特發(fā)性肺纖維化急性加重的診治進(jìn)展一、概述：間質(zhì)性肺疾?。↖nterstitiallungdisease,ILD）是一組主要累及肺間質(zhì)、肺泡和（或）細(xì)支氣管的肺部彌漫性疾?。煌ǔＲ喾Q作彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾?。╠iffuseparenchymallungdisease,DPLD

）ILD并不是一種獨(dú)立的疾病，它包括200多個(gè)病種。一、概述：共同特征：漸進(jìn)性勞力性氣促限制性通氣功能障礙，伴彌散功能（DLCO）降低低氧血癥影像學(xué)上的雙肺彌漫性病變最終發(fā)展為彌漫性肺纖維化和蜂窩肺，導(dǎo)致呼吸功能衰竭而死亡已知原因的DPLD，如藥物所致，膠原血管疾病特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）肉芽腫所致DPLD，如結(jié)節(jié)病，外源性過敏性肺泡炎其他類型的DPLD，如肺泡蛋白質(zhì)沉積癥特發(fā)性肺纖維化（IPF）除IPF以外的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺?。≧BILD）隱原性機(jī)化性肺炎（COP）脫屑型間質(zhì)性肺炎（DIP）急性間質(zhì)性肺炎（AIP）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎（LIP）彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾?。―PLD）間質(zhì)性肺病的分類IPF的定義：特發(fā)性肺纖維化（idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF）：

指原因不明、出現(xiàn)在成人、局限于肺、進(jìn)行性致纖維化的間質(zhì)性肺炎,其組織病理學(xué)和放射學(xué)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(usualinterstitialpneumona,UIP)。特發(fā)性肺纖維化急性加重：IPF的自然病程是漸進(jìn)性的，肺功能逐漸惡化的，最終至呼吸衰竭的慢性過程；IPF的平均生存期約為三年；然而近年來人們發(fā)現(xiàn)少數(shù)IPF患者在穩(wěn)定期或穩(wěn)定期過后會(huì)突然出現(xiàn)呼吸狀態(tài)惡化，因而認(rèn)為少數(shù)IPF患者的發(fā)展過程可能不是一個(gè)漸進(jìn)性的，而是存在急性加重情況(AEIPF)。二、AEIPF的發(fā)病率：由于診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，病例數(shù)量較少，且大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道為回顧性分析，故AEIPF的確切發(fā)病率尚不清楚。

Kim等按Kondoh等的診斷標(biāo)準(zhǔn)第1年急性加重的發(fā)生率為8.5%，第2年為9.6%；而采用Akira等的診斷標(biāo)準(zhǔn)則急性加重的發(fā)生率可達(dá)15.4%和15.0%；目前估計(jì)急性加重實(shí)際發(fā)生率在4.8%-19%。三、AEIPF的危險(xiǎn)因素：IPF急性加重的危險(xiǎn)因素與肺功能下降的水平關(guān)系不大，亦與年齡、吸煙史無關(guān)，但在男性多見。國(guó)外研究報(bào)道提示危險(xiǎn)因素可能包括：外科肺葉切除手術(shù)胃食道反流支氣管肺泡灌洗術(shù)(BAL)

四、AEIPF的發(fā)病機(jī)制1、肺泡上皮細(xì)胞完整性缺失和受損造成通透性增加和(或)不能有效清除肺泡表面纖維蛋白，使纖維蛋白在肺泡表面進(jìn)行重建，誘使更多的炎癥細(xì)胞在肺內(nèi)聚集活化，釋放各種炎癥介質(zhì)和氧自由基，從而破壞肺間質(zhì)結(jié)構(gòu)，造成彌漫性肺泡損傷。2、凝血系統(tǒng)激活和纖維蛋白溶解狀態(tài)，因臨床上提示抗凝治療可能降低AEIPF的病死率。四、AEIPF的發(fā)病機(jī)制3、纖維細(xì)胞功能異常：當(dāng)肺部的炎癥和釋放的大量炎性細(xì)胞因子如IL-8，TGF-B等均可刺激成纖維細(xì)胞增殖和膠原分泌增多，加重IPF的發(fā)展。4、遺傳因素：相關(guān)基因突變可導(dǎo)致端粒酶變異，造成肺泡上皮細(xì)胞修復(fù)能力下降，促使AEIPF的發(fā)生發(fā)展。五、AEIPF的病理學(xué)特點(diǎn)

原有疾病的病理基礎(chǔ)上疊加彌漫性肺泡損傷(DAD)。如不均一性、斑片狀膠原纖維化和大量或纖維灶，伴周邊和胸膜下蜂窩改變。DAD則呈現(xiàn)彌漫性肺泡間隔增寬，肺泡壁腫脹和單核細(xì)胞浸潤(rùn)，Ⅱ型細(xì)胞增生，肺泡內(nèi)可見纖維蛋白滲出物，伴或不伴有透明膜形成及支氣管上皮鱗狀上皮化生。六、AEIPF臨床特征、影像學(xué)表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查

臨床特征：AEIPF患者早期可表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱、或流感樣癥狀，但無特異性；近期(多在30天以內(nèi))出現(xiàn)呼吸困難或原有的呼吸困難進(jìn)行性加重。大部分患者可出現(xiàn)較嚴(yán)重的低氧血癥。急性或亞急性呼吸困難伴嚴(yán)重低氧血癥是AEIPF患者主要特征性表現(xiàn)。六、AEIPF臨床特征、影像學(xué)表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查胸部X線表現(xiàn)為彌漫性磨玻璃樣改變。胸部CT表現(xiàn)為原有IPF病變的基礎(chǔ)上新近出現(xiàn)雙側(cè)肺實(shí)質(zhì)彌漫性浸潤(rùn)陰影，呈磨玻璃樣改變或?qū)嵶冴幱埃虿∽內(nèi)诤?，六、AEIPF臨床特征、影像學(xué)表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查：肺功能表現(xiàn)為肺換氣功能障礙，用力肺活量(FVC)下降超過10%；血?dú)夥治鲈谙嗨茥l件下PaO2下降超過10mmHg，或氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)<225mmHg；血中白細(xì)胞升高，與激活T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞有關(guān)的細(xì)胞因子升高有關(guān)，血清LDH可升高。AEIPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，最近Collard提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：既往或現(xiàn)在診斷IPF。無明顯誘因的呼吸困難在30天內(nèi)加重或出現(xiàn)。胸部HRCT顯示在原有UIP征象基礎(chǔ)上(如網(wǎng)格狀陰影，蜂窩肺)，新近出現(xiàn)的雙側(cè)肺磨玻璃狀改變和(或)病灶融合。通過氣管內(nèi)分泌物與BALF證實(shí)沒有明確感染證據(jù)。除外以下誘因：左心功能不全，肺栓塞，有明確病因的急性肺損害(如敗血癥，誤吸，創(chuàng)傷，肺挫傷，脂肪栓塞，急性胰腺炎等)如果患者缺乏相關(guān)資料不能滿足以上5條標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)稱其為疑似的AEIPF，即雖然臨床上表現(xiàn)原因不明的IPF癥狀急性惡化，但因缺少某些實(shí)驗(yàn)室檢查臨床指標(biāo)不能完全滿足上述5條診斷標(biāo)準(zhǔn)。七、AEIPF的治療：IPF急性加重治療困難，預(yù)后差。雖然不同的治療藥物及策略曾用于急性加重的治療包括大劑量的糖皮質(zhì)激素沖擊治療，抗炎制劑和免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、吡非尼酮)和抗凝治療，但目前無隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)證實(shí)以上治療的效果。1、皮質(zhì)激素：

對(duì)其劑量仍有爭(zhēng)論，一般認(rèn)為甲強(qiáng)龍500-1000mg/d，靜脈滴注，沖擊治療3天，隨后1-2mg/kg/d或120mg/d分次靜脈注射，以后改口服32-48mg/d，或強(qiáng)的松40-60mg/d，4-8周后逐漸減量至維持量。激素沖擊只對(duì)部分患者有效。證明激素治療有效的研究顯示，患者治療前后的臨床表現(xiàn)，肺功能，氧合指數(shù)以及肺部影像學(xué)表現(xiàn)等顯著改善。個(gè)別報(bào)道，激素沖擊后長(zhǎng)期小劑量激素維持治療對(duì)少數(shù)癥狀較輕，發(fā)現(xiàn)及時(shí)或既往未使用糖皮質(zhì)激素治療者療效較好，對(duì)于不同影像學(xué)分型，激素的治療效果有差異。糖皮質(zhì)激素對(duì)周邊型治療效果好，而對(duì)多灶型或彌漫型分布者治療效果差。糖皮質(zhì)激素治療對(duì)病情嚴(yán)重的患者常無明顯效果，即使應(yīng)用機(jī)械通氣仍有很高的病死率。2、免疫抑制劑：

ATS/ERS聯(lián)合發(fā)表的指南指出，免疫抑制劑環(huán)