼠的紅細胞、血紅蛋白、白細胞數(shù)量,并對環(huán)磷酰胺引起的骨髓嗜多染紅細胞微核率上升有極強的抑制作用,能減輕腫瘤化療藥環(huán)磷酰胺對小鼠所產(chǎn)生毒副反應,提示其有腫瘤輔助治療作用。6.4小鼠尾尖血壓的觀察中醫(yī)認為疼痛是血瘀的一個重要癥狀,“不通則痛”,血脈不暢可致各種內(nèi)臟及肢體疼痛。而活血化瘀藥可改善血循環(huán)而達到“通則不痛”的治療目的。劉凱等ig給予小鼠烏藤鎮(zhèn)痛膠囊(制川烏、制草烏、青風藤、木瓜、獨活、當歸、紅花、黨參組方,陜西神珠醫(yī)藥科技制品有限公司產(chǎn)品,相當于生藥5.8g/g)0.16、0.4、1g/kg,每日1次,連續(xù)3d,觀察其對小鼠尾尖壓痛的影響。結(jié)果顯示其能顯著提高物理刺激引起的小鼠的痛閾,有明顯的鎮(zhèn)痛作用。李蓉等研究表明荊黃湯熏洗液(瀘州市人民醫(yī)院提供,藥液加熱到40℃后涂抹給藥)可提高小鼠對熱板性疼痛的痛閾值,減少扭體反應的平均次數(shù),有顯著的鎮(zhèn)痛作用。6.5離體精子的制備許多具有活血調(diào)經(jīng)功能的活血化瘀藥能增加子宮收縮力和節(jié)律,并有雌激素樣作用。陳芳等報道川芎、白芍及川芎–白芍藥對水煎液(藥材飲片加水浸泡、煎煮、濃縮制成含生藥1g/mL水煎液)0.5mg/mL作用于大鼠離體子宮,可提高子宮的收縮幅度和收縮頻率。謝曉芳等研究發(fā)現(xiàn)ig給予大鼠加味圣愈湯(成都康奧藥物研究所中試生產(chǎn),相當于生藥5.691g/g),1.06g/kg劑量組大鼠的子宮濕質(zhì)量和子宮系數(shù)明顯高于去卵巢腎虛大鼠,結(jié)果顯示其對大鼠子