針刺鎮(zhèn)痛機(jī)制的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制

針灸和艾灸已有2000多年的歷史?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》詳細(xì)記載了這一內(nèi)容，是中醫(yī)學(xué)的重要組成部分。上世紀(jì)50年代末,我國醫(yī)學(xué)家在針灸可以緩解疼痛的臨床基礎(chǔ)上,發(fā)展了一種新的麻醉方法—針刺麻醉(acupunctureanesthesia),從而推動(dòng)了針刺鎮(zhèn)痛(acupunctureanalgesia)機(jī)制的研究。50多年來,我國的研究者們?cè)卺槾替?zhèn)痛的神經(jīng)生物學(xué)方面取得了豐碩的成果,針刺鎮(zhèn)痛也吸引了國外痛覺學(xué)術(shù)界的興趣,成為當(dāng)今痛覺調(diào)制研究中的重要課題之一。本文擬就近10年有關(guān)針刺鎮(zhèn)痛的外周及中樞機(jī)制的研究進(jìn)行簡要回顧。1針灸和疼痛的外部機(jī)制1.1穴位特異性表現(xiàn)在生理和病理生理中的應(yīng)用廣義的說,穴位也是經(jīng)絡(luò),經(jīng)絡(luò)以穴位為據(jù)點(diǎn),穴位以經(jīng)絡(luò)為通路。所以穴位是針刺鎮(zhèn)痛領(lǐng)域里首先被學(xué)者關(guān)注的問題。應(yīng)用解剖學(xué)、組織學(xué)及生理學(xué)的研究發(fā)現(xiàn):穴位感受器主要是深部感受器,而針刺沖動(dòng)則是通過外周神經(jīng)傳入。臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明:針刺肌肉豐厚處穴位,針刺到深層肌肉的鎮(zhèn)痛效果才最好。針感實(shí)質(zhì)上是深部組織各種感受器的復(fù)合傳入沖動(dòng)。用局麻劑普魯卡因封閉針刺組織的神經(jīng)傳導(dǎo)功能后,可完全取消針感和針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng),反之封閉皮膚的感覺神經(jīng)分枝,并不影響針感的產(chǎn)生。大量研究表明,有許多經(jīng)絡(luò)的走向同外周神經(jīng)的走向近乎一致,但也有許多的循經(jīng)路線同神經(jīng)線路很不一致。研究中發(fā)現(xiàn),穴位功能既有特異性,又有其普遍性。從現(xiàn)代神經(jīng)生理學(xué)的角度看,身體大部分區(qū)域的針刺沖動(dòng)都由外周神經(jīng)傳遞至脊髓的相應(yīng)節(jié)段,這是穴位特異性表現(xiàn)的重要機(jī)制之一;針刺沖動(dòng)由脊髓上行的過程中,其側(cè)枝進(jìn)入腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)后,進(jìn)而彌散地向大腦皮層廣泛區(qū)域投射,這樣勢(shì)必會(huì)使穴位產(chǎn)生非特異性的一面。取穴的方法有按中醫(yī)臟腑經(jīng)絡(luò)理論選穴,也有按現(xiàn)代神經(jīng)解剖學(xué)、生理學(xué)理論選穴。前者包括循經(jīng)取穴、辨證取穴和“以痛為俞”的鄰近取穴;后者包括同神經(jīng)取穴(切口旁針或直接刺激支配手術(shù)區(qū)的神經(jīng)干)、近節(jié)段取穴、遠(yuǎn)節(jié)段取穴和針刺脊髓硬膜外腔等等。刺激的方法既可用徒手操作也可用電刺激或在穴位注入藥液,現(xiàn)在多數(shù)應(yīng)用的是電針。1.2與粗纖維相關(guān)的因素在針刺鎮(zhèn)痛的臨床實(shí)踐和針刺鎮(zhèn)痛的實(shí)驗(yàn)研究中,人們都非常重視針感,越來越多的事實(shí)表明:針刺必須有針感才會(huì)有鎮(zhèn)痛作用,而且在一定程度上針感越強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果越好。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為“刺之要,氣至而有效”(《靈樞·九針十二原》),被刺者“得氣”即發(fā)生酸、麻、重、脹的感覺(統(tǒng)稱“針感”)時(shí)才能獲得預(yù)期的治療或麻醉效果。那么,這種特殊的、復(fù)雜的、難以定位的模糊感覺是由哪類或哪幾類纖維傳導(dǎo)呢?一直是個(gè)有爭議的問題,韓濟(jì)生、包紅等人認(rèn)為:穴位的傳入纖維組成和穴位針刺鎮(zhèn)痛信號(hào)的傳入主要與粗纖維有關(guān),否認(rèn)細(xì)纖維尤其是Ⅳ類纖維在針刺鎮(zhèn)痛中的作用。侯宗濂、劉鄉(xiāng)等認(rèn)為針感主要是由細(xì)纖維(Ⅲ、Ⅳ類)傳導(dǎo)的,并提出既然針感是由細(xì)纖維傳導(dǎo)的,針刺鎮(zhèn)痛又與針感密切相關(guān),不難設(shè)想,針刺鎮(zhèn)痛產(chǎn)生的沖動(dòng)也可能與針感一樣是由細(xì)纖維傳導(dǎo)的。瑞典生理學(xué)者Anderson在測定針刺提高牙髓痛閾的實(shí)驗(yàn)研究中證明,只有當(dāng)電刺激強(qiáng)度達(dá)到使受試者能耐受60min以上和產(chǎn)生強(qiáng)烈的肌肉收縮時(shí)才能明顯地提高痛閾。他提出這是因?yàn)楦邚?qiáng)度的刺激興奮了高閾值傳入纖維即細(xì)纖維的結(jié)果,而低閾值傳入纖維的興奮對(duì)痛閾無影響。陳隆順等以傷害性電刺激清醒家兔的腓神經(jīng)引起反射性下頜運(yùn)動(dòng)為痛指標(biāo),在觀察針刺“足三里”穴對(duì)痛反應(yīng)抑制效應(yīng)的基礎(chǔ)上,于支配該穴的腓神經(jīng)上模擬穴位電針,同時(shí)記錄神經(jīng)干復(fù)合動(dòng)作電位,證明各類纖維的鎮(zhèn)痛作用為:Ⅰ、Ⅱ類<Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類<Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ類。即有細(xì)纖維的參與,可以增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效應(yīng),但是在不同條件下,可能有幾類纖維傳入沖動(dòng)綜合作用的可能,還很難得出哪類纖維為主的結(jié)論。唐敬師等的研究結(jié)果再一次證明興奮細(xì)纖維的鎮(zhèn)痛作用大于興奮粗纖維的鎮(zhèn)痛作用,在細(xì)纖維和粗纖維同時(shí)被興奮時(shí)鎮(zhèn)痛作用的顯著增強(qiáng),是細(xì)纖維興奮的結(jié)果,而不是更多的粗纖維興奮的結(jié)果。近年來,人們發(fā)現(xiàn)辣椒素能有效地選擇性損毀一級(jí)傳入細(xì)纖維。因此,利用它在電針一級(jí)感覺傳入方面做了大量的研究發(fā)現(xiàn):用辣椒素處理外周神經(jīng)后其痛閾明顯升高,辣椒素處理周圍神經(jīng)后,電針鎮(zhèn)痛效應(yīng)明顯減弱。表明一級(jí)傳入C纖維不僅參與痛信息的傳入,而且還參與針刺鎮(zhèn)痛信息的傳入。2針刺診斷信號(hào)針刺鎮(zhèn)痛是由于不同感覺傳入的相互作用的結(jié)果。張香桐提出:針刺鎮(zhèn)痛是來自針刺穴位和痛源部位的傳入信號(hào)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)相互整合的結(jié)果。大量的神經(jīng)生物學(xué)研究中,也初步證實(shí)了這個(gè)假說。2.1背根電位和髓內(nèi)電效應(yīng)的機(jī)制脊髓是針刺信號(hào)和傷害信號(hào)的初級(jí)整合中樞。痛覺調(diào)制系統(tǒng)對(duì)脊髓背角的作用方式主要是“閘門控制”和“下行控制”。由Melzack和Wall提出的閘門控制學(xué)說認(rèn)為,由粗纖維傳入脊髓的信息可在同一節(jié)段阻止由細(xì)纖維傳入的傷害性信息向高級(jí)中樞傳遞,這一機(jī)制在針刺鎮(zhèn)痛中可能起一定作用。但是,此學(xué)說近年來也受到了嚴(yán)重的挑戰(zhàn)。例如關(guān)于正背根電位存在與否的問題。按照閘門學(xué)說,當(dāng)細(xì)纖維傳入沖動(dòng)時(shí),出現(xiàn)易化,應(yīng)表現(xiàn)為正的背根電位,但目前許多研究,從不同角度,不同動(dòng)物所進(jìn)行的觀察均未發(fā)現(xiàn)正背根電位的存在。相反,發(fā)現(xiàn)粗、細(xì)傳入纖維引起的均是負(fù)的背根電位。這說明不存在粗細(xì)纖維輸入效應(yīng)的抵抗關(guān)系。另外還發(fā)現(xiàn):粗、細(xì)纖維均能引起脊髓水平的突觸前抑制活動(dòng),進(jìn)一步的研究表明,C纖維傳入對(duì)背角神經(jīng)元傷害性抑制反應(yīng)似乎更為有力。研究者先后于蟾蜍、貓和大白鼠以背根電位(DRP)與脊髓背根表面電位作為突觸前抑制指標(biāo),對(duì)突觸前抑制結(jié)合電針鎮(zhèn)痛原理進(jìn)行了研究,觀察到:電針引起脊髓中樞出現(xiàn)初級(jí)傳入末梢去極化(PAD),即引起了突觸前抑制。提示:穴位電針可引起突觸前抑制,這種抑制可隨刺激加強(qiáng)而加強(qiáng),相鄰刺激間隔適宜還可引起抑制的總和;抑制可隨刺激持續(xù)而長期持續(xù);刺激不同節(jié)段穴位可引起遠(yuǎn)隔節(jié)段的突觸前抑制。由之推論,突觸前抑制可能參與電針鎮(zhèn)痛的中樞機(jī)制。在對(duì)以蟾蜍和大白鼠為對(duì)象分析引起突觸前抑制的傳入纖維類別時(shí)發(fā)現(xiàn),各類纖維均能引起突觸前抑制;另外,在脊髓水平,通過固有束的活動(dòng),可實(shí)現(xiàn)對(duì)相鄰脊髓節(jié)段背角活動(dòng)的抑制影響。故針刺在脊髓水平能產(chǎn)生痛抑制效應(yīng),其機(jī)制既涉及突觸前抑制,也涉及突觸后抑制。脊髓中的腦啡肽、強(qiáng)啡肽、5-羥色胺、腎上腺素、P物質(zhì)及生長抑素等均可能參與針刺鎮(zhèn)痛機(jī)制。不同強(qiáng)度、不同頻率的電針可能涉及的機(jī)制不同。許多報(bào)道在脊髓動(dòng)物中針刺效應(yīng)依然存在。表明針刺的效應(yīng)中存在脊髓機(jī)制,即節(jié)段性抑制。脊髓不僅是感覺上行和脊髓上中樞的下行信息傳導(dǎo)通路,而且感覺信號(hào)在脊髓水平就得到一定程度的加工和整合。另外,針刺所引起的傳入沖動(dòng)也可激活脊髓上結(jié)構(gòu),然后由脊髓上結(jié)構(gòu)發(fā)出抑制性沖動(dòng)下行至脊髓。2.2以上結(jié)構(gòu)為針灸和鎮(zhèn)痛的機(jī)制2.2.1利益導(dǎo)向的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與束旁核張香桐認(rèn)為:針刺信號(hào)進(jìn)入脊髓以后,將先在脊髓背角內(nèi)和痛覺傳入信號(hào)相遇,并發(fā)生相互作用,調(diào)節(jié)痛覺反射動(dòng)作,影響痛覺信號(hào)進(jìn)一步向上傳遞。此外,大部分針刺信號(hào)將沿著脊髓外側(cè)索,特別是前外側(cè)索繼續(xù)上傳,到達(dá)延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。這些神經(jīng)元的活動(dòng),一方面沿著脊髓背外側(cè)索向下傳遞又回到脊髓,作用于背角內(nèi)與痛有關(guān)的神經(jīng)元,以協(xié)助阻止痛覺信號(hào)自初級(jí)站進(jìn)一步上傳;而另一方面,這些沖動(dòng)又向上傳遞,通過中央背蓋束進(jìn)入丘腦中央中核,激發(fā)中央中核的活動(dòng),通過這條途徑上升到丘腦內(nèi)側(cè)核團(tuán)的神經(jīng)沖動(dòng)主要是抑制性的。來自遠(yuǎn)距離穴位的針刺信號(hào)可能主要是通過非特異性投射系統(tǒng),而不是通過特異性投射系統(tǒng)、大腦皮層體感Ⅰ區(qū)以及大腦皮層區(qū)間聯(lián)系同痛覺信號(hào)進(jìn)行整合的。中央中核興奮后產(chǎn)生的沖動(dòng)可能通過包括尾核在內(nèi)的前腦回路,最后到達(dá)束旁核,從而抑制束旁核神經(jīng)元的活動(dòng)。束旁核則被認(rèn)為是古老的結(jié)構(gòu),痛覺的較高級(jí)中樞。而大腦皮層活動(dòng)對(duì)痛覺的抑制作用,有可能是通過尾核下達(dá)丘腦的。2.2.2下行抑制通路韓濟(jì)生等近十幾年來圍繞痛與鎮(zhèn)痛的神經(jīng)通路和神經(jīng)遞質(zhì)做了許多工作。認(rèn)為:疼痛信息首先到達(dá)脊髓背角Ⅰ、Ⅴ層,然后傳到丘腦,再到皮層。針刺的信息從脊髓傳到中腦,興奮了5-羥色胺神經(jīng)元,抑制脊髓水平疼痛傳遞和丘腦水平疼痛的傳遞。電針時(shí)許多腦區(qū)的內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)的含量是升高的;下行抑制通路中既有5-羥色胺,又有鴉片樣物質(zhì)起作用。韓濟(jì)生等設(shè)想在中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、中縫背核和伏核之間可能存在一個(gè)神經(jīng)回路,分別以5-羥色胺和腦啡肽作為遞質(zhì),這個(gè)通路被稱之為“中腦—邊緣鎮(zhèn)痛環(huán)路”,針刺使腦內(nèi)釋放出來的5-羥色胺和腦啡肽有可能使這個(gè)神經(jīng)環(huán)路轉(zhuǎn)動(dòng)起來。2.2.3針刺聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)修復(fù)中的傷害性反應(yīng)中醫(yī)研究院針灸所近年來對(duì)針刺鎮(zhèn)痛從大腦皮層至脊髓背角的下行抑制途徑進(jìn)行了較為廣泛的研究。徐維等觀察到外周傷害性刺激能激活感覺皮層的神經(jīng)元;針刺信息也能到達(dá)大腦皮層。興奮皮層體感Ⅱ區(qū),能抑制丘腦中央中核、束旁核和中央外側(cè)核神經(jīng)元的傷害性反應(yīng)。而當(dāng)局麻阻滯體感Ⅱ區(qū)或用γ-氨基丁酸改變體感Ⅱ區(qū)的機(jī)能狀態(tài)后,在大部分的中央中核、束旁核和中央外側(cè)核神經(jīng)元觀察不到針刺抑制傷害性反應(yīng)的效應(yīng),這表明大腦皮層下行活動(dòng)參與了針刺穴位對(duì)丘腦髓板內(nèi)核群傷害性傳入信息的抑制過程。劉鄉(xiāng)等近年來的工作表明,針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)主要是通過激活下行抑制系統(tǒng)產(chǎn)生的,而這個(gè)系統(tǒng)又受到其它高位腦中樞的調(diào)控。以下行抑制系統(tǒng)的主要起始部位的延髓中縫大核神經(jīng)元以及其中的縫-脊神經(jīng)元單位放電為指標(biāo),觀察到穴位電針,刺激伏核、尾核和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)都能激活中縫大核神經(jīng)元的自發(fā)放電和抑制傷害性反應(yīng);電解損毀這些腦區(qū)能阻斷電針的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。還用縫脊神經(jīng)元直接證明,針刺“足三里”所引起的長時(shí)間的后抑制效應(yīng)可能是由于激活脊髓上痛調(diào)制機(jī)制實(shí)現(xiàn)的,而電針的即時(shí)效應(yīng)可能是在脊髓水平完成的。朱麗霞等研究證明:電針和刺激中縫大核的下行活動(dòng)對(duì)脊髓背角神經(jīng)元傷害性信息傳入活動(dòng)的抑制有內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)的參與。2.2.4sm-vlo-pag通路激活相關(guān)實(shí)驗(yàn)在電近年來關(guān)于丘腦內(nèi)側(cè)部的一個(gè)特殊部位—丘腦中央下核在痛覺感受與痛覺調(diào)制中的作用的研究,已引起人們的極大關(guān)注。唐敬師課題組根據(jù)以往解剖學(xué)和電生理學(xué)的研究,提出并證明了一個(gè)假設(shè),即:丘腦中央下核(Sm)和腹外側(cè)眶皮層(VLO)在整合傷害性信息的過程中,不僅參與痛覺感受,也參與痛覺調(diào)制。Sm-VLO-PAG構(gòu)成一個(gè)痛覺調(diào)制通路,通過激活腦干下行抑制系統(tǒng)在脊髓和三叉水平抑制傷害感受性傳遞。該通路在針刺興奮細(xì)纖維產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛中起重要作用。他們觀察了Sm神經(jīng)元對(duì)針刺和不同強(qiáng)度電針刺激的反應(yīng),以及損毀Sm或VLO,或在Sm內(nèi)注射局部麻醉劑對(duì)針刺效應(yīng)的影響。結(jié)果表明,針刺穴位可激活大鼠Sm神經(jīng)元的活動(dòng),這些神經(jīng)元也對(duì)傷害性機(jī)械刺激反應(yīng),未發(fā)現(xiàn)對(duì)非傷害性刺激反應(yīng)的神經(jīng)元,電刺激腓神經(jīng)同時(shí)記錄復(fù)合動(dòng)作電位發(fā)現(xiàn),用C波的閾強(qiáng)度刺激(0.3mA)能激活Sm神經(jīng)元的活動(dòng),且隨刺激強(qiáng)度的增加而增強(qiáng),電刺激“足三里”穴亦可激活Sm神經(jīng)元,提示電針興奮細(xì)纖維的傳入信息和手針刺激的信息一樣均可上行到達(dá)Sm,并可能激活Sm-VLO-PAG通路以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛。針刺與傷害性刺激具有相同的機(jī)械屬性。進(jìn)一步的研究表明,電解損毀雙側(cè)Sm或VLO可明顯減弱強(qiáng)電針(5.0mA)對(duì)大鼠甩尾反射的抑制效應(yīng),而對(duì)弱電針(0.5mA)的抑制效應(yīng)無明顯影響。提示:強(qiáng)電針興奮細(xì)纖維產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛是通過激活Sm-VLO-PAG通路實(shí)現(xiàn)的;在Sm內(nèi)微量注射局部麻醉劑Lidocaine明顯減弱強(qiáng)電針對(duì)大鼠脊髓背角神經(jīng)元傷害性反應(yīng)的抑制效應(yīng),而對(duì)弱電針的效應(yīng)無明顯影響。這一結(jié)果為Sm-VLO-PAG通路參與細(xì)纖維鎮(zhèn)痛提供了進(jìn)一步的證明。Sumiya等也做了類似的研究,結(jié)果表明:Sm內(nèi)供給利多卡因取消手針刺激面頰部(頰車穴)對(duì)大鼠軀體內(nèi)臟反射的抑制作用。許多資料證明,中樞內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)、5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺、一氧化氮、乙酰膽堿和γ-氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)或活性物質(zhì)不同程度地參與針刺鎮(zhèn)痛過程。3針刺鎮(zhèn)痛機(jī)制的研究綜上所述,針刺鎮(zhèn)痛是機(jī)體內(nèi)發(fā)生的一個(gè)從外周到中樞各級(jí)水平,涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫多因素相互作用的整合過程