基于多元統(tǒng)計(jì)分析的附子方劑抑減毒性研究

附子記載在《神農(nóng)本草經(jīng)》中，并被列為以下幾類。它的性剛烈快速地向上傾斜，克服內(nèi)外，補(bǔ)充火焰，支持太陽，加熱和閱讀所有經(jīng)絡(luò)。這是治療陽虛證、寒凝痛證的重要藥物，尤其是對(duì)治療陽虛證和重證的影響。由于其毒性高，因此被稱為“百藥之王”。如何通過合理配伍,以最低的毒性,最大限度地發(fā)揮其特長(zhǎng),有重要的臨床意義。古今醫(yī)家在臨床實(shí)踐中對(duì)附子的減毒控毒積累了豐富的經(jīng)驗(yàn),廣泛體現(xiàn)于附子在方劑中的配伍應(yīng)用,所謂“用藥有利有弊,用方有利無弊”。筆者基于附子在古今方劑組成中的統(tǒng)計(jì)分析,探索其配伍減毒的合理性與規(guī)律性,揭示其減毒控毒的機(jī)理,為更有效地指導(dǎo)臨床合理應(yīng)用附子等有毒中藥及其中成藥的新藥研制提供依據(jù)。1數(shù)據(jù)和方法1.1創(chuàng)建中草藥古代統(tǒng)一文獻(xiàn)分析數(shù)據(jù)庫方劑數(shù)據(jù)信息來源以《中醫(yī)方劑大辭典》(彭懷仁主編,人民衛(wèi)生出版社,1997年7月第1版)為數(shù)據(jù)收集源,創(chuàng)建有毒中藥古代文獻(xiàn)方藥數(shù)據(jù)庫與數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)。1.2增效的配伍規(guī)律從《中醫(yī)方劑大辭典》中以附子為搜索詞收集所有含有附子的方劑,集得方劑5624首。基于研究附子減毒增效的配伍規(guī)律這一目的,按以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行方劑篩選:(1)選擇內(nèi)服方,排除外用諸方;(2)選擇原方組成中含附子者,排除加減、備考中含附子諸方;(3)排除無劑量及轉(zhuǎn)引諸方(系同名異方者);(4)為避免因素過多造成分析復(fù)雜,選擇藥味少于12味(含12味)的附子方劑。按上述標(biāo)準(zhǔn)最終集得方劑3188首。1.3配伍藥物的總體分布情況構(gòu)建附子方藥數(shù)據(jù)庫分析平臺(tái),應(yīng)用頻數(shù)分析觀察附子配伍藥物的總體分布情況;運(yùn)用SAS8.1統(tǒng)計(jì)軟件,選用多元統(tǒng)計(jì)方法中的因子分析并附加因子旋轉(zhuǎn)語句,統(tǒng)計(jì)分析附子與各藥物(組)之間的相互配伍關(guān)系。2結(jié)果2.1藥物與附子配伍比例參與統(tǒng)計(jì)分析的3188首含附子方劑中,涉藥524味,各類藥物與附子配伍所占比例居前20位及單味藥與附子配伍所占比例居前60位者見表1、表2。2.2附加因子聚合酶運(yùn)用SAS8.1統(tǒng)計(jì)軟件,選用因子分析方法并附加因子旋轉(zhuǎn)語句進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,共得到81個(gè)公因子,以每味藥得分必須大于0.4為標(biāo)準(zhǔn),將每個(gè)公因子及所含藥物列表如下(見表3)。3相關(guān)變量的關(guān)系因子分析是研究從變量群中提取共性因子的統(tǒng)計(jì)技術(shù),它可在許多變量中找出隱藏的具有代表性的因子。將相同本質(zhì)的變量歸入一個(gè)因子,可減少變量的數(shù)目,還可檢驗(yàn)變量間關(guān)系的假設(shè)。根據(jù)以上數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果,從中藥性能的角度,以承制為綱,對(duì)頻數(shù)分析和因子分析所揭示的附子配伍藥組,結(jié)合歷代本草、方論中有關(guān)附子配伍的闡述,對(duì)附子的減毒配伍規(guī)律探析如下。3.1附子與梔子、木通、藥物配伍寒熱者,陰陽之化也,以寒制熱是中醫(yī)陰陽對(duì)立制約理論指導(dǎo)藥物配伍的重要原則。附子辛熱燥烈,易傷陰劫液,配以寒涼降泄之品,寒涼以制燥烈之偏,降泄以導(dǎo)熱毒外出,可達(dá)減毒之效。因子分析提示常與附子配伍的寒涼降泄之品,Factor18附子與芒硝、葶藶子、大黃,Factor74附子與梔子,Factor81附子與木通等。名方《傷寒論》大黃附子湯、《千金要方》溫脾湯以附子伍大黃治里寒冷積,《傷寒論》附子瀉心湯配大黃、黃芩、黃連治心下痞,《圣惠方》木通丸以附子配伍木通、葶藶子、大黃、芒硝治療留飲宿食、寒熱煩滿,《蘇沈良方》梔子湯用附子與梔子相伍治胸痹切痛等,均以附子與寒涼藥相配,盡寓寒溫互制以減附子毒性之義?！渡鼾S醫(yī)書》指出:“以寒熱監(jiān)制者,是用之而又畏之也。”《得配本草》載黃連可解附子之毒?，F(xiàn)代研究表明,附子與大黃合用,大黃所含鞣質(zhì)與附子之主要有毒物質(zhì)烏頭堿結(jié)合,生成不為腸道吸收的鞣酸烏頭堿鹽,從而使其毒性降低。眾所周知,附子對(duì)于風(fēng)濕痹痛止痛效果頗佳,但附子辛熱純陽,過用則耗傷心血,動(dòng)及心陽,火移小腸可引起小便短赤澀痛,甚至尿血。若配小量苦寒之木通,既可防附子辛熱燥烈之偏,又可導(dǎo)藥毒下泄,附子配木通可降低附子的毒性。3.2甘草及甘草配伍甘草甘味藥具有緩急、緩和的作用,可調(diào)和藥性,緩急解毒。附子燥熱峻猛毒烈,配伍甘潤(rùn)之品如甘草、蜂蜜、黑大豆等,可收和藥緩急制毒之效。正如《景岳全書·本草正》所云:“甘草味至甘,得中和之性,有調(diào)補(bǔ)之功,故毒藥得之解其毒”,“附子之性急,得甘草而后緩;附子之性毒,得甘草而后解。”《神農(nóng)本草經(jīng)》謂蜂蜜能“解毒……和百藥”,《本草綱目》言其“甘而和平,故能解毒;柔而濡澤,故能潤(rùn)燥;緩可以去急”,《本草備要》謂其“甘緩可以去急……和百藥,與甘草同功”?！侗静萁?jīng)集注》載“烏頭、天雄、附子毒,用大豆汁……解之”。頻數(shù)分析顯示,附子與甘草的配伍頻率為29.52%,僅次于與肉桂、干姜的配伍頻率;因子分析Factor4及Factor73顯示甘草及黑豆與附子的配伍貢獻(xiàn)大。《傷寒論》、《金匱要略》及常用附子與甘草相伍,如四逆湯、甘草附子湯、附子粳米湯等;《肘后方》霹靂散用炮附子1枚研末,蜜水調(diào)服等。據(jù)報(bào)道,附子用量15~20g,用藥30~45d以上?？蓪?dǎo)致腎損害,服用甘草則可保護(hù)和改善腎功能,從而減低附子的腎損害作用。甘草對(duì)四逆湯中3種毒性生物堿(烏頭堿、中烏頭堿、次烏頭堿)含量均有較大影響,烏頭堿含量隨甘草劑量增加而減少,二者呈高度負(fù)相關(guān),說明甘草在四逆湯中對(duì)附子解毒確有舉足輕重的作用。白蜜中含有的某些氨基酸,能和毒性成分烏頭堿結(jié)合成鹽,易溶于水,既能提高療效,又能減低毒性。3.3在正腎上兼顧“剛、硬”附加補(bǔ)血附子通行十二經(jīng)脈,善扶五臟之陽,為通脈止痛,助陽散寒之良藥。但其性燥烈辛熱,用之不當(dāng),每能耗散陰津,產(chǎn)生流弊,不僅于病無益,反使正氣愈傷,病情愈為復(fù)雜,所謂“寒病未已,熱病復(fù)起”。對(duì)素體陰津不足或津血已傷之患者,尤須慎重。配以地黃、山藥、白芍藥、阿膠等甘潤(rùn)陰柔之品,則可糾弊防偏。正如《濟(jì)生方》曰:“前賢之書,有單服附子之戒者,正慮其腎惡燥也。既欲用一剛劑專而易效,須當(dāng)用一柔劑以制其剛,庶幾剛?cè)嵯酀?jì),不特取效之速,亦可使無后患。”《景岳全書》亦云:“氣味之剛?cè)?柔者純而緩,剛者躁而急,純者可和,躁者可劫,非剛不足以去暴,非柔不足以濟(jì)剛。”因子分析提示常與附子配伍貢獻(xiàn)大的陰柔之品,如Factor21枸杞子、山藥、熟地黃,Factor29竹瀝、生地黃,Factor44麥冬,Factor76天冬等。如《金匱要略》腎氣丸之配干地黃、山藥,既無“壯火食氣”之虞,更有陰生陽長(zhǎng)之妙。治陽虛失血之黃土湯附子配生地黃、阿膠,則無剛燥動(dòng)血、耗血之弊。吳瑭《溫病條辨》謂:“此方則以剛藥健脾而滲濕,柔藥保肝腎之陰,而補(bǔ)喪失之血,剛?cè)嵯酀?jì)?！薄秱摗分侮柼撍褐嫖錅㈥柼摵疂裰阶訙?均以附子配芍藥,既能溫陽化濕,又無燥熱傷陰之害。再如《宣明論方》治舌強(qiáng)不能言、足廢不能用之腎虛瘖痱證的地黃飲子,以附子合熟地黃、麥冬、石斛等?，F(xiàn)代臨床用附子治療心衰及房室傳導(dǎo)阻滯證屬陽微陰弱者,伍用生地黃可削減附子之毒性。3.4光明金三公之成果:生證配伍,分合而治“行”、“守”是藥物或方劑的作用性能。“行”是行竄、走散之意;“守”是固守、守中之意。附子走而不守,行而不止,過于燥烈走散是其“毒性”,配伍性“守”之品,以守約行,相畏相制,可控其辛烈之偏及毒性。附子與干姜雖均屬辛熱,其行守之性卻異,《湯液本草》謂:“附子入手少陽三焦、命門之劑,浮中沉,無所不至,味辛大熱,為陽中之陽,故行而不止,非若干姜止而不行也。”《本草求真》曰:“干姜大熱無毒,守而不走,凡胃中虛冷,元陽欲絕,合以附子同投,則能回陽立效。”附子善走,過于發(fā)散;干姜偏于守中,守而不走,以干姜之“守”抑制附子之過“行”,可減附子之毒,使二者更好地發(fā)揮回陽救逆、溫里散寒之效,故《本草蒙筌》謂其毒“制須干姜”。頻數(shù)分析顯示,附子與干姜的配伍頻率高達(dá)31.05%,僅次于與肉桂配伍;因子分析Factor68亦顯示炮姜與附子的配伍貢獻(xiàn)大。仲景用附子回陽、散寒、鎮(zhèn)痛,大都與干姜配伍,其運(yùn)用附子的32方中有10方與干姜配伍,如四逆湯、四逆加人參湯、白通湯、通脈四逆湯、烏梅丸、干姜附子湯、茯苓四逆湯等,其中生附子每與干姜同用,除二藥相伍能協(xié)同增效,亦取其相畏相制之妙義。研究表明,干姜有類似甘草解附子毒的作用,干姜與附子同煎,可降低3種毒性生物堿含量而有解毒作用,甘草與干姜的交互作用對(duì)降解附子之毒更為有效。3.5因子分析結(jié)果附子辛熱走散,固然可以溫陽逐寒,但因其剛燥辛烈,若逕情直往,或反復(fù)使用,每易耗散正氣,使機(jī)體耐毒排毒能力減弱而更易中毒;而對(duì)元陽欲脫之證,逕用大辛大熱,則有暴散虛陽之虞。配伍甘補(bǔ)扶弱之品如人參、黃芪、甘草等,可調(diào)正固本以制其毒。即《神農(nóng)本草經(jīng)集注》所謂“世方動(dòng)用附子,皆須甘草或人參……相配者,正以制其毒故也”。因子分析顯示的益氣固本配伍藥組Factor4人參、甘草、白術(shù)、茯苓與附子配伍的貢獻(xiàn)率大,提示可奏調(diào)正抑毒之功。方如《傷寒論》四逆加人參湯、《濟(jì)生續(xù)方》參附湯、《傷寒六書》回陽救急湯等。附子炮制后雖毒性大減,但鎮(zhèn)痛作用亦減,故治風(fēng)濕痹痛多用生附子,但劑量稍大即易出現(xiàn)心律失常、傳導(dǎo)阻滯,且痹證常反復(fù)發(fā)作、纏綿難愈,若久用附子,每易耗傷正氣,更不耐毒,配伍益氣扶正之品,既可扶助正氣,又可制其毒性,如治痹證名方《傷寒論》附子湯配人參、《圣濟(jì)總錄》之附子湯配黃芪等。研究發(fā)現(xiàn),人參能增強(qiáng)機(jī)體對(duì)有害刺激的非特異性抵抗力,顯著降低附子毒性,并能對(duì)抗附子加快心率和易引起心律失常的毒副作用。4病機(jī)以方法論治附子集效著毒劇于一身,減毒增效是其臨床應(yīng)用之首務(wù)。附子通過合理配伍,不但能夠減毒增效,并可擴(kuò)大治療范圍,而減毒之配伍,亦每具協(xié)同增效之功,這種配伍方法主要來源于臨床實(shí)踐的總結(jié)與不斷創(chuàng)新。臨證附子配伍應(yīng)用時(shí),必須以附子的功效為中心,以辨證論治為指導(dǎo)原則。附子減毒控毒之配伍規(guī)律可分而述之,但臨證又可合而用之。因臨床雖有純陰純陽之證,但更多的還是寒熱錯(cuò)雜、虛實(shí)相間、表里同病的復(fù)雜證候,所以必