乳腺癌分子分型

與輔助化療的優(yōu)化選擇背景乳腺癌并非由單一基因?qū)е铝餍胁W(xué)危險(xiǎn)因素、臨床轉(zhuǎn)歸及全身與局部治療反映各異單一模式的癌癥治療、預(yù)防策略以及生存期規(guī)劃將被個(gè)體化替代僅按臨床特征分類已不能滿足從本質(zhì)認(rèn)識(shí)該病這一要求，亦不能適應(yīng)多種治療手段的發(fā)展分子分型的意義乳腺癌為高度異質(zhì)性疾病，分子分型反映疾病本身的基因類型，可提供重要的預(yù)后信息，并為治療策略的選擇提供參考形成了對(duì)危險(xiǎn)度分類（根據(jù)患者臨床特征來(lái)確定）的良好補(bǔ)充雖然分子分型最初是通過(guò)基因芯片分析判定的，但其中涉及的一些指標(biāo)（ER、PR、HER2、Ki-67等）可以通過(guò)IHC等病理學(xué)檢測(cè)方法來(lái)進(jìn)行判定乳腺癌分子分型與免疫組化GEP技術(shù)進(jìn)行分子分型，但費(fèi)用高，不易應(yīng)用以簡(jiǎn)單實(shí)用的IHC代替IHC分類建議采用6種抗體組合進(jìn)行乳腺癌分子分類：ER、PR、HER2、CK5/6、EGFR、Ki-67第12屆St.Gallen專家組達(dá)成共識(shí)：采用Cheang等的4種標(biāo)記IHC（ER、PR、HER2和Ki-67）進(jìn)行乳腺癌近似分子分型，特稱為“臨床病理分類”乳腺癌分子分型與治療選擇存在問題幾乎所有過(guò)去的臨床試驗(yàn)均不是根據(jù)分子分型設(shè)計(jì)的，所有結(jié)果均來(lái)自于回顧性的亞組分析IHC雖有諸多優(yōu)點(diǎn)，如簡(jiǎn)單實(shí)用、敏感性與特異性高，但其最大問題是因檢測(cè)的準(zhǔn)確性受諸多因素影響致實(shí)驗(yàn)差異性大目前尚缺乏統(tǒng)一的Ki-67檢測(cè)和評(píng)估的方案目前臨床根據(jù)危險(xiǎn)度評(píng)估預(yù)后并選擇方案臨床上綜合運(yùn)用多項(xiàng)臨床病理學(xué)參數(shù)對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行分類，包括年齡、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小、組織學(xué)分類分級(jí)、浸潤(rùn)程度、激素受體情況及人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)狀態(tài)等目前國(guó)際上流行的多種乳腺癌危險(xiǎn)性分類評(píng)估方案，如St.Gallen標(biāo)準(zhǔn)，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所(NIH)公示標(biāo)準(zhǔn)、諾丁漢(Nottingham)預(yù)后指數(shù)和輔助在線(AdjuvantOnline)等均綜合運(yùn)用了各種參數(shù)低危險(xiǎn)度淋巴結(jié)陰性并具備所有以下特征pT≤2cm病理分級(jí)為1級(jí)未侵犯腫瘤周邊血管無(wú)HER2/neu基因過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增年齡≥35歲中危險(xiǎn)度:淋巴結(jié)陰性并至少具備以下特征中的一項(xiàng)pT＞2cm病理分級(jí)為2－3級(jí)有腫瘤周邊血管侵犯HER2/neu基因過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增年齡＜35歲淋巴結(jié)陽(yáng)性（1－3個(gè)淋巴結(jié)受累）和無(wú)HER2/neu基因過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增

高危險(xiǎn)度:淋巴結(jié)陽(yáng)性（1－3個(gè)淋巴結(jié)受累）和HER2/neu基因過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增淋巴結(jié)陽(yáng)性（4個(gè)或4個(gè)以上淋巴結(jié)受累）術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

（STGallen診療規(guī)范/CBCS指南）根據(jù)不同風(fēng)險(xiǎn)度NCCN推薦的化療方案中危低危高危

AC×4→T×4（多西他賽）

FEC×3→T×3（多西他賽）

TAC×6（同時(shí)G-CSF支持）密集化療AC-P(2W)CAF×6CEF×6TC×4激素受體狀態(tài)？不化療？CMF×6AC×4~6EC×4~62010NCCNGuideline紫杉類輔助化療使早期乳腺癌(EBC)患者的

死亡風(fēng)險(xiǎn)一降再降PetoRonbehalfofEBCTCGMeta-analysis2005-2006.PresentedatSABCS20074.3%32.2%vs.36.4%p<0.00001相比不化療，CMF顯著降低EBC的10年死亡率相比CMF，蒽環(huán)類顯著降低EBC的10年死亡率4.3%27.0%vs.31.3%p<0.00003相比蒽環(huán)類，紫杉類顯著降低EBC的10年死亡率5.1%25.9%vs.31.0%p<0.0000170年代80年代90年代BCIRG001研究與GEICAM9805研究：

TACvs.FAC

R6xTAC多西他賽 75mg/m2多柔比星 50mg/m2環(huán)磷酰胺 500mg/m2氟尿嘧啶 500mg/m2多柔比星 50mg/m2環(huán)磷酰胺 500mg/m26xFACDay1,every3weeksMartínM,etal.NEnglJMed.2005;352:2302-2313.MartinMetal.ProcASCO.2008;26(No15S):16s.Abstract542.MartinMetal.SABCS.2010;AbstractS4-3.BCIRG001(N=1491)淋巴結(jié)陽(yáng)性分層因素：淋巴結(jié)數(shù)量、研究中心不采用G-CSF一級(jí)預(yù)防應(yīng)用主要終點(diǎn)：DFSGEICAM9805(N=1059)淋巴結(jié)陰性分層因素：絕經(jīng)狀態(tài)、研究中心G-CSF作為一級(jí)預(yù)防應(yīng)用主要終點(diǎn)：DFSBCIRG001:TAC較FAC顯著改善了淋巴結(jié)陽(yáng)性早期乳腺癌的無(wú)病生存率MartínMetal.SABCS.2010;AbstractS4-3.728496108120HR=0.80

95%CI:0.68–0.93

Log-rankP=0.0043降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)20%中位隨訪：120個(gè)月0.000.200.400.600.801.0001224364860TAC:76%FAC:69%隨訪時(shí)間(月)無(wú)病生存率中位隨訪：55個(gè)月降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)28%HR=0.72

95%CI:0.59–0.88

Log-rankP=0.001BCIRG001:主要亞組分析一致顯示TAC組DFS優(yōu)于FAC組(中位隨訪：120個(gè)月)DFSITTTAC更佳FAC更佳0.20.40.60.81.01.21.4淋巴結(jié)：1-3淋巴結(jié)：4+*HR+*HR–*HER2+*HER2–絕經(jīng)前絕經(jīng)后*CentrallyconfirmedMartinMetal.SABCS.2010;AbstractS4-3.HazardRatio(95%CI)(n=1491)(n=926)(n=565)(n=1132)(n=359)(n=319)(n=943)(n=661)(n=830)BCIRG001:TAC較FAC顯著延長(zhǎng)淋巴結(jié)陽(yáng)性

早期乳腺癌總生存期降低死亡風(fēng)險(xiǎn)30%0.000.200.400.600.801.0001224364860TAC:87%FAC:81%總生存率HR=0.70P=0.008隨訪時(shí)間（月）中位隨訪：55個(gè)月MartinMetal.NEnglJMed.2005;352:2302

2313;MartinMetal.SABCS.2010;AbstractS4-3.728496108120HR=0.74P=0.002降低死亡風(fēng)險(xiǎn)26%中位隨訪：120個(gè)月MartinMetal.ProcASCO.2008;26(No15S):16s.Abstract542.1.00.80.60.40.20.001224364860728496HR=0.67[95%CI,0.48–0.94]分層log-rankp=0.0181TAC91%86%FAC無(wú)病生存率隨訪時(shí)間(月)降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)33%中位隨訪：67個(gè)月GEICAM9805:TAC較FAC顯著改善了高危、淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌的無(wú)病生存率87.8%81.8%降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)32%HR=0.68[95%CI,0.49–0.93]MartinM.NEngJMed.2010;363:2200-2210中位隨訪：77個(gè)月主要亞組分析一致顯示TAC優(yōu)于FACMartinMetal.ProcASCO.2008;26(No15S):16s.Abstract542.0.21.61.41.21.00.80.60.41個(gè)高危因素0.64(0.30,1.39)≥2個(gè)高危因素0.69(0.47,0.99)絕經(jīng)后 0.73(0.44,1.20)絕經(jīng)前 0.63(0.40,0.99)HR+ 0.59(0.36,0.95)HR– 0.73(0.45,1.16)DFS 0.67(0.48,0.94)HR(95%,CI)TAC更佳FAC更佳HazardRatio(95%CI)中位隨訪：67個(gè)月TAC較FAC改善淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌總生存MartinMetal.ProcASCO.2008;26(No15S):16s.Abstract542.TAC組死亡風(fēng)險(xiǎn)下降30%

(HR0.70;95%CI,0.41–1.22;P=0.21)＊53例死亡(TAC=22,FAC=31)＊入組患者仍在隨訪中GEICAM9805中位隨訪：67個(gè)月中位隨訪：77個(gè)月TAC組死亡風(fēng)險(xiǎn)下降24%

(HR0.76;95%CI,0.45–1.26)＊60例死亡(TAC=26,FAC=34)MartinM.NEngJMed.2010;363:2200-2210多西他賽為基礎(chǔ)的TAC方案

治療早期高危乳腺癌無(wú)論淋巴結(jié)狀態(tài)都有效陽(yáng)性－BCIRG001陰性－GEICAM9805（高危）

最后一次化療后4周內(nèi)給予放療

激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后婦女在化療結(jié)束后給予他莫西芬20mg/天，共5年分層:

中心

年齡:<或

50

淋巴結(jié):1-3＋;

4＋RochéHetal.

JClinOncol.2006;24:5664-5671.PACS01研究:FECvsFEC-DSURGERY6FE100C Fluorouracil500mg/m2d1 Epirubicin100mg/m2d1 Cyclophosphamide500mg/m2d1 6cyclesq21d3FE100C–3Docetaxel 3cyclesofFEC100mg/m2q21d followedby 3cyclesofDocetaxel100mg/m2