腫瘤并發(fā)靜脈血栓形成的機(jī)制及防治

血瘀形成是腫瘤常見的并發(fā)癥之一。腫瘤患者的血栓多為靜脈血栓,據(jù)一項大宗病例研究報道,不同類型惡性腫瘤患者中靜脈血栓形成(VTE)的發(fā)生率為2.74%～12.10%,而并發(fā)VTE可能導(dǎo)致癌癥患者死亡的發(fā)生率增加2～8倍。血栓形成可謂腫瘤患者的“隱形殺手”。腫瘤并發(fā)血栓好發(fā)于下肢靜脈、淺靜脈及一些少見部位,如上臂和胸部,且為孤立,大多容易被忽視。惡性腫瘤猝死患者的尸檢表明,肺栓塞的檢出率為45%～55%,腦、肝、心臟及其他臟器血栓形成或栓塞也非少見。因此,腫瘤并發(fā)血栓形成是一個不容忽視的課題。近年來,有關(guān)這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展迅速,本文將就其發(fā)生機(jī)制及腫瘤并發(fā)VTE的防治兩方面內(nèi)容作簡要介紹。1凝血因子水平腫瘤復(fù)雜的病理生理狀況導(dǎo)致其成為一種常見卻容易被忽視的獲得性易栓癥。已有報道,50%癌癥患者和90%有轉(zhuǎn)移瘤的患者存在至少1個凝血指標(biāo)異常。最常見的包括:凝血因子水平升高(如纖維蛋白原,凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ),纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDPs)增加和血小板增加。癌癥患者高凝狀態(tài)的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,一般的因素如蛋白代謝異常、急性應(yīng)激反應(yīng)、壞死、血流動力學(xué)的改變(如長期臥床)都會促使凝血反應(yīng)的激活,但主要因素是由于腫瘤細(xì)胞具有特殊的促凝活性,包括腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的促凝物質(zhì),腫瘤細(xì)胞抗凝及纖溶活性的改變,腫瘤細(xì)胞直接與內(nèi)皮細(xì)胞、血小板和單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的相互作用。1.1tf的組成性表達(dá)有關(guān)腫瘤細(xì)胞促凝活性的物質(zhì)中,目前研究最為明確的是組織因子(TF)。TF是47ku的跨膜糖蛋白,其通過與凝血因子Ⅶ結(jié)合形成復(fù)合物,啟動凝血過程。生理情況下TF只表達(dá)于血管外膜的成纖維細(xì)胞和其他一些基質(zhì)細(xì)胞上,但研究顯示,在實體腫瘤細(xì)胞和急性髓性白血病細(xì)胞膜表面,幾乎都存在TF的組成性表達(dá)。此外,內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞在由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生釋放的腫瘤壞死因子-α和白介素-1β的誘導(dǎo)下,也表達(dá)TF。另一方面,據(jù)研究報道,在癌癥患者中,獲得性活化蛋白C抵抗現(xiàn)象(APCR)較為常見,有APCR的癌癥患者凝血因子Ⅷ、Ⅴ明顯增高,許多腫瘤細(xì)胞的表面還能產(chǎn)生纖溶酶原激活劑抑制物1和2(PAI-1和PAI-2),均是促使腫瘤患者處于高凝狀態(tài)的原因。1.2膜黏附因子腫瘤細(xì)胞可間接和直接與內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板、單核-巨噬細(xì)胞等相互作用:腫瘤細(xì)胞可合成和釋放炎性細(xì)胞因子減低內(nèi)皮細(xì)胞的抗血栓性和增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的促凝活性;可通過膜黏附因子黏附于血管內(nèi)皮或內(nèi)皮基質(zhì),促使內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間黏附因子,對癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移有重要影響;腫瘤細(xì)胞附著于血管壁后通過釋放細(xì)胞因子以及促使白細(xì)胞和血小板的黏附,腫瘤細(xì)胞表達(dá)的整合素αⅤβ3與血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa橋聯(lián)能引起血小板聚集,促進(jìn)局部的凝血激活和血栓形成。腫瘤細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞產(chǎn)物,也可以和單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)作用,誘導(dǎo)這些細(xì)胞表達(dá)TF。綜上所述,腫瘤本身可以影響止血過程的各方面即凝血過程、抗凝、纖溶和血小板,這不僅造成惡性腫瘤患者的易栓狀態(tài),也促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。1.3其他治療措施腫瘤患者存在多種易發(fā)生血栓的危險因素,包括年齡偏大、長期住院或臥床休息、接受大手術(shù)、中心靜脈置管、心功能不全、淋巴結(jié)腫大壓迫引起局部血流障礙等,此外,抗腫瘤療法是導(dǎo)致腫瘤患者易發(fā)生血栓的重要因素,包括單一藥物或聯(lián)合藥物化療、激素療法、血細(xì)胞生長因子等?；熕幬锶绛h(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶等,可改變凝血因子和自然抗凝物的水平,降低纖溶活性和直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞。2腫瘤并發(fā)癥血栓形成的預(yù)防和治療2.1抗凝治療的手術(shù)時機(jī)如上所述,腫瘤患者存在多種發(fā)生血栓的危險因素,處于持續(xù)的高凝狀態(tài),進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療是十分必要的。2006年NCCN(NationalComprehensiveCancerNetwork)指南已明確提出,診斷為癌癥或者臨床懷疑為癌癥的成年住院患者,如果不存在抗凝治療的禁忌情況,應(yīng)該自入院至出院期間均接受低分子肝素(lowmolecularweightheparins,LMWHs)、戊聚糖鈉(pentasaccharidefondaparinux)以及普通肝素(unfractionatedheparin)這3種其中之一的預(yù)防性抗凝治療。臨床醫(yī)療實踐中,對于需手術(shù)的腫瘤患者,預(yù)防性抗凝已證實可降低術(shù)后VTE發(fā)生率,其療程一般至少1周,最近的研究表明,治療延長至4周,可進(jìn)一步降低VTE發(fā)生率(4.8%對12.0%),但仍待驗證;對于采用內(nèi)科手段治療的腫瘤患者,筆者認(rèn)為其預(yù)防性抗凝的療程應(yīng)根據(jù)腫瘤負(fù)荷決定,即腫瘤未完全消除,預(yù)防性抗凝就應(yīng)持續(xù)。關(guān)于腫瘤患者出院后是否還需長期預(yù)防性抗凝,抗凝治療的療程問題,目前尚無統(tǒng)一的指導(dǎo)性意見,還需大規(guī)模的臨床研究得出結(jié)論。另外,隨機(jī)對照、雙盲試驗表明,接受依諾肝素6周與使用安慰劑的患者,中心靜脈置管相關(guān)VTE的發(fā)生率差異無顯著性意義,因此,NCCN指南中不推薦中心靜脈置管的患者進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療。2.2胞小及出血的風(fēng)險腫瘤患者一旦發(fā)生血栓,其治療上與普通的血栓治療相比存在以下特殊性:(1)惡性腫瘤并發(fā)血栓形成如果應(yīng)用溶栓治療,可能增加腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險,需十分慎重;(2)惡性腫瘤病灶處易發(fā)生出血,如進(jìn)行抗凝治療,發(fā)生出血的可能性將增大,因此抗凝治療需加強(qiáng)實驗室監(jiān)測;(3)化療藥物對內(nèi)皮細(xì)胞造成損害,可能進(jìn)一步加劇血栓形成,因而腫瘤患者在治療原發(fā)病的同時也應(yīng)兼顧血栓的治療;(4)腫瘤患者呈持續(xù)性高凝狀態(tài),血栓易復(fù)發(fā),其抗凝治療需長期維持。下面將就臨床醫(yī)生在如何處理腫瘤并發(fā)血栓所關(guān)心的問題進(jìn)行介紹。2.2.1dvt的并發(fā)癥目前的主流觀點認(rèn)為,DVT患者不主張常規(guī)進(jìn)行溶栓治療,理由有:(1)靜脈阻塞的早期緩解與溶栓治療的相關(guān)性并未明確。(2)溶栓治療增加了相關(guān)并發(fā)癥(出血)的發(fā)生。(3)溶栓和抗凝治療的隨機(jī)對照試驗提示,對DVT患者早期迅速給予適當(dāng)劑量的抗凝治療,能顯著降低病死率和復(fù)發(fā)率。(4)溶栓治療防止血栓后綜合征(PTS)發(fā)生的作用尚未肯定。而腫瘤并發(fā)DVT的患者由于前述的特點,更不適宜進(jìn)行溶栓治療。在某些情況下,如是新近發(fā)生的巨大髂股靜脈血栓,經(jīng)過有效的抗凝治療,仍存在因靜脈阻塞而導(dǎo)致肢體壞疽的危險,是具有溶栓治療適應(yīng)證的。2.2.2抗凝治療禁忌證NCCN指南中根據(jù)VTE發(fā)生的部位,制訂了如下不同處理原則。(1)上肢DVT:沒有抗凝治療禁忌證者,首先考慮抗凝治療,巨大DVT可考慮導(dǎo)管內(nèi)溶栓,如有抗凝治療禁忌證者,則應(yīng)解除禁忌證后或出現(xiàn)DVT進(jìn)展時進(jìn)行溶栓治療,并應(yīng)重新評估抗凝治療的風(fēng)險和利益。(2)小腿DVT:無抗凝治療禁忌證者,抗凝治療;有抗凝治療禁忌證者,根據(jù)DVT發(fā)生1周內(nèi)的進(jìn)展情況,無進(jìn)展者,可繼續(xù)觀察,有進(jìn)展者如不存在抗凝治療禁忌證,應(yīng)進(jìn)行抗凝治療,有進(jìn)展者而又存在抗凝治療禁忌證的,則要考慮放置下腔靜脈濾器(IVC)。(3)上腔靜脈和(或)盆腔、髂、下腔靜脈和(或)腘、股靜脈:無抗凝治療禁忌證者,進(jìn)行抗凝治療,巨大DVT可應(yīng)用導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療;有抗凝治療禁忌證者,應(yīng)積極放置下腔靜脈濾器(IVC),而后,如抗凝治療禁忌證消除,應(yīng)進(jìn)行抗凝治療,如抗凝治療禁忌證持續(xù)存在,再根據(jù)臨床狀況判斷進(jìn)一步治療。2.2.3華法林和低分子激素對腫瘤并發(fā)DVT、肺動脈栓塞(pulmonaryembolism,PE)以及導(dǎo)管相關(guān)的血栓形成(catheterassociatedthrombosis)的起始治療,NCCN指南推薦使用下列藥物中的一種(見表1)。起始治療時間為5～7d,如果患者無抗凝治療的相關(guān)禁忌證,就應(yīng)該應(yīng)用華法林或低分子肝素進(jìn)行維持抗凝治療,維持治療時間在DVT為3～6個月,PE為6～12個月;如首次血栓形成為自發(fā)性或腫瘤為活動性,則維持治療時間還可延長。對于那些逐漸轉(zhuǎn)換為長期使用華法林維持治療的患者,應(yīng)監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(internationalnormaligedratio,INR)。對導(dǎo)管相關(guān)血栓形成的治療應(yīng)該遵守只要導(dǎo)管在原來位置就要繼續(xù)治療的原則,并且在將其移除后再繼續(xù)治療3個月。LMWHs單一療法對于患有近位DVT或者PE的患者長期治療以及防止晚期或者轉(zhuǎn)移癌的患者VTE的復(fù)發(fā)是首選療法。2.2.4并發(fā)癥及其防治(1)近期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血,顱內(nèi)或脊髓損傷伴出血者;(2)具有活動性出血者:24h內(nèi)紅細(xì)胞輸注超過2單位;(3)慢性、臨床可察覺出血>48h;(4)血小板減少:血小板計數(shù)<50×109/L;(5)嚴(yán)重血小板功能缺陷:尿毒癥,藥物性,造血異常;(6)近期有可能導(dǎo)致嚴(yán)重出血的大手術(shù);(7)潛在的凝血功能紊亂、凝血因子異常、血漿凝血酶原時間(PT)或凝血活酶時間(APTT)異常(應(yīng)用狼瘡抑制物除外);(8)脊髓麻醉或腰椎穿刺;(9)易跌倒者。2.2.5肺栓塞或再發(fā)pe(1)存在抗凝治療禁忌證;(2)抗凝治療失敗時:包括DVT正規(guī)抗凝治療過程中發(fā)生肺栓塞或正規(guī)抗凝治療PE過程中再發(fā)PE;(3)患者抗凝治療依從性不佳;(4)患者肺功能差,難以承受任何PE的發(fā)生;(5)有經(jīng)證實的多發(fā)PE和慢性肺動脈高壓。2.2.6pbp治療的預(yù)后(1)出血和復(fù)發(fā)VTE:應(yīng)用了抗凝藥物的癌癥與非癌癥患者相比,在12個月追蹤觀察期中,累計大出血發(fā)生率分別為12.4%和4.9%,其中1/3的大出血發(fā)生在初始肝素化治療的5～10d,且出血的幾率隨癌癥嚴(yán)重度增高而增高;應(yīng)用華法林進(jìn)行長期抗凝治療(3個月),發(fā)生出血的幾率高于應(yīng)用低分子肝素者;口服維生素K拮抗劑類抗凝藥物的癌癥患者,即使INR值維持于治療范圍內(nèi),其出血的幾率仍顯著高于非癌癥患者。(2)骨質(zhì)疏松。(3)肝素誘導(dǎo)血小板減少。2.2.7lmwh的監(jiān)測(1)應(yīng)用普通肝素時:血小板計數(shù)<50×109/L時需停用肝素或輸注血小板;抗凝血酶活性(AT:A)測定維持AT:A在80%以上。(2)應(yīng)用LMWHs時:APTT、PT、抗凝血酶復(fù)合物(TAT)等試驗與LMWH的劑量、臨床療效和血栓形成之間均無明顯相關(guān)性,一般無需進(jìn)行監(jiān)測;可監(jiān)測heptest、抗因子Ⅹa活性。(3)華法林治療監(jiān)測方案:維持INR在2.0～3.0