-.z.藥物化學課程論文近10年合成抗菌素的開展摘要：抗菌素對人類的安康做出了很大的奉獻，如果沒有抗菌素，遇到*些疾病時，人類就只有坐以待斃?？咕卦谂R床醫(yī)學上是不可或缺的，它拯救了千千萬萬人的生命。近10年，每一年都會有新型抗菌素被研制出了或者是耐藥性更強的抗菌素的研究不斷的被報道。近10年合成抗菌素的開展給人類的安康，給人類帶來自信，疾病并沒有則可怕，抗菌素的開展有著很廣闊的前景。關鍵詞：抗菌素抗菌藥物耐藥性合成開展喹諾酮β—酰胺一、抗菌素的介紹抗菌素是一種具有殺滅或抑制細菌生長的藥物。天然抗菌素是微生物的代產(chǎn)物，其中有一些是肽?？咕厥羌毦⒄婢任⑸镌谏L過程中為了生存競爭需要而產(chǎn)生的化學物質(zhì)，這種物質(zhì)可保證其自身生存，同時還可殺滅或抑制其它細菌?？咕貜V泛應用于獸醫(yī)臨床，在控制與治療畜禽感染細菌性傳染病上起到了卓有成效的作用。天然抗菌素是微生物的代產(chǎn)物，其中有一些是肽。但這些肽的構造常與前述活性多肽的構造有一些區(qū)別。如短桿菌肽，它的氨端與羧端已縮合成肽鍵，因此肽分子是環(huán)狀構造的，稱環(huán)肽。有一些多肽抗菌素含有D型的氨基酸或一些其他構造的局部，如短桿菌素(tyrocidineA)，含有二分子D-苯丙氨酸，整個10肽頭尾相接形成一個環(huán)?？咕厥且环N具有殺滅或抑制細菌生長的藥物?？股卦翱咕亘暋？股睾涂咕厥窃诓煌瑫r期對同一類藥物的不同稱呼，而抗生素在預防、治療畜禽等動物疾病的圍上要大于抗菌素[1]。從最早發(fā)現(xiàn)用青霉素治療細菌性疾病開場，就把這類由*些生物產(chǎn)生的代產(chǎn)物和后來發(fā)現(xiàn)可用人工合成或半合成方法制得的物質(zhì)稱為抗菌素。隨著幾十年的不斷研究和開展，又發(fā)現(xiàn)了這類藥物有許多新的用途，不但可以預防和治療由細菌引起的疾病，還可以預防和治療由支原體、立克次氏體、原蟲、真菌、霉菌等許多微生物引起的各種疾病，所以從20世紀80年代初期把抗菌素稱為抗生素?？咕氐墓δ?抗菌素是細菌、真菌等微生物在生長過程中為了生存競爭需要而產(chǎn)生的化學物質(zhì)，這種物質(zhì)可保證其自身生存，同時還可殺滅或抑制其它細菌[2]。人類充分利用了后一點，將抗生素廣泛應用于臨床，到二十世紀末感染性疾病病死率降至4/10萬，人類平均壽命延長15年以上。應該講抗菌素的發(fā)現(xiàn)和使用是二十世紀醫(yī)學史上一件大事。1981年我國第四次全國抗生素學術會議指出，近些年來在抗生素的作用對象方面，除了抗菌以外，在抗腫瘤，抗病毒，抗原蟲、寄生蟲和昆蟲等領域也有較快開展。有些抗生素具有抑制*些特異酶的功能，另外一些抗生素則具有其他的生物活性或生理活性的作用?？咕氐暮侠響?抗菌素廣泛應用于獸醫(yī)臨床，在控制與治療畜禽感染細菌性傳染病起到了卓有成效的作用。極保障了養(yǎng)殖業(yè)的安康開展。但是隨著抗菌素的不規(guī)應用，如：抗菌素的濫用〔不管什么病一切抗菌素上〕劑量的不斷增加、配伍不當、錯誤的給藥途徑如:〔青霉素G飲水治療感染等〕給畜禽帶來不良反響，有的危及人體安康平安。如：抗菌素的毒性反響，二重感染，耐藥性的產(chǎn)生及動物體的藥物殘留，同時造成治療的失敗。因此我們必須合理應用抗菌素,且注意以下條件:抗菌素適應癥、了解抗菌素特性、防止產(chǎn)生耐藥性、防止不良反響等?？咕氐慕M成構造:抗菌藥物〔Antimicrobialagents〕一般是指具有殺菌或抑菌活性的藥物，包括各種抗生素、磺胺類、咪唑類、硝基咪唑類、喹諾酮類等化學合成藥物。由細菌、放線菌、真菌等微生物經(jīng)培養(yǎng)而得到的*些產(chǎn)物，或用化學半合成法制造的一樣或類似的物質(zhì)，也可化學全合成?？咕幬镌谝欢舛认聦Σ≡w有抑制和殺滅作用?？咕幹饕譃榘舜箢?，其中β—酰胺類包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、含酶抑制劑的β—酰胺類及單環(huán)酰胺類等；氨基糖苷類；四環(huán)素類；氟喹諾酮類；葉酸途徑抑制劑類；氯霉素；糖肽類包括萬古霉素和替考拉寧；大環(huán)酯類?？咕幬锏膽眯韪鶕?jù)不同的感染性疾病進展合理選擇。近10年合成抗菌素的開展細菌對抗菌藥物的耐藥性機制是生物醫(yī)藥研究的重要領域。2006年抗菌藥物耐藥機制研究在多方面有重要的發(fā)現(xiàn)，如對細菌藥物主動外排泵的藥物轉(zhuǎn)運構造機制的深入了解及發(fā)現(xiàn)新的藥物泵或新的泵調(diào)控表達機制，發(fā)現(xiàn)了喹諾酮類藥物修飾酶、質(zhì)粒介導的喹諾酮耐藥性在世界圍的出現(xiàn)，對金葡菌耐藥機制的進一步認識與發(fā)現(xiàn)新型抗多重耐藥革蘭陽性球菌的platensimycin，鮑曼不動桿菌基因多重耐藥島的發(fā)現(xiàn)，新型β酰胺酶的繼續(xù)出現(xiàn)以及超廣譜β酰胺酶開場從食用動物或?qū)櫸飫e離的細菌中證實。這些研究成果繼續(xù)提示細菌對不同抗菌藥物的多種耐藥保護機制及細菌本身基因構造的多樣性與可移動性使其能進化產(chǎn)生新的耐藥機制以適應抗菌藥物的作用。嚴謹合理地應用抗菌藥物以最大限度地減少細菌耐藥性發(fā)生及傳播和延長抗菌藥物的療效周期是人類所面臨的長期挑戰(zhàn)。圖2-1喹諾酮類根本構造2007年針對抗菌藥物的耐藥性問題日益嚴重。耐甲氧西林的金葡球菌(MRSA)引起的感染用傳統(tǒng)的藥物如青霉素治療已相當困難,從而導致了臨床并發(fā)癥和死亡的急劇增加。研發(fā)具有新作用機制或新作用靶點的新構造化合物是解決耐藥性問題的熱點和重點領域,近年來開展迅速?，F(xiàn)綜述近年作用于細菌的蛋白質(zhì)、DNA、RNA、細胞壁和脂肪酸等新型合成抗菌化合物的研究進展。PDF是原核細胞蛋白合成的關鍵酶,PDF催化脫去新合成的多肽N端甲?；羌毦鞍踪|(zhì)合成的必須步驟。其顯著特點在于:PDF廣泛存在于病原體中,以PDF為靶點的藥物可以抑制各種病原微生物的生長和繁殖,PDF抑制劑有一定的廣譜抗菌活性。PDF存在于病原微生物細胞而不存在于人類細胞中,因此PDF抑制劑具有高度的選擇性。目前用于臨床的抗生素對PDF均無抑制作用,因此PDF抑制劑與其他抗菌藥物可能不產(chǎn)生穿插耐藥。PDF這些特點對設計抗菌藥物非常有吸引力,被認為是非常有前途的抗菌藥物新靶點之一。目前研究最多的PDF抑制劑是含有異羥肟酸構造的化合物,此類構造是對PDF有高度親和力的必需基團。迄今文獻報道的工作主要是保存異羥肟酸構造,改變連接異羥肟酸的取代基局部。作用于其他靶點的新型合成抗菌化合物,如作用于谷氨酸消旋酶、二氫葉酸復原酶、鋅脫酰胺酶等。這些新作用靶點為尋找新型抗菌藥物,解決耐藥性問題提供了新的希望?？傊?解決抗菌藥的耐藥性問題,提高抗菌活性,是極富有挑戰(zhàn)性的工作。隨著對抗菌藥物構效關系、作用機制、耐藥機制等研究日益深入,抗菌藥的根底與臨床研究的繼續(xù)擴展,新構造化合物作為抗菌藥物研究的開展,必將開發(fā)出新型的高效抗菌藥物,從而有效地解決目前臨床上棘手的細菌多藥耐藥問題。例：肽脫甲?；?PDF)抑制劑圖2-2肽脫甲?；?PDF)抑制劑2008年加強了對惡唑烷酮類和喹諾酮類抗菌藥物的研究開展[3]。惡唑烷酮類抗菌藥物是一種主要對G﹢菌顯示良好活性的新型化學合成抗菌藥物，其作用機制為抑制細菌蛋白質(zhì)的合成。喹諾酮類抗菌藥物是一類全合成的抗菌藥物，具有抗菌譜廣、作用機制獨特、高效、低毒等特點。其主要作用機理是在細菌體選擇性的抑制DNA合成中起作用的兩種酶。目前合成的噁唑烷酮類和喹諾酮類抗菌藥物對醫(yī)療界已產(chǎn)生良好而積極地促進作用，但新興耐藥菌的產(chǎn)生不斷給人們前進的道路制造障礙。細菌的耐藥與抗菌藥物之間的戰(zhàn)斗將永無休止，新興感染與再新感染已經(jīng)成為威脅人類安康的最嚴重疾病，人類將面臨這一嚴峻的挑戰(zhàn)不斷研發(fā)新型的抗菌藥物。圖2-3惡唑烷酮的構造2009年由于環(huán)肽缺少游離的N端和C端,能形成限制性構象,與相應線性肽相比在生物體具有更好的抗酶解和抗化學解的能力,同時剛性增加的優(yōu)點使得其對大分子受體的向心配體更準確,且具有更好的生物特性如膜滲透性,分子的氫鍵使其更容易穿透油脂膜,在形成荷爾蒙、抗生素、離子載體系統(tǒng)、抗真菌素、癌抑制劑以及毒素等方面都具有良好的生物活性。環(huán)肽抗菌素由于其高效、廣譜、平安無毒、體代穩(wěn)定、不易產(chǎn)生耐藥性、可以被生物降解、不會導致殘留或者環(huán)境污染而備受青睞。但是環(huán)肽抗菌素的合成比擬困難，特別是首尾相連的環(huán)肽的合成難度更大。相信隨著環(huán)肽合成研究的不斷開展，在不久的將來會出現(xiàn)成熟高效的環(huán)肽合成方法。例：環(huán)肽抗菌素的化學合成圖2-4環(huán)肽抗菌素的化學合成2010年喹諾酮類抗生素是一類重要的全合成抗菌藥物，由于其優(yōu)秀的藥效動力學性質(zhì)、廣譜的抗菌活性和較少的副作用，已經(jīng)成為一大類廣泛應用于臨床治療社區(qū)感染和醫(yī)院感染藥物。但隨著抗生素類藥物的長期應用，喹諾酮類耐藥性迅速增加，其中革蘭氏陽性耐藥菌株在全世界圍的蔓延趨勢尤為嚴重。研究者根據(jù)喹諾酮類藥物已有的構效關系并結合喹諾酮的最新研究成果，設計合成一系列新的喹諾酮化合物，并進展其體外抗菌活性評價，為得到新型并對耐藥菌株有效的喹諾酮抗生素候選藥物打下根底：C-7位為吡咯衍生物的喹諾酮合成及其抗菌活性研究；C-7位為4'取代的4-(1H-1,2,3-三氮唑)哌啶喹諾酮的合成及其抗菌活性研究；3.β-羰基酯與亞胺的曼尼希加成反響研究。2011年一些醫(yī)院發(fā)現(xiàn)細菌耐藥現(xiàn)象已經(jīng)成為嚴重危害人類安康的重大醫(yī)學難題之一。新型抗菌藥物的研發(fā)正在受到廣泛關注。綜述抗菌藥物合成研究的進展,包括頭孢菌素類、吡喹酮類和大環(huán)酯類等抗菌藥物。2012年中國藥科大學醫(yī)藥化工研究所綜述了喹諾酮類抗菌藥物的合成研究進展。喹諾酮類抗菌藥物是一類全合成的活性化合物，具有抗菌譜廣、作用機制獨特、高效低毒等特點，其開展已歷經(jīng)4代。綜述喹諾酮類化合物的骨架合成方法及構造修飾研究的最新進展，簡要介紹其中代表性化合物的抗菌活性及構效關系。喹諾酮骨架的合成方法有多種，可按閉環(huán)方式(A～E)的不同分為5類[4]。圖2-5喹諾酮骨架的合成路徑2013年工業(yè)學院生物與制藥工程學院對新型抗茵藥利奈唑胺合成的研究，隨著抗生素的廣泛使用甚至濫用，細菌的耐藥性日益嚴重目前，對耐藥性細菌引起的感染性疾病，傳統(tǒng)的抗生素藥物均無明顯的療效。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，每天約有5萬人死于感染性疾病。因此，開發(fā)新型抗菌藥物成為當務之急。利奈唑胺Linezolid(化合物Ⅷ，構造式見圖2-6)，商品名Zyvo*(斯沃)，美國輝瑞公司研發(fā)，是繼磺胺類和喹諾酮類后又一種全新類別。悲唑烷酮類合成抗生素，可用于治療由需氧的革蘭氏陽性菌引起的感染[5]。該類藥物構造新穎，作用機制獨特，藥物作用于細菌蛋白質(zhì)合成過程中mRNA與50S核糖體亞甲基的起始轉(zhuǎn)譯階段，通過與靠近30S界面的50S亞甲基結合，阻止70S起始復合物的生成。作者以3，4一二氟硝基苯和(S)一環(huán)氧氯丙烷為起始原料，根據(jù)文獻嘲，改良了利奈唑胺的合成工藝。合成路線如下：圖2-6利奈唑胺的構造式2014年大學的博士劍發(fā)表了新型抗生素UDP-3-O-〔R-羥基十四酰〕-N-乙酰氨基葡糖脫乙酰酶〔Lp*C〕抑制劑的設計、合成及活性研究。研究背景：革蘭氏陰性菌耐藥及耐藥菌感染問題已成為公眾安康的最大威脅之一,是21世紀抗感染領域面臨的巨大挑戰(zhàn)。因此,尋找具有全新抗菌機制和抗菌靶點的新型抗菌藥物已迫在眉睫。在革蘭氏陰性菌中,UDP-3-O-(R-羥基十四酰)-N-乙酰氨基葡萄糖脫乙?；?Lp*C),是一種鋅離子依賴性蛋白水解酶,它催化脂質(zhì)A生物合成中最關鍵一步,為革蘭陰性菌生存和毒力所必需。展望未來隨著新興的多種疾病的新藥物和各種抗生素,抗感染的藥物市場將發(fā)生巨大的變化,新的抗感染的藥物的臨床使用,將成為市場上的新焦點,因此研究新性抗感染藥物,具有廣闊的市場前景。開發(fā)新抗生素必須采用基因工程和細胞工程。最知名的是獲得了“雜合〞抗生素的概念。已證明原則上可以制備基因主程的雜合抗生素。但是，現(xiàn)在尚未開發(fā)出確切雜合構造的抗生素。這種方法可以用于抗生素生物合成的非表達靜默基因的活化[6]。證明夭藍色鏈霉菌的多效調(diào)節(jié)基因在不產(chǎn)生抗生素的變鉛青鏈霉菌中克隆后，后者就合成兩種抗生素，并進展被克隆前非表達基因的渺定。我們研究所在不同的氨基糖昔類抗生素產(chǎn)生菌原生質(zhì)體融合的情況下，府細胞工程技術翻成兩種非氨基糖昔類抗生素，目前正處在研究階段。為此可以有各種途徑，其中包括定向生物合成、突變生物合成〔采用特異營養(yǎng)需求株，即具有抗生素阻斷生物合成的突變體〕、生物轉(zhuǎn)化、抗生素產(chǎn)生菌的誘變以及采用細胞工程和基因工程。對抗生素的化學轉(zhuǎn)化對開發(fā)新的更有效和更平安的抗生素具有非常重要的意義。天然抗生素類似物的化學全合成是治療傳染病和抗腫瘤新藥開發(fā)的十分重要的方向之一。用于臨床的化學合成新抗生素絲裂酮和比生群，其作用如同蕙環(huán)類抗生素阿霉素，且在蔥環(huán)類抗生素抗腫瘤活性上，作用機制和官能團的作用上都有新的開展[7]。廣譜作用和對其他抗菌藥物耐藥的細菌高度敏感的新咬諾酮類〔含氟哇諾酮〕在醫(yī)療實踐上具有重要意義。國外一些專家對此發(fā)表的意見是：取代β-酸胺而進入咬諾酮的時代[8]。這些藥物常常稱為抗菌劑。類似抗菌劑蔡吮酸〔起初是由地衣類別離得到〕的這些合成藥的代表是氟嗓酸、環(huán)丙氟呢酸、甲氟呱酸。從總體上概述了新抗生素研究的開發(fā)與開展前景，沒有針對所有各個方面做更具體地闡述。我們要善于在實際工作中要靈活運用各個研究單位的實際成就并把他們有機地結合起來用于指導研究工作，靈活運用先進的生物學和化學領域的研究成果，并把行動和想法結合起來，去開辟通往下一時代的道路。四、總結抗菌素從發(fā)現(xiàn)至今，一直不斷地開展不斷地進步，一直造福于人