濱州醫(yī)學(xué)院繼續(xù)教育學(xué)院課程考試《藥品設(shè)計(jì)學(xué)》復(fù)習(xí)題一、名詞解釋1.ADMET2.受體3.酶4.Mee-tooDrug5.生物電子等排體6.過渡態(tài)類似物克制劑7.QSAR8.高內(nèi)涵篩選技術(shù)9.多底物類似物10.占領(lǐng)學(xué)說11.第三信使12.誘導(dǎo)契合學(xué)說13.組合化學(xué)14.同源蛋白15.模板定位法16.表觀分布容積二、簡答題1.簡述活性片段的檢測技術(shù)中，磁共振技術(shù)的檢測原理和分類。2.簡述酶的激活方式。3.簡述以核酸為靶點(diǎn)的藥品設(shè)計(jì)類別。4.簡述反向化學(xué)基因組學(xué)的定義及其研究辦法。5.根據(jù)化合物庫的來源不同，發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的辦法有哪些？ 6.簡述前藥設(shè)計(jì)的目的。7.基于片段的藥品設(shè)計(jì)中，片段庫的建立需要注意哪些問題？8.簡述藥品研發(fā)失敗率較高的因素。9.能夠從哪些方面考慮進(jìn)行專利邊沿的創(chuàng)新藥品設(shè)計(jì)？10.引發(fā)藥品毒性的因素有哪些？11.試述蛋白質(zhì)在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功效中的變化。12.在前藥設(shè)計(jì)時(shí)普通應(yīng)考慮哪些因素？13.試述鈣離子成為胞內(nèi)信使的基礎(chǔ)。14.試述基于類藥性的藥品設(shè)計(jì)方略。三、敘述題1、有的知識(shí)，敘述先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的預(yù)測辦法。2、敘述下列化合物的設(shè)計(jì)原理和特點(diǎn)（1）（2）3、根據(jù)已有的知識(shí)，敘述從片段到先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)辦法并解釋各類辦法的原理。濱州醫(yī)學(xué)院繼續(xù)教育學(xué)院課程考試《藥品設(shè)計(jì)學(xué)》復(fù)習(xí)題答案一、名詞解釋1.ADMET藥品的吸取、分布、代謝、排謝、毒性2.受體是細(xì)胞在進(jìn)化過程中形成的生物大分子成分，能識(shí)別周邊環(huán)境中極微量的某些化學(xué)物質(zhì)，并與之結(jié)合，引發(fā)生理反映或藥理效應(yīng)。3.酶是由活體細(xì)胞分泌，對(duì)其特異底物含有高效催化作用的蛋白質(zhì)。4.Mee-tooDrug將已知藥品的化學(xué)構(gòu)造作局部變化，含有相似的藥理作用，藥品構(gòu)造不受專利的保護(hù)，使該類模仿藥快速投放市場。5.生物電子等排體指含有相似價(jià)電子數(shù)，并且含有相近理化性質(zhì)，能產(chǎn)生相似或相反生物活性的分子或基團(tuán)。6.過渡態(tài)類似物克制劑酶與過渡態(tài)之間的親和力高于酶同底物或產(chǎn)物的親和力，酶能夠減少這種能量壁壘，使反映速率提高。過渡態(tài)類似物克制劑是一類特異的競爭性克制劑，其構(gòu)造類似于反映中不穩(wěn)定過渡態(tài)的底物部分。7.QSAR一種借助分子的理化性質(zhì)參數(shù)或構(gòu)造參數(shù)，以數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)手段定量研究有機(jī)小分子與生物大分子互相作用、有機(jī)小分子在生物體內(nèi)吸取、分布、代謝、排泄、毒性等生理有關(guān)性質(zhì)的辦法。8.高內(nèi)涵篩選技術(shù)在保持細(xì)胞構(gòu)造和功效完整性的前提下，盡量同時(shí)檢測被篩選樣品對(duì)細(xì)胞生長、分化、遷移、凋亡、代謝途徑及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等多個(gè)環(huán)節(jié)的影響，從單一實(shí)驗(yàn)中獲取大量有關(guān)信息，擬定其生物活性和潛在毒性。9.多底物類似物模擬同時(shí)結(jié)合在酶的活性位點(diǎn)的兩個(gè)或多個(gè)底物的構(gòu)造，通過共價(jià)鍵把兩個(gè)或多個(gè)底物或底物類似物結(jié)合在一起。與靶酶結(jié)合力大大增強(qiáng)，并且特異性更高。10.占領(lǐng)學(xué)說認(rèn)為藥理效應(yīng)與受體被藥品結(jié)合的數(shù)量成正比，并且這種結(jié)合是可逆的，其劑量和效應(yīng)的關(guān)系符合質(zhì)量作用定律。11.第三信使又稱為DNA結(jié)合蛋白，負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)。12.誘導(dǎo)契合學(xué)說當(dāng)藥品與受體接觸時(shí)，由于分子間的多個(gè)鍵力，誘導(dǎo)受體作用部位的構(gòu)象可逆性變化，以與藥品更相適應(yīng)地契合，進(jìn)而使整個(gè)受體分子構(gòu)象呈可逆性變化，于是影響相鄰部位酶的活性變化或生化反映，從而產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的藥理效應(yīng)。13.組合化學(xué)是運(yùn)用某些基本的小分子單元如氨基酸、單核苷酸、單糖及多個(gè)各樣的有機(jī)小分子化合物通過化學(xué)或生物合成的辦法，系統(tǒng)地重復(fù)以共價(jià)鍵裝配成不同的組合，構(gòu)建含有構(gòu)造多樣性的化合物庫。用敏捷、快速的分子生物學(xué)檢測辦法，篩選其活性，發(fā)現(xiàn)最含有應(yīng)用開發(fā)潛力的化合物或化合物群，然后測定其構(gòu)造，批量合成，并進(jìn)一步評(píng)價(jià)其藥理活性。14.同源蛋白由兩個(gè)或兩個(gè)以上由同一祖先蛋白質(zhì)趨異進(jìn)化而產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，同源蛋白在進(jìn)化過程中保持著構(gòu)造保守性，即蛋白質(zhì)的同源性。15.模板定位法指在受體活性部位用模板構(gòu)建出一種形狀互補(bǔ)的圖形骨架，然后再根據(jù)其它性質(zhì)如靜電、疏水性和氫鍵性質(zhì)，把圖形骨架轉(zhuǎn)化為一種個(gè)具體分子。16.表觀分布容積指同一時(shí)間內(nèi)藥品在機(jī)體的總量與血漿中藥品濃度的比例常數(shù)。二、簡答題1、簡述活性片段的檢測技術(shù)中，磁共振技術(shù)的檢測原理和分類。1）配體與生物大分子結(jié)合后，許多NMR參數(shù)(化學(xué)位移δ)會(huì)發(fā)生變化，通過檢測并分析這些數(shù)據(jù)，能夠來鑒定配體與否與受體結(jié)合、結(jié)合的強(qiáng)弱以及結(jié)合模式。2）分類檢測配體的篩選LDBS檢測受體的篩選TDBS2、簡述酶的激活方式。1）酶原的激活即酶原向酶的轉(zhuǎn)化過程，是酶的活性中心形成或暴露的過程；2）酶的變構(gòu)激活其它物質(zhì)對(duì)酶引發(fā)的變構(gòu)效應(yīng)，使酶對(duì)底物的親和力增加，從而加緊反映速度，則為變構(gòu)激活效應(yīng)；3）酶的共價(jià)修飾激活與某種化學(xué)基團(tuán)發(fā)生可逆的共價(jià)修飾（如磷酸化和脫磷酸化），從而變化酶的活性，這一過程稱為酶的共價(jià)修飾或化學(xué)修飾。3、簡述以核酸為靶點(diǎn)的藥品設(shè)計(jì)類別。1）基于核酸代謝機(jī)理的藥品設(shè)計(jì)2）基于核酸序列構(gòu)造的藥品設(shè)計(jì)3）基于DNA雙鏈構(gòu)造的藥品設(shè)計(jì)4）基于RNA三維構(gòu)造的藥品設(shè)計(jì)4、 簡述反向化學(xué)基因組學(xué)的定義及其研究辦法。1）大范疇、多品種的隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；2）通過主題庫的篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；3）基于已有知識(shí)進(jìn)行的定向篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；4）運(yùn)用虛擬合成和虛擬篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。5、 根據(jù)化合物庫的來源不同，發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的辦法有哪些？1）大范疇、多品種的隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；2）通過主題庫的篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；3）基于已有知識(shí)進(jìn)行的定向篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；4）運(yùn)用虛擬合成和虛擬篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。6、試述前藥設(shè)計(jì)的目的。1）通過化學(xué)構(gòu)造修飾，變化藥品（或先導(dǎo)化合物）的物理化學(xué)性質(zhì)，以改善藥品在生物體內(nèi)吸取、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝等藥代動(dòng)力學(xué)過程，提高生物運(yùn)用度；2）提高藥品的穩(wěn)定性和溶解度，延長作用時(shí)間；3）提高藥品對(duì)靶部位作用的選擇性，去除或減少毒副作用；4）改善藥品的不良?xì)馕丁?、基于片段的藥品設(shè)計(jì)中，片段庫的建立需要注意哪些問題？1）片段庫三因素：庫容量(1000~10000)、化學(xué)構(gòu)造多樣性、類藥性2）片段類藥性三原則(RO3)：分子量<300(160~250)、氫鍵供體或受體數(shù)目≤3、脂水分派系數(shù)logP≤33）避免含有不合理的基團(tuán)且易于衍生化。8、簡述藥品研發(fā)失敗率較高的因素。1）商業(yè)性；2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)毒性過大；3）藥效不夠；4）人體副作用過大；5）藥品ADMET性質(zhì)不佳。9、 能夠從哪些方面考慮進(jìn)行專利邊沿的創(chuàng)新藥品設(shè)計(jì)？1）對(duì)化合物的局部化學(xué)構(gòu)造進(jìn)行改造2）變化化合物的元素構(gòu)成3）分析總構(gòu)造效關(guān)系，充足運(yùn)用拼合原理4）重視手性藥品開發(fā)與研究10、引發(fā)藥品毒性的因素有哪些？1）靶標(biāo)毒性2）脫靶效應(yīng)3）活性代謝物4）氧化應(yīng)激11、試述蛋白質(zhì)在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功效中的變化。1）由基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)引發(fā)的蛋白質(zhì)合成數(shù)量的增減；2）蛋白質(zhì)構(gòu)型的變化，變構(gòu)、化學(xué)修飾（甲基化、磷酸化）、二聚化和多聚化。12、在前藥設(shè)計(jì)時(shí)普通應(yīng)考慮哪些因素？1）原藥與載體的鍵和部位在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶反映可被裂解。2）前藥本身應(yīng)無活性或活性低于母藥，其制備應(yīng)簡樸易行。3）載體分子應(yīng)無毒性或無生理活性，且便宜易得。4）前藥應(yīng)當(dāng)在體內(nèi)能定量地轉(zhuǎn)化成原藥，并且有足夠快的反映動(dòng)力學(xué)。13、述鈣離子成為胞內(nèi)信使的基礎(chǔ)。1）細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外鈣離子之間濃度差較大；2）鈣離子本身的特殊性也更能與靶蛋白形成特異性的和緊密的結(jié)合。14、述基于類藥性的藥品設(shè)計(jì)方略。1）早期開展類藥性評(píng)價(jià)，在藥品研發(fā)早期階段就主動(dòng)開展類藥性評(píng)價(jià)；2）快速類藥性評(píng)價(jià)以及構(gòu)造-性質(zhì)關(guān)系分析，測量辦法規(guī)定高通量、樣品用量少、成本低和速度快等；3）并行-循環(huán)優(yōu)化方略，即先導(dǎo)化合物的生物活性、類藥性評(píng)價(jià)及對(duì)應(yīng)的構(gòu)造修飾應(yīng)同時(shí)進(jìn)行。三、敘述題1、有的知識(shí)，敘述先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的預(yù)測辦法。（1）非類藥化合物剔除法（2分）。非類藥特性：1）分子中存在“非類藥”元素，如過渡金屬元素；2）相對(duì)分子質(zhì)量不大于100或不不大于1000；3）碳原子總數(shù)不大于3；4）分子中無氮原子、氧原子或硫原子；5）分子中存在一種或多個(gè)預(yù)先擬定的毒性或反映活性子構(gòu)造。（2）Lipinski規(guī)則：口服吸取好的藥品，滿足1）分子量不大于500(5*100)2）氫鍵供體數(shù)目不大于5(5*1)3）氫鍵受體數(shù)目不大于10(5*2)4）LogP不大于5(5*1)（3）分子水溶性預(yù)測：1）水溶性是藥品透過生物膜，進(jìn)入血液循環(huán)的確保。2）85%的藥品其logS在-1至-5之間(應(yīng)當(dāng)在這個(gè)范疇內(nèi))。2、敘述下列化合物的設(shè)計(jì)原理和特點(diǎn)（1）原理：前藥原理特點(diǎn)：將潑尼松龍21位羥基制成琥珀酸單酯鈉鹽，溶解度提高，可作注射劑注射用，在體內(nèi)酯被快速水解成潑尼松龍而發(fā)揮作用。（2）原理：孿藥原理特點(diǎn)：兩分子膽堿酯酶克制劑他克林經(jīng)七個(gè)亞甲基相連接，活性增強(qiáng)。可認(rèn)為兩個(gè)吖啶環(huán)以適宜的距離同時(shí)結(jié)合于膽堿酯酶活性部位的兩個(gè)腔內(nèi)。3、根據(jù)已有的知識(shí)，敘述從片段到先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)辦法并解釋各類辦法的原理。（1