血管生長(zhǎng)因子與腫瘤血管生成

血管生成發(fā)生在一個(gè)多世紀(jì)前。幾十年對(duì)血管分子機(jī)制的研究,發(fā)現(xiàn)有很多種生長(zhǎng)因子對(duì)腫瘤血管生成是有促進(jìn)作用的,如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維生長(zhǎng)因子(FGF)、血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)等,其中最重要的生長(zhǎng)因子是VEGF,無(wú)論在生理還是病理血管生成中,VEGF都起著至關(guān)重要的作用。一、腫瘤血管生成理論1.血管生成不被啟動(dòng)血管生長(zhǎng)因子與血管抑制因子之間的動(dòng)態(tài)變化決定著內(nèi)皮細(xì)胞激活與否,當(dāng)血管生長(zhǎng)因子與血管抑制因子達(dá)到平衡時(shí),血管生成不被啟動(dòng);當(dāng)此平衡趨向于血管生成時(shí),血管開(kāi)關(guān)被開(kāi)啟,新生血管開(kāi)始生成。然而啟動(dòng)這個(gè)開(kāi)關(guān)的信號(hào)有很多,包括代謝變化(如低PO2,低pH或低血糖)、機(jī)械壓力(如增殖細(xì)胞所形成的壓力)、免疫炎癥反應(yīng)或基因突變,腫瘤的類型、位置、生長(zhǎng)、抑制和復(fù)發(fā)也可能影響它們之間的相互作用。2.結(jié)構(gòu)的完整性和組織非合理性胚胎時(shí)期的血管主要是由內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)演變而來(lái),腫瘤血管則主要通過(guò)兩種途徑形成,一種由周圍血管出芽形成新生血管,另一種可以動(dòng)員骨髓或者血管壁上的內(nèi)皮祖細(xì)胞。當(dāng)血管開(kāi)關(guān)被開(kāi)啟后,周圍血管內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤內(nèi)增生、遷移,形成功能性管腔結(jié)構(gòu),進(jìn)而血管成熟,血管結(jié)構(gòu)調(diào)適。然而這種腫瘤血管在結(jié)構(gòu)和功能上均不同于正常血管,腫瘤血管結(jié)構(gòu)紊亂、扭曲、膨脹、直徑不一,并有大量分支,血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)異常、間距增大、基底膜不連續(xù)或缺損。這些結(jié)構(gòu)上的異常會(huì)導(dǎo)致腫瘤血流改變。此外,腫瘤組織本身也會(huì)對(duì)血管和淋巴管外壓,最終引起腫瘤微環(huán)境改變,如間質(zhì)張力增高、乏氧、酸中毒等。這樣的微環(huán)境又進(jìn)一步促使血管生長(zhǎng)因子和血管抑制因子的分泌改變,形成惡性循環(huán),使腫瘤更具侵襲性、轉(zhuǎn)移性,治療效果降低。這種腫瘤血管形成的始動(dòng)因素是血管生長(zhǎng)因子和血管抑制因子失衡引起,并且這種失衡會(huì)持續(xù)出現(xiàn)在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中,因此有學(xué)者提出通過(guò)抑制血管生長(zhǎng)因子信號(hào)通路,使腫瘤血管正?；瘉?lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)。二、酪氨酸激酶受體內(nèi)皮細(xì)胞增殖在所有血管生長(zhǎng)因子中,研究最多的是VEGF家族,它們結(jié)合并激活內(nèi)皮細(xì)胞表面的酪氨酸激酶受體,通過(guò)一系列信號(hào)通路誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移、細(xì)胞間質(zhì)蛋白水解等,從而參與血管和淋巴管的生成。VEGF家族包括5種類型:VEGF-A、B、C、D和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PIGF),主要由腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌。1.vegf-a的功能VEGF-A又稱為血管滲透因子,是一個(gè)45kDa的糖蛋白,根據(jù)其末端氨基酸長(zhǎng)度分為4種亞型:VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206。它們具有相同的生物學(xué)活性,但在組織中的分布各不相同。VEGF-A主要與VEGFR-1和VEGFR-2結(jié)合發(fā)揮作用,是血管生成中最典型的信號(hào)通路。VEGF-A還能動(dòng)員一些骨髓源細(xì)胞和單核細(xì)胞到腫瘤血管中,參與血管生成、誘導(dǎo)MMP生成、促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放生長(zhǎng)因子等。近來(lái)還有一些研究顯示VEGF-A還能與VEGF-C協(xié)同促進(jìn)胃癌淋巴管的生成和轉(zhuǎn)移。2.gf-avegfr-1VEGF-B大多表達(dá)在心臟、骨骼肌、腦和腎臟,常與VEGF-A共表達(dá),僅與VEGFR-1結(jié)合。VEGF-B的作用機(jī)制尚不清楚,但有研究顯示,VEGF-B通過(guò)激活VEG-FR-1,抑制一些與細(xì)胞凋亡或死亡有關(guān)的基因。3.vegf-cVEGF-C也稱為VEGF調(diào)節(jié)劑,在成人中主要表達(dá)在心臟、胎盤(pán)、肺、腎臟、肌肉、卵巢和小腸。VEGF-C主要與VEGFR-2和VEGFR-3結(jié)合。目前許多研究顯示VEGF-C是最重要的淋巴管生長(zhǎng)因子,與某些腫瘤的淋巴管密度,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。4.新生兒肺中VEGF-D也稱為c-fos誘導(dǎo)生長(zhǎng)因子,主要表達(dá)在成人肺、心臟、小腸及嬰兒肺中。其主要與VEGFR-1和VEGFR-2結(jié)合,VEGF-C和VEGF-D共享有23%氨基序列同源性,故VEGF-D也參與一些正常或腫瘤淋巴管的生成及轉(zhuǎn)移。5.表達(dá)PIGF主要表達(dá)在胎盤(pán)中,在心臟、肺、甲狀腺也有少量表達(dá)。它是一種二聚體糖蛋白,主要與VEGFR-1結(jié)合,和以上VEGF類型有許多相同的結(jié)構(gòu)和功能,分為PIGF-1,-2,-3三種類型。6.vegfr-3主要參與腫瘤血管生成與轉(zhuǎn)移VEGFR家族成員主要是三個(gè)酪氨酸酶受體(VEGFR1-3),主要表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和造血祖細(xì)胞。VEGFR-1和-2最初在內(nèi)皮細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn),后來(lái)發(fā)現(xiàn)也部分表達(dá)在造血細(xì)胞,主要參與腫瘤血管生成。VEGFR-3主要參與淋巴管的生成與轉(zhuǎn)移。肺癌中,VEGFR-3與VEGF-C結(jié)合能夠促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、淋巴管轉(zhuǎn)移,預(yù)后較差。在乳腺癌中,VEGFR-3與VEGF-D結(jié)合也能促進(jìn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。VEGFR除在腫瘤血管,淋巴管生成過(guò)程中起重要作用外,對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖也有一定的作用。三、信號(hào)通道vgf功能機(jī)制1.管滲透率的影響VEGF是已知最強(qiáng)的血管滲透因子,其作用是組胺的5萬(wàn)倍。腫瘤血管滲透性的增加會(huì)促使許多血漿蛋白漏出并在間質(zhì)中沉積,抑制組織液回流,使正常組織變成促血管生成的環(huán)境。VEGF可以增加許多血管床的通透性,包括皮膚、胸膜、腹膜及腸系膜等,可以形成惡性胸腹水。2.激酶類酶激酶VEGF會(huì)引起內(nèi)皮細(xì)胞中許多基因表達(dá)水平增加,如促凝血因子、纖溶蛋白、尿激酶和MMP等。VEGF在體外實(shí)驗(yàn)中被觀察到可以通過(guò)促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO和前列腺素使血管舒張,產(chǎn)生一過(guò)性心動(dòng)過(guò)速、低血壓及心輸出量減少等,在臨床中使用抗VEGF藥物(如Avastin)后可能會(huì)出現(xiàn)高血壓和頭痛的現(xiàn)象。3.gf-sirna的機(jī)制有研究顯示VEGF基因與骨肉瘤的凋亡和增生關(guān)系密切,用VEGF-siRNA可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、抑制血管生長(zhǎng)和腫瘤增生。也有報(bào)道顯示VEGF抑制劑對(duì)視網(wǎng)膜血管和幼鼠體內(nèi)新生血管有促進(jìn)凋亡的作用,但注射外源性VEGF會(huì)抑制這兩種血管的凋亡。4.內(nèi)皮細(xì)胞增生VEGF是內(nèi)皮細(xì)胞里一種重要的有絲分裂促進(jìn)劑,能促使動(dòng)靜脈和淋巴管的內(nèi)皮細(xì)胞分裂增生,但對(duì)其他細(xì)胞沒(méi)有促有絲分裂作用。5.細(xì)胞遷移,向周圍侵蝕血管生成的早期需要降解基底膜,使內(nèi)皮細(xì)胞遷移,向周圍侵襲。VEGF能夠誘導(dǎo)基底膜降解,生成一些重要的酶和蛋白,如MMP、MIC、uPA和TTPA等。6.cs的遷移目前EPCs在腫瘤血管生成中的作用尚存爭(zhēng)論,研究認(rèn)為,骨髓源性EPCs能夠遷移到新生血管中參與血管生成過(guò)程。VEGF信號(hào)通路對(duì)維持EPCs的存活、分化及遷移到新生血管處具有極其重要的作用,但造血細(xì)胞對(duì)腫瘤血管生成的作用是否僅依靠EPCs,或是其他骨髓細(xì)胞亞群參與還不是很清楚。四、術(shù)前vegf-c表達(dá)水平的影響血管因子與腫瘤血管密度、分化、分期、轉(zhuǎn)移、診斷、療效及預(yù)后等之間的關(guān)系密切。VEGF可作為腫瘤標(biāo)記物預(yù)測(cè)惡性黑色素瘤的轉(zhuǎn)移,還可作為晚期結(jié)腸癌的預(yù)后因子。術(shù)前VEGF-C的水平可作為食道癌復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子。不同類型腫瘤表達(dá)的血管生成因子并不一樣,甚至同一