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DB

藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查指南

PHARMACEUTICAL

PRODUCTION??

發(fā)

布 ??

實(shí)

施江蘇省市場(chǎng)監(jiān)督管理局 發(fā)布DB

目次前言

……………………………Ⅲ1

范圍

…………………………12

規(guī)范性引用文件

……………13

術(shù)語(yǔ)和定義

…………………14

基本流程

……………………25

OOS報(bào)告

……………………26

實(shí)驗(yàn)室初步調(diào)查

……………27

全面的OOS調(diào)查……………38

OOS調(diào)查結(jié)論

………………49

糾正措施與預(yù)防措施

………………………510

OOS總結(jié)分析

……………5附錄A料

OOS調(diào)查流程圖

…………6附錄B料

附加的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查示例……………………7參考文獻(xiàn)…………………………8DB

本文件按照

GB/T

—2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第

1

部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)規(guī)定起草。請(qǐng)注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機(jī)構(gòu)不承擔(dān)識(shí)別專利的責(zé)任。本文件由江蘇省醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)歸口。本文件起草單位：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司。本文件主要起草人：蔣素梅、王金偉、張燕、馬恒元、楊玥。DB

藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查指南

范圍本文件提供了藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)結(jié)果超出標(biāo)準(zhǔn)時(shí)對(duì)超標(biāo)數(shù)據(jù)的調(diào)查流程和方法。本文件適用于超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)項(xiàng)目，包括物料藥、輔料、藥品包裝材料）、中間產(chǎn)品、成品及穩(wěn)定性考察樣品等的檢驗(yàn)。本文件不適用于分析方法驗(yàn)證、檢驗(yàn)員培訓(xùn)，新購(gòu)進(jìn)儀器和系統(tǒng)驗(yàn)計(jì)算機(jī)化系間產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，過程分析技術(shù)（PAT）產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，微生物相關(guān)檢驗(yàn)項(xiàng)目。

規(guī)范性引用文件本文件沒有規(guī)范性引用文件。

術(shù)語(yǔ)和定義下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。.檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)

；OOS檢驗(yàn)結(jié)果超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的限度。.標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 STANDARD

PROCEDURE；SOP經(jīng)過批準(zhǔn)的，用于指導(dǎo)設(shè)備操作、維護(hù)與清潔、驗(yàn)證、環(huán)境控制、取樣和檢驗(yàn)等藥品生產(chǎn)活動(dòng)的通用性文件。.過程分析技術(shù)

TECHNOLOGIES;PAT以提高產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)效率為目標(biāo)，通過實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和控制生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵參數(shù)建立起來的設(shè)計(jì)、分析與控制生產(chǎn)的系統(tǒng)。.供試溶液 SAMPLE

稀釋到檢驗(yàn)濃度的待測(cè)樣品溶液。.調(diào)查性檢驗(yàn)

為幫助確認(rèn)或找出可能的根本原因所進(jìn)行的檢驗(yàn)。.復(fù)測(cè) 經(jīng)過批準(zhǔn)，對(duì)初始樣品或者重新取樣的樣品進(jìn)行重新檢驗(yàn)，復(fù)測(cè)結(jié)果用于最終的實(shí)驗(yàn)結(jié)果報(bào)告。.糾正措施和預(yù)防措施

AND

糾正措施為消除不合格原因并防止再發(fā)生所采用的措施。預(yù)防措施為消除潛在不合格或其他潛在DB

不期望情況的原因所采取的措施。

基本流程OOS

調(diào)查流程分為兩個(gè)階段，第一階段為實(shí)驗(yàn)室初步調(diào)查；第二階段為全面的

OOS

調(diào)查，包括相關(guān)部門調(diào)查和附加的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查。調(diào)查流程見附錄

A。

OOS報(bào)告.

檢驗(yàn)員判斷OOS結(jié)果檢驗(yàn)員使用的儀器設(shè)備性能應(yīng)符合檢驗(yàn)要求，并經(jīng)校準(zhǔn)檢定。當(dāng)確認(rèn)的系統(tǒng)適用性不符合要求時(shí)，不應(yīng)用于樣品檢驗(yàn)，應(yīng)對(duì)原因進(jìn)行排查，若已有數(shù)據(jù)產(chǎn)生，應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，并采取糾正措施和預(yù)防措施。實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)生明顯錯(cuò)誤，如樣品溶液泄漏或樣品溶解、轉(zhuǎn)移不完全，檢驗(yàn)員應(yīng)立即對(duì)所發(fā)生情況加以記錄，同時(shí)報(bào)告實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人。檢驗(yàn)員不應(yīng)繼續(xù)實(shí)驗(yàn)，以期望結(jié)果符合規(guī)定，或結(jié)果不符合規(guī)定時(shí)通過明顯實(shí)驗(yàn)異常來判定數(shù)據(jù)無效。檢驗(yàn)員按照批準(zhǔn)的

SOP

或方案對(duì)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，在樣品檢驗(yàn)完成后，銷毀供試樣前，應(yīng)檢查數(shù)據(jù)是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如果不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)檢查檢驗(yàn)記錄和計(jì)算過程準(zhǔn)確無誤后，即判斷該結(jié)果為OOS，并立即向?qū)嶒?yàn)室負(fù)責(zé)人報(bào)告，同時(shí)對(duì)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行保護(hù)。在報(bào)告時(shí)，注意正確使用平均值。示例：

95.0%^105.0%，平

94.7%，平

95.3%，平95.0%，平，平

，報(bào)

OOS.

實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人審核實(shí)

驗(yàn)

室

負(fù)

責(zé)

人

組

織

人

員

對(duì)

OOS

數(shù)

據(jù)

的

準(zhǔn)

確

性

進(jìn)

行

確

認(rèn)

，若

檢

驗(yàn)

記

錄

和

計(jì)

算

過

程

準(zhǔn)

確

無

誤

，則

確

認(rèn)為

OOS

結(jié)果，同時(shí)回顧其重復(fù)發(fā)生情況，并一同報(bào)告給質(zhì)量保證部門。.

質(zhì)量保證部門風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估質(zhì)量保證部門收到

OOS

報(bào)告后，根據(jù)

OOS

來源進(jìn)行初步的影響評(píng)估和預(yù)防行動(dòng)。）

當(dāng)OOS來自中間產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)評(píng)估是否需要暫停生產(chǎn)。中間產(chǎn)品一般具有時(shí)效性，經(jīng)評(píng)估可優(yōu)先進(jìn)行重新取樣和復(fù)測(cè)。因時(shí)間緊急非書面報(bào)告復(fù)測(cè)結(jié)果的，應(yīng)有相關(guān)審批流程，并盡快提交書面報(bào)告。B）

當(dāng)OOS涉及已上市產(chǎn)品穩(wěn)定性考察樣品），質(zhì)量保證部門應(yīng)優(yōu)先關(guān)注，以確認(rèn)是否需要告知藥品監(jiān)管部門。應(yīng)根據(jù)

OOS事件的風(fēng)險(xiǎn)程度，確定完成實(shí)驗(yàn)室調(diào)查的時(shí)間表。如調(diào)查結(jié)果可能會(huì)影響上市產(chǎn)品的質(zhì)量趨勢(shì)，應(yīng)制定相關(guān)產(chǎn)品的后續(xù)穩(wěn)定性考察跟蹤計(jì)劃。

實(shí)驗(yàn)室初步調(diào)查.

實(shí)驗(yàn)室調(diào)查在

實(shí)

驗(yàn)

室

初

步

調(diào)

查

過

程

中

，實(shí)

驗(yàn)

室

負(fù)

責(zé)

人

不

應(yīng)

預(yù)

先

直

接

假

定

OOS

發(fā)

生

的

原

因

，應(yīng)

與

檢

驗(yàn)

員

一

起

對(duì)可

能

的

原

因

進(jìn)

行

客

觀

及

時(shí)

的

調(diào)

查

。

主

要

是

對(duì)

檢

驗(yàn)

過

程

中

涉

及

的

人

、機(jī)

、料

、法

、環(huán)

等

方

面

進(jìn)

行

初

步

排

查。如發(fā)現(xiàn)明顯異常，應(yīng)如實(shí)記錄現(xiàn)場(chǎng)情況，保留可供調(diào)查的證據(jù)，包括但不限于下列情況。DB

人員：人員是否經(jīng)過培訓(xùn)，是否具備相應(yīng)的知識(shí)、技能和經(jīng)驗(yàn)，是否能夠正確執(zhí)行檢驗(yàn)操作，是否正確使用儀器、分析器具和試劑。B）

儀器設(shè)備：1）

儀器設(shè)備運(yùn)行是否正常，如采用高效液相色譜儀時(shí)，進(jìn)樣過程中色譜柱柱壓是否穩(wěn)定；基線、噪聲等是否滿足要求；2）

儀器是否進(jìn)行校驗(yàn)，校驗(yàn)結(jié)果是否在合格范圍內(nèi)，校驗(yàn)用標(biāo)準(zhǔn)是否正確；3）

可對(duì)供試溶液的原進(jìn)樣小瓶中溶保溶液穩(wěn)原檢驗(yàn)條件下再次檢驗(yàn)，以排查是否為儀器錯(cuò)誤。）

樣品信息及供試溶液制備：1）

樣品的分發(fā)、處理是否正確；2）

包裝、貯存條件是否符合相關(guān)SOP規(guī)定；3）

對(duì)照品、比色液等是否正確，是否在有效期內(nèi)；4）

供

試

溶

液

制

備

過

程

是

否

與

SOP規(guī)

定

的

相

一

致

，制

備

過

程

中

有

無

發(fā)

生

明

顯

的

操

作

錯(cuò)

誤

或

出現(xiàn)異?，F(xiàn)象，如移液、稀釋、定容過程、過濾時(shí)間及過濾方式、針頭式過濾器材質(zhì)等是否正確。

溶液配制過程中是否存在提取時(shí)間不足的情況。

SOP

D）

檢驗(yàn)方法：方法是否經(jīng)過驗(yàn)證或確認(rèn)，方法參數(shù)設(shè)置等是否正確。）

環(huán)境：確認(rèn)溶液配制過程、樣品儲(chǔ)存過程中的環(huán)境溫濕度是否正常；是否符合樣品的特殊要求，如避光等。F）

其他排查：可根據(jù)產(chǎn)品特性，對(duì)可能影響檢驗(yàn)結(jié)果的關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行額外排查，如可對(duì)歷史檢驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行排查，同時(shí)查看其他批次的穩(wěn)定性考察樣品是否存在相同情況。.

質(zhì)量保證部門評(píng)估質(zhì)量保證部門對(duì)實(shí)驗(yàn)室初步調(diào)查結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估項(xiàng)目包括但不限于調(diào)查結(jié)果的充分性、是否需要進(jìn)一步啟動(dòng)全面調(diào)查等。若初步調(diào)查階段發(fā)現(xiàn)存在明顯的實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤，且確定該錯(cuò)誤是導(dǎo)致出現(xiàn)OOS

結(jié)果的直接原因，可不進(jìn)行全面調(diào)查。實(shí)驗(yàn)室針對(duì)發(fā)現(xiàn)的原因，啟動(dòng)糾正措施和預(yù)防措施，同時(shí)安排原檢驗(yàn)員或更換其他檢驗(yàn)員按照批準(zhǔn)的復(fù)測(cè)方案進(jìn)行單人單份復(fù)測(cè)，復(fù)測(cè)樣品來源可根據(jù)

執(zhí)行。

全面的OOS調(diào)查.

全面調(diào)查的啟動(dòng)當(dāng)初步調(diào)查未發(fā)現(xiàn)明顯的實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤，或發(fā)現(xiàn)可能的實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤，仍需進(jìn)一步證實(shí)該錯(cuò)誤與

OOS結(jié)果的關(guān)聯(lián)性，則進(jìn)入全面的

OOS

調(diào)查。全面的

OOS

調(diào)查，應(yīng)成立調(diào)查小組，指定有資質(zhì)的質(zhì)量保證人員為負(fù)責(zé)人，包括相關(guān)部門調(diào)查和附加的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查兩部分。涉及的相關(guān)部門，應(yīng)根據(jù)異常現(xiàn)象對(duì)本部門內(nèi)部進(jìn)行調(diào)查并提交調(diào)查報(bào)告。最終由質(zhì)量保證人員審核評(píng)價(jià)調(diào)查是否充分。.

相關(guān)部門調(diào)查此調(diào)查應(yīng)涉及所有與

OOS

可能有關(guān)的其他部門，包括取樣、生產(chǎn)、倉(cāng)儲(chǔ)、工程、設(shè)備等。由各部門指DB

定人員進(jìn)行調(diào)查，如物料入庫(kù)包裝是否正常，取樣器具是否經(jīng)過清洗，生產(chǎn)過程中各部中間產(chǎn)品存儲(chǔ)環(huán)境是

否

符

合

要

求

等

。

所

有

涉

及

的

工

廠

場(chǎng)

地

都

應(yīng)

當(dāng)

被

包

括

在

調(diào)

查

之

中，若

由

合

同

生

產(chǎn)

商

或

多

個(gè)

生

產(chǎn)

廠

地

生產(chǎn)，則需同時(shí)對(duì)潛在的問題進(jìn)行確認(rèn)和調(diào)查。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在生產(chǎn)過程中發(fā)生過偏差，如該偏差會(huì)導(dǎo)致此次

OOS

結(jié)果，可不進(jìn)行附加的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查，直接報(bào)告原

OOS

結(jié)果，擴(kuò)展到其他批次或者其他產(chǎn)品的不合格調(diào)查應(yīng)繼續(xù)完成；如該偏差不會(huì)導(dǎo)致此次

OOS

結(jié)果，附加的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查仍應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行。.

附加的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人與檢驗(yàn)員一起對(duì)檢驗(yàn)過程再次地深入調(diào)查，確定可能會(huì)導(dǎo)致

OOS

結(jié)果的實(shí)驗(yàn)室原因，以制定調(diào)查性檢驗(yàn)方案，經(jīng)質(zhì)量保證部門批準(zhǔn)后可執(zhí)行。調(diào)查性檢驗(yàn)方案示例見附錄

B。.

復(fù)測(cè)..

復(fù)測(cè)方案的制定實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人需根據(jù)調(diào)查的最終結(jié)論確認(rèn)

OOS

的復(fù)測(cè)方案，并由質(zhì)量保證部門批準(zhǔn)后執(zhí)行。復(fù)測(cè)次數(shù)應(yīng)按照批準(zhǔn)的復(fù)測(cè)方案執(zhí)行，不應(yīng)根據(jù)復(fù)測(cè)結(jié)果對(duì)復(fù)測(cè)次數(shù)進(jìn)行調(diào)整，直至得到預(yù)期的結(jié)果。）

未找到可能的原因，無需復(fù)測(cè)，報(bào)告所有結(jié)果，生產(chǎn)部門或相關(guān)部門應(yīng)針對(duì)導(dǎo)致

OOS的所有原因啟動(dòng)偏差調(diào)查程序。B）

找到可能原因，分為以下兩種情況。1）

可能的原因得到證實(shí)，實(shí)驗(yàn)室至少進(jìn)行單人單次復(fù)測(cè)，即由一名檢驗(yàn)檢驗(yàn)員或更換其他檢驗(yàn)照

SOP要求對(duì)發(fā)生

OOS的項(xiàng)目進(jìn)行一次完整檢驗(yàn)，重新檢驗(yàn)的結(jié)果取代最初檢驗(yàn)結(jié)果，若復(fù)測(cè)結(jié)果不符合規(guī)定，且與原OOS現(xiàn)象一致，則實(shí)驗(yàn)室不再進(jìn)行調(diào)查，直接報(bào)告原結(jié)果。72）

可能的原因未得到證實(shí)，可根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，安排其他檢驗(yàn)員進(jìn)行多人多次復(fù)測(cè)，如

3名檢7驗(yàn)員分別進(jìn)行

2次完整異常項(xiàng)目的檢驗(yàn)或

1名檢驗(yàn)員進(jìn)行

5次、

次或

9次完整的異常項(xiàng)目的檢驗(yàn)，復(fù)測(cè)檢驗(yàn)員與原檢驗(yàn)員應(yīng)有同等的經(jīng)驗(yàn)和資質(zhì)。如果復(fù)測(cè)有任一次結(jié)果不符合質(zhì)量

標(biāo)

準(zhǔn)

規(guī)

定

，則

報(bào)

告

原

OOS結(jié)

果

和

全

部

復(fù)

測(cè)

結(jié)

果

，以

原

OOS結(jié)

果

為

最

終

報(bào)

告

結(jié)

果

。

如

果所有的復(fù)測(cè)結(jié)果都符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，則報(bào)告原

OOS結(jié)果和全部復(fù)測(cè)結(jié)果。質(zhì)量保證部門在批放行時(shí)應(yīng)考慮所有數(shù)據(jù)。..

復(fù)測(cè)樣品的來源復(fù)測(cè)優(yōu)先使用實(shí)驗(yàn)室同批剩余的樣品或留樣，以保證樣品的一致性。重新取樣將根據(jù)批準(zhǔn)的取樣方案進(jìn)行，以下情況可申請(qǐng)重新取樣：）

經(jīng)過前面的調(diào)查評(píng)估，樣品不具有批次質(zhì)量代表性；B）

由于產(chǎn)品的特吸濕性、光敏等），重新檢驗(yàn)原來的樣品已不具有代表性；）

實(shí)驗(yàn)室剩余樣品不足檢驗(yàn)量。

OOS調(diào)查結(jié)論調(diào)

查

結(jié)

果

應(yīng)

找

到

導(dǎo)

致

OOS

發(fā)

生

的

根

本

原

因

。

如

果

最

終

確

認(rèn)

檢

驗(yàn)

結(jié)

果

超

標(biāo)

是

因

為

樣

品

不

符

合

質(zhì)

量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)由相關(guān)部門啟動(dòng)偏差調(diào)查并進(jìn)行整改。DB

糾正措施與預(yù)防措施針對(duì)產(chǎn)生

OOS

的根本原因采取相應(yīng)的糾正措施和預(yù)防措施，質(zhì)量保證部門需對(duì)糾正措施及預(yù)防措施的實(shí)施情況進(jìn)行審核確認(rèn)。示例：

20

ML

25

ML

，導(dǎo)，拿，根，易，在，除，需因（容淆）制，如，使，實(shí)，如

OOS總結(jié)分析定

期

對(duì)

所

有

的

OOS

進(jìn)

行

趨

勢(shì)

分

析

，確

認(rèn)

已

采

取

的

糾

正

措

施

和

預(yù)

防

措

施

是

否

有

效

，同

時(shí)

針

對(duì)

重

復(fù)

發(fā)生的同類型

OOS，確認(rèn)是否需要進(jìn)一步采取糾正措施和預(yù)防措施。DB

附錄A料OOS調(diào)查流程圖OOS調(diào)查流程如圖A.1所示。圖A.OOS調(diào)查流程圖DB

附 錄 B料附加的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查示例下面給出全面的OOS調(diào)查階段附加的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查示例。1:，未0.24%，平0.10%，標(biāo)0.20%，啟

OOS：該：取

，倒，混，分兩個(gè)進(jìn)樣小瓶。，將，雜，基，未，進(jìn)，查，確；查，之，根：推，導(dǎo)，若，則，若，則：推，導(dǎo)，同，采，或，且，分，調(diào)2:89.0%，標(biāo)90%^110%，檢，啟OOS，實(shí)，全，為，實(shí)，對(duì)，平，檢90%91%90.5%，雖，但OOS，不，調(diào)，不OOSDB

參

考

文

獻(xiàn)［1］

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修［2］

ISO

9001：2015

MANAGEMENT

SYSTE