同病異治在腫瘤治療中的應(yīng)用

在今天的個(gè)體化已經(jīng)成為時(shí)尚的東西，我們應(yīng)該注意那些被稱(chēng)為癌癥的無(wú)效治療的概念。在手術(shù)方面存在無(wú)效“開(kāi)關(guān)”,在化放療方面也存在無(wú)效放療和無(wú)效化療,在分子靶向治療方面也同樣存在無(wú)效治療的問(wèn)題。進(jìn)入21世紀(jì),以細(xì)胞病理學(xué)為基礎(chǔ)的醫(yī)學(xué)模式逐漸向分子醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變。腫瘤的基礎(chǔ)和臨床研究也在這一背景下不斷發(fā)展。主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:第一,臨床醫(yī)生按患癌分子分型對(duì)患者采取不同的治療策略。第二,根據(jù)藥物基因組學(xué)的研究成果實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥,如根據(jù)患者的分子遺傳學(xué)特征、篩選易感基因以控制易感人群。第三,應(yīng)用標(biāo)志物開(kāi)展的篩查和早期診斷,目前的趨勢(shì)是研究蛋白質(zhì)芯片以檢查患者的血樣。各種癌基因表達(dá)譜的研究已檢出眾多癌相關(guān)基因,對(duì)不同個(gè)體、組織、細(xì)胞周期、發(fā)育分化階段、病變、刺激等條件的細(xì)胞內(nèi)mRNA進(jìn)行檢測(cè),綜合分析和判斷,將某個(gè)或幾個(gè)基因與疾病聯(lián)系起來(lái)。另外,蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的進(jìn)步也為癌癥篩查提供了有效地工具。蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)可高通量地篩選腫瘤不同發(fā)展階段基因表達(dá)的蛋白質(zhì),發(fā)現(xiàn)大量有診斷價(jià)值的標(biāo)志物,這有望提高篩查的特異性和敏感性。第四,更多有效的分子靶向藥物將被研發(fā)、上市。臨床醫(yī)師可有針對(duì)性地選擇這些靶向藥物,應(yīng)用于有效人群。如檢測(cè)KRAS基因是否突變,可選擇恰當(dāng)?shù)幕颊呤褂肨KI藥物。第五,應(yīng)用藥物基因組學(xué)、代謝組學(xué)結(jié)果預(yù)測(cè)藥物治療的敏感性和患者的預(yù)后。我們應(yīng)該相信,這一領(lǐng)域的研究對(duì)臨床醫(yī)生選擇最佳治療方案、提高藥物治療的有效率、避免嚴(yán)重毒性反應(yīng)具有重要意義,也將開(kāi)辟個(gè)體化治療的新紀(jì)元。中醫(yī)認(rèn)為,一病有數(shù)證,同一病證,可因人、因時(shí)、因地的不同,或因正邪消長(zhǎng)、病情發(fā)展、病機(jī)變化、證型各異,治療時(shí)就應(yīng)根據(jù)不同的情況,采取不同的治法。這就叫“同病異治”。有關(guān)同病異治這一治療原則早就存在于中醫(yī)理論體系之中。《素問(wèn)·病能論》中論及“有病頸癰者,或石治之,或針灸治之,而皆已,其真安在?岐伯曰:此同名異等者也。夫癰氣之息者,宜以針開(kāi)除去之;夫氣盛血聚者,宜石而瀉之。此所謂同病異治也”。此處即說(shuō)明同為一種病,因其病所處階段不同,病機(jī)不同,而用不同藥物施治,這就是同病異治之理。中醫(yī)認(rèn)為在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中,同時(shí)存在基本病機(jī)變化和相關(guān)病機(jī)變化的內(nèi)容,即體內(nèi)物質(zhì)異常運(yùn)動(dòng)必然處于不斷的發(fā)展變化之中。對(duì)于患同一疾病的不同患者,它們雖然有相同的基本病機(jī)變化,但相關(guān)病機(jī)變化卻是多樣的,不盡相同的,這是由廣泛病理量變的不均衡性、多樣性決定的,是個(gè)人稟賦體質(zhì)與后天所受多種因素(情志、六淫、病理實(shí)邪、飲食、勞逸、地理、氣候)長(zhǎng)期緩慢影響的結(jié)果。在相關(guān)病機(jī)變化多樣性的影響下,疾病的具體病機(jī)變化內(nèi)容就會(huì)有所不同,這樣對(duì)不同患者或者疾病的不同階段,針對(duì)具體病機(jī)變化的不同內(nèi)容,相應(yīng)的治療就是同病異治,“同病異治”現(xiàn)象反映出相關(guān)病機(jī)變化的多樣性對(duì)具體病機(jī)變化、具體病情有重大影響。例如:肺癌在治療前可分為:陰虛毒熱型,氣陰兩虛型,痰熱壅肺型,氣血瘀滯型,脾虛痰濕型,水飲內(nèi)停型;手術(shù)后分為:肺氣虛型,腎不納氣型;放療后分為:肺燥陰虛型,痰熱壅肺型,熱毒傷肺型,氣陰兩虛型;化療后分為:脾胃受損型,肺脾氣虛型,氣血兩虛型,肺腎兩虛型。中醫(yī)的“同病異治”具有普遍性,還由于中醫(yī)對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和診斷治療的方法是整體診察,司外揣內(nèi)、見(jiàn)微知著等方法,是宏觀(guān)觀(guān)察,總體判斷,具有模糊性。然而腫瘤靶向治療的實(shí)踐研究,進(jìn)一步表明中醫(yī)這一治療理念的科學(xué)性?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)隨著分子病理學(xué)的研究進(jìn)展,人們?cè)絹?lái)越多的意識(shí)到腫瘤的異質(zhì)性。例如:非小細(xì)胞肺癌(NSCLC),對(duì)于不同組織學(xué)或不同分子生物學(xué)特點(diǎn)的NSCLC的治療研究也逐漸增多。Scagliotti在2007年第12屆世界肺癌大會(huì)上報(bào)道了迄今為止最大樣本量的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),在1725例晚期NSCLC中比較培美曲塞/順鉑和吉西他濱/順鉑的療效,兩組總體生存均為10.3個(gè)月,作為非劣效研究培美曲塞/順鉑不差于吉西他濱/順鉑;但此試驗(yàn)的一個(gè)重要點(diǎn)是該試驗(yàn)是第一個(gè)預(yù)設(shè)不同組織學(xué)類(lèi)型分析的Ⅲ期研究;在總體療效一致的情況下,在非鱗癌中的生存分別為12.6月和10.9月,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;而在鱗癌中吉西他濱/順鉑好于培美曲塞/順鉑,中位生存分別為10.8月和9.4月。這也證實(shí)了不同組織學(xué)類(lèi)型的NSCLC對(duì)不同藥物療效上的差異。這種差異應(yīng)該是來(lái)自?xún)蓚€(gè)方面:一是腫瘤分子生物學(xué)特點(diǎn)的差異,二是不同藥物的作用點(diǎn)的差異?；A(chǔ)研究顯示這種療效差異和腫瘤組織的胸苷酸合成酶(TS)的表達(dá)有關(guān),TS表達(dá)低則培美曲塞療效好,反之則相反。而非鱗癌的TS表達(dá)遠(yuǎn)低于鱗癌的表達(dá)。作為NSCLC,同一基因的表達(dá)差異有時(shí)也決定了藥物的療效差異,在這方面研究最多的是DNA修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(ERCC1)和核苷酸還原酶調(diào)節(jié)因子1(RRM1)?；A(chǔ)研究顯示ERCC1的表達(dá)水平常與鉑類(lèi)療效呈負(fù)相關(guān),而RRM1的表達(dá)水平則于吉西他濱療效負(fù)相關(guān)。Simon發(fā)表的隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了根據(jù)相關(guān)基因的不同表達(dá)選擇性用藥的合理性,在該研究中,根據(jù)ERCC1和RRM1表達(dá)選擇用藥的客觀(guān)有效率,中位生存及1年生存率分別為13.3月和44%,明顯好于非選擇人群的研究。隨后Ccbo報(bào)道了第一個(gè)依據(jù)ERCC1mRNA表達(dá)水平的前瞻性Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),在包括了444例晚期NSCLC的患者隨機(jī)入組,對(duì)照組使用多西他賽/順鉑標(biāo)準(zhǔn)方案,試驗(yàn)組根據(jù)ERCC1的水平來(lái)選擇用藥。ERCC1低表達(dá)者選用方案同對(duì)照組;而ERCC1高表達(dá)組選用多西他賽/吉西他濱。主要終點(diǎn)為客觀(guān)有效率;結(jié)果試驗(yàn)組有效率為50.7%明顯好于對(duì)照組39.3%,這在某種程度上也說(shuō)明了這種選擇的合理性。再例如:EGFR突變型NSCLC具有不同的生物學(xué)行為,對(duì)EGFR-TKI尤其敏感。NEJGS002研究比較了EGFR突變患者使用吉非替尼與使用紫杉醇+卡鉑標(biāo)準(zhǔn)方案的療效,其主要終點(diǎn)為PFS。結(jié)果顯示,標(biāo)準(zhǔn)化療方案與吉非替尼治療的PFS差異顯著,分別為166天和317天。在EGFR突變患者中,吉非替尼治療患者獲得的緩解率在70%以上,與既往報(bào)道的結(jié)果相符,而紫杉醇+卡鉑標(biāo)準(zhǔn)方案的緩解率僅為30%左右。由上察知,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)根據(jù)基因突變、受體和關(guān)鍵的酶的差異,進(jìn)行個(gè)體化的“同病異治”與中醫(yī)不謀而合。當(dāng)然,由于中醫(yī)理論和西醫(yī)理論所基于的認(rèn)識(shí)角度不同,所以病因、病位、病癥、病性乃至病名等概念在中西兩套理論中所賦予的含義有很大不同,但又互為聯(lián)系。如病因,中醫(yī)主要分為外感(如六淫、癘氣等)、內(nèi)傷(如七情、勞倦、痰瘀、蟲(chóng)等);西醫(yī)通常分為外來(lái)致病因素(機(jī)械、物理、化學(xué)、生物等),缺乏機(jī)體所必須的物質(zhì)或條件(營(yíng)養(yǎng)、內(nèi)分泌等),機(jī)體本身反應(yīng)性的改變(過(guò)敏等)。病位,中醫(yī)除了“五臟六腑”的概念外,還有氣、血、三焦、命門(mén)、六經(jīng)、營(yíng)衛(wèi)、陰陽(yáng)等獨(dú)特概念。病癥,包括患者自我不適之描述及醫(yī)生檢查之體征,如僅“發(fā)熱”一癥,西醫(yī)僅以體溫表為度,中醫(yī)即有高熱、低熱、潮熱、煩熱、晡熱等不同。體癥方面,中醫(yī)多通過(guò)望、聞、問(wèn)、切手段而獲得,西醫(yī)多借助于一系列的現(xiàn)代化檢查、實(shí)驗(yàn)設(shè)備而獲得。病性,中醫(yī)根據(jù)分析疾病陰陽(yáng)、表里、寒熱、虛實(shí)以及氣血津液代謝失常等不同變化概括歸納為某種證型,而西醫(yī)多概述疾病過(guò)程中機(jī)體產(chǎn)生的形態(tài)結(jié)構(gòu)、功能、生物化學(xué)等方面的變化。中醫(yī)辨證理論的獨(dú)特性,就是取決于構(gòu)成中醫(yī)病證的基本要素具有一定的獨(dú)特性。但是,無(wú)論是中醫(yī)“證(或病)”的概念,還是西醫(yī)“病”的概念,都是由病因、病位、病癥、病性、病名等幾個(gè)基本要素、基本環(huán)節(jié)構(gòu)成,按照一般規(guī)律,由于某種致病因素發(fā)作于人體某些部位,表現(xiàn)出相應(yīng)的癥狀與體征,醫(yī)生根據(jù)所收集的有關(guān)臨床資料,借助各種有效的方法手段,辨別疾病和性質(zhì)(中醫(yī)多歸納為證型,西醫(yī)多歸納為病狀描述),最后冠以疾病名稱(chēng)(下診斷)。因此,中醫(yī)的辨證(病)過(guò)程與西醫(yī)的診病過(guò)程,其實(shí)質(zhì)是統(tǒng)一的,都是認(rèn)識(shí)疾病的過(guò)程,都必須從最基本的辨癥狀(表現(xiàn))入手,辨別疾病的病理變化過(guò)程?！巴‘愔巍钡姆椒ㄕ_處理了因、位、癥、性等之間辨證關(guān)系,它不僅是中醫(yī)治療的一個(gè)根本法則,同樣也充分體現(xiàn)在西醫(yī)的治療過(guò)程中,因此,“同病異治”可以作為中西醫(yī)結(jié)合的一個(gè)橋梁而深入研究。近年來(lái),中藥在腫瘤治療中的多靶點(diǎn)效應(yīng)正在得到廣泛的認(rèn)可。中醫(yī)藥對(duì)腫瘤的影響也從最初的免疫功能調(diào)節(jié)研究,發(fā)展到了今天的抗腫瘤血管生成,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,抑制端粒酶活性等研究。隨著分子生物學(xué)理論不斷深入研究,中醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)研究的蓬勃開(kāi)展,也使我們對(duì)中藥在抑制腫瘤生長(zhǎng),防止腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制有了初步的認(rèn)識(shí)。如:1.抑制腫瘤血管生成:人參皂苷Rg3是人參根浸出液中的一種有效活性成分,具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。何芳等采用人肝癌Bel-7402細(xì)胞株,種植24只雄性裸鼠皮下,隨機(jī)均分成4組:聯(lián)合用藥組,Rg3組,三氧化二砷組及對(duì)照組。該實(shí)驗(yàn)應(yīng)用免疫組化法發(fā)現(xiàn)Rg3組腫瘤內(nèi)微血管密度(MVD)的表達(dá)明顯低于對(duì)照組(P<0.001),提示Rg3能明顯抑制腫瘤的血管生成。高勇等利用雞胚絨毛尿囊膜(CAM)和小鼠Lewis肺癌模型觀(guān)察人參皂甙Rg3對(duì)腫瘤血管生成的抑制作用,研究結(jié)果表明,可以通過(guò)Rg3下調(diào)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)而對(duì)模型腫瘤新生血管形成具有明顯的抑制作用?？等R特注射液是從中藥薏苡仁中提取的有效抗癌活性物質(zhì),已加工制成了可供靜脈和動(dòng)脈注射的新型抗癌注射劑,在腫瘤臨床治療上已廣泛應(yīng)用。李大鵬對(duì)其是否具有抗腫瘤血管生成的作用進(jìn)行了研究。研究者采用無(wú)血清培養(yǎng)基中三維膠原凝膠培養(yǎng)主動(dòng)脈環(huán),共2~8d,分3組(對(duì)照組、VitE組、康萊特組),每組8個(gè)血管環(huán),利用倒置顯微鏡觀(guān)察血管生成情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)康萊特能明顯抑制新生血管生成,加快血管進(jìn)入衰退期,抑制作用明顯優(yōu)于VitE,說(shuō)明抑制血管生成是康萊特抗腫瘤的途徑之一。川芎是著名的活血化瘀抗腫瘤中藥。陳剛等用C57BL小鼠接種Lewis肺癌細(xì)胞造模,應(yīng)用川芎嗪注射液50、100、200mg·kg-1·d-1腹腔注射21d后,檢測(cè)腫瘤體積、重量、肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)及微血管密度,并用WesternBlot法和免疫組化法分析腫瘤細(xì)胞VEGF的表達(dá),結(jié)果顯示川芎嗪能減少小鼠Lewis肺癌腫瘤體積、重量和肺轉(zhuǎn)移灶數(shù),并能降低腫瘤微血管密度,抑制腫瘤細(xì)胞VEGF的表達(dá)。2.誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡:細(xì)胞凋亡是由于機(jī)體內(nèi)、外環(huán)境變化或死亡信號(hào)觸發(fā),在基因調(diào)控下引起細(xì)胞主動(dòng)死亡的過(guò)程。腫瘤不僅是細(xì)胞增殖和分化異常的疾病,也是細(xì)胞凋亡異常的疾病。研究證實(shí),中藥可在不同程度上誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。欖香烯是莪術(shù)中的主要成分,經(jīng)復(fù)合乳化劑而制備的抗腫瘤藥物,其可以阻滯宮頸癌HeLa細(xì)胞在G2/M期,降低HeLa細(xì)胞分裂能力,抑制其增殖,并且隨劑量增大到一定閾值,可發(fā)揮強(qiáng)烈的抗腫瘤作用,對(duì)于臨床治療宮頸癌具有指導(dǎo)意義。姜黃素是從中藥姜黃中提取出來(lái)的有效成分,有研究報(bào)告其可抑制細(xì)胞蛋白激酶C和酪氨酸蛋白激酶的活性,從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。陳宏等采用口丫啶橙熒光染色、透射電鏡觀(guān)察、流式細(xì)胞儀測(cè)定及DNA凝膠電泳等技術(shù)研究姜黃素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用,結(jié)果顯示經(jīng)姜黃素20uM處理24h腫瘤細(xì)胞即可發(fā)生凋亡,凋亡率達(dá)32.6%。3.抑制端粒酶活性:端粒酶(telomerase)是一種RNA逆轉(zhuǎn)錄酶,是由RNA和蛋白質(zhì)組成的一種核糖核蛋白復(fù)合物,存在于干細(xì)胞、精原細(xì)胞和絕大多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞中。端粒酶具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性,能以自身RNA亞單位為模板合成端粒DNA,維持細(xì)胞染色體端的活性,從而使細(xì)胞具有無(wú)限增殖性。Kim等通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中端粒酶活性表達(dá)呈陽(yáng)性,而正常組織中端粒酶活性表達(dá)呈陰性。腫瘤細(xì)胞由于缺乏調(diào)節(jié)端粒酶的機(jī)制,因而有無(wú)限增殖的能力。因此抑制端粒酶活性成為治療腫瘤的一個(gè)靶點(diǎn)?？鄥A是中藥苦參抗腫瘤的主要活性成分之一,將不同濃度的苦參堿加入肝癌細(xì)胞株HepG-2細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)苦參堿在750μg/ml濃度可抑制端粒酶活性,明顯下調(diào)人類(lèi)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)啟動(dòng)子的表達(dá)。張莉萍等采用PCR-Elisa方法研究了苦參堿對(duì)K562細(xì)胞株端粒酶活性的影響,結(jié)果顯示,苦參堿作用后的K562細(xì)胞端粒酶活性明顯受抑制,且呈劑量依賴(lài)性。宋利瓊等通過(guò)對(duì)莪術(shù)油、莪術(shù)油聯(lián)合干擾素作用小鼠宮頸癌細(xì)胞的研究,比較各組間端粒酶活性和細(xì)胞凋亡率,結(jié)果顯示莪術(shù)油可明顯抑制宮頸癌細(xì)胞的端粒酶活性和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。隨著研究的不斷深入,惡性腫瘤的治療已由最初的細(xì)胞毒性藥物過(guò)渡到分子靶向調(diào)節(jié)治療。靶向治療的迅速發(fā)展已經(jīng)改變了惡性腫瘤傳統(tǒng)的治療模式,并展示出良好的發(fā)展前景。然而,由于目前研究開(kāi)發(fā)的靶向治療藥物主要針對(duì)單個(gè)靶點(diǎn),而大多數(shù)惡性腫瘤都是多靶點(diǎn)多環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié)過(guò)程,單一的阻斷一個(gè)受體或一條信號(hào)通路來(lái)治療惡性腫瘤是不客觀(guān)的。因此,如何進(jìn)行多靶點(diǎn)聯(lián)合阻斷是分子靶向治療發(fā)展的新方向。中醫(yī)藥在治療腫瘤上有其特殊優(yōu)勢(shì)。單味中藥和中藥復(fù)方具有多種有效成分,奠定了中藥多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多部位效應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ),而中藥的多性味、多歸經(jīng)和中藥分子的多樣性則顯示了傳統(tǒng)中藥多靶點(diǎn)效應(yīng)的固有特性。因此,在中醫(yī)“同病異治、異病同治”理論指