大樣本量調強放療治療鼻咽癌的生存分析

癌癥是東南亞最常見的腫瘤，放射治療是其主要的治療方法。調強放療(intensity-modulatedradiationtherapy,IMRT)越來越多地被應用于鼻咽癌治療,部分研究證明IMRT治療鼻咽癌具有提高局控率并降低不良反應的優(yōu)勢。但由于IMRT技術開展時間較短,目前缺少大樣本及遠期療效觀察等方面的報道。本研究通過大樣本的回顧性分析,觀察鼻咽癌IMRT療效、并發(fā)癥,并探索其預后影響因素。1數(shù)據(jù)和方法1.1纖維鼻胃鏡病理組織學檢查情況從2003年9月到2006年9月共有308例初診的鼻咽癌患者按福建省腫瘤醫(yī)院放療科診療規(guī)范接受全程IMRT。排除2例放療未達到66Gy及1例在就診時已存在遠處轉移的患者,本文分析了其余的305例患者。所有患者在治療前均經(jīng)纖維鼻咽鏡病理組織學檢查證實診斷,并完成了系統(tǒng)體檢、血常規(guī)、血生化、胸片、心電圖、骨ECT、腹部超聲及鼻咽和頸部CT/MRI檢查(2005年7月后為MRI)。患者中位年齡45歲(11~86歲),其中男性230例(75.4%),女性75例(24.6%)。KPS評分90分261例(85.6%),80分41例(13.4%),70分3例(1%)。病理WHO分型Ⅰ型1例(0.3%),Ⅱ型3例(1%),Ⅲ型301例(98.7%)。根據(jù)’92福州分期進行分期,Ⅰ期1例(0.3%),Ⅱ期44例(14.4%),Ⅲ期168例(55.1%),Ⅳa期92例(30.2%)。T及N分期的詳細分布情況見表1。1.2患者幾何中心、是否適宜劑量下頸淋巴結損傷的臨床靶區(qū)和ctv-ptv的確定所有患者均取仰臥位制作面膜,并行層厚3mm的增強定位CT掃描。掃描上界為頭頂,下界為肩鎖關節(jié)下2cm。2005年7月以前以CT圖像勾畫靶區(qū),之后應用融合軟件(oncentramaterplanversion1.5)行MRI-CT融合進行靶區(qū)勾畫。靶區(qū)勾畫詳見參考文獻。原發(fā)灶及舌骨體下緣以上淋巴結引流區(qū)采用IMRT技術,采用共面七野等中心照射,中心點設定為原發(fā)灶腫瘤靶區(qū)(grosstumorvolume-primary,GTV-P)的幾何中心,各野間距為51°。應用Plato治療計劃軟件(RTSversion2.6.4)行逆向計劃。各靶區(qū)的計劃靶區(qū)(planningtargetvolume,PTV)處方劑量分別為:GTV(GTV-P及GTV-N)66.0~69.8Gy,高危臨床靶區(qū)(clinicaltargetvolume,CTV-1)為60.0~66.6Gy,低危臨床靶區(qū)(CTV-2)/頸淋巴結轉移灶臨床靶區(qū)(CTV-N)54.0~55.8Gy,分割次數(shù)均為30~33次。分析劑量-體積直方圖(DVHs),要求PTV超過105%處方劑量的體積小于20%,低于93%處方劑量的體積小于3%,且不能有高于110%處方劑量的區(qū)域。以點劑量計算最大劑量(Dmax)和最小劑量(Dmin)。根據(jù)RTOG0225要求設定危及器官(organsatrisk,OARs)的限制劑量。單側腮腺受照射26Gy的體積(V26Gy)要求小于50%。下頸淋巴結采用常規(guī)切線野照射,總劑量50.4Gy/28次,參考點深度取皮下3cm(下頸淋巴結陽性者局部電子束補充照射至總劑量70Gy左右)。治療應用帶有40對多葉光柵的直線加速器(elecktaprecise)進行照射。1.3同步化療和輔助化療按’92福州分期,在260例Ⅲ~Ⅳa期患者中,除4例患者因化療禁忌證或拒絕化療而未行誘導化療外,其余256例患者均接受兩周期的誘導化療;40例局部進展期患者接受了1~3周期的同步化療;另有55例Ⅲ~Ⅳa期患者接受了2~4個周期的輔助化療。所有化療方案均以鉑類為基礎。在按計劃完成IMRT后有59例患者(其中27例為T4,22例為T3,10例為T2期)因鼻咽原發(fā)灶影像學或鼻咽鏡殘留而行6~12Gy的局部追量放療;26例患者因放療結束時影像學檢查見頸淋巴結直徑>1cm而行局部追量照射,劑量4.5~10.0Gy。1.4隨訪和療效血液學檢查所有患者在放療期間每周行體檢及血液學相關檢查。放療結束后2年內每3個月及第3~5年每半年隨訪一次。隨訪內容包括:完善的體檢、血液學檢查、胸片、腹部超聲、纖維鼻咽鏡。每6個月復查一次鼻咽MRI,所有局部或頸淋巴結復發(fā)均需病理學診斷。同時根據(jù)RTOG標準評價不良反應。1.5慢性不良反應評價觀察指標包括IMRT的劑量學分析、急慢性不良反應、腫瘤的轉歸及患者生存情況。采用KaplanMeier方法分析局控率﹑無瘤生存率及總生存率等。隨訪時間以診斷日期開始計算至死亡或末次隨訪日期。根據(jù)RTOG放射性損傷評分標準評價急慢性不良反應。晚期不良反應定義為放療后3個月出現(xiàn)或持續(xù)時間超過90d的不良反應。應用log-rank法分析不同因素對預后的影響,多因素分析采用Cox回歸模型,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。2結果2.1藥代動力學dvh的體積各不同靶區(qū)的DVH情況見表2。雖然GTV-P-PTV的處方劑量為66.0~69.8Gy,而GTV-P-PTV的實際平均劑量為72.1Gy,這是因為我們要求低于93%處方劑量的體積小于3%。由于GTV-P包含在CTV-1和CTV-2之內,所以GTV-P-PTV、CTV-1-PTV和CTV-2-PTV的最大劑量比較接近。OARs的DVH曲線結果見表3。視交叉的最大劑量平均值35.5Gy(29.3~87.0Gy),超過54Gy的平均體積為10%(0~100%)。左右側腮腺的平均劑量分別為27.8Gy(18.4~49.7Gy)和29.1Gy(21.3~42.02Gy),V26Gy平均47.6%(9.6%~98.3%)和50.2%(20.6%~96.6%)。2.2死亡原因及預后全組的中位隨訪時間為35個月(5~61個月)。3年局控率、區(qū)域淋巴結控制率、無遠處轉移率、無瘤生存率及總生存率分別為94.3%、97.7%、86.1%、80.3%和89.1%(圖1)。33例(10.8%)死亡,死亡原因分別為:19例患者死于遠處轉移,8例死于局部區(qū)域復發(fā),1例死于鼻咽腔大出血,2例死于二元癌,另外1例死于車禍,2例死因不詳。305例患者中有16例及8例出現(xiàn)局部和/或頸部區(qū)域淋巴結復發(fā),其中4例同時出現(xiàn)局部及區(qū)域淋巴結復發(fā),中位復發(fā)時間為18個月(5~53個月)。16例原發(fā)灶局部復發(fā)的患者中有14例是出現(xiàn)在GTV范圍內,另外2例為復發(fā)病例侵及到CTV范圍,無CTV2范圍外復發(fā),所有復發(fā)病灶均接受過IMRT處方劑量的照射。39例患者出現(xiàn)遠處轉移,中位時間15個月(2~31個月),其中29例為單器官轉移,10例為多器官轉移。轉移部位分別為:骨轉移19例,肺或縱隔淋巴結轉移16例,肝轉移14例,腋窩及胸腹壁轉移1例。2.3晚期不良反應所有的305例患者均很好地耐受并按計劃完成了治療。最常見的急性不良反應為皮膚反應(Ⅰ度60.3%,Ⅱ度35.1%,Ⅲ度4.6%)、口腔黏膜反應(Ⅰ度19.4%,Ⅱ度51.1%,Ⅲ度29.5%)及骨髓抑制引起的白細胞減少癥(Ⅰ度33.1%,Ⅱ度44.6%,Ⅲ度6.2%,Ⅳ度0.3%)。1例Ⅳ度骨髓抑制以及其他Ⅲ度不良反應患者經(jīng)對癥處理后未影響治療。在隨訪時間內所觀察到的晚期不良反應包括:頸纖維化(Ⅰ度30.5%,Ⅱ~Ⅲ度1%)、聽力下降(Ⅰ度15.4%,Ⅱ~Ⅲ度0.7%)、張口困難(Ⅰ度4.3%,Ⅱ~Ⅲ度1%);共有8例患者出現(xiàn)了顱神經(jīng)損傷,其中Ⅵ組神經(jīng)損傷3例、Ⅻ組神經(jīng)損傷各2例、Ⅴ組神經(jīng)損傷1例、Ⅴ及Ⅵ組神經(jīng)聯(lián)合損傷1例、Ⅹ及Ⅺ組神經(jīng)聯(lián)合損傷1例;另有3例患者出現(xiàn)放射性腦病;口干是最常見的晚期不良反應,放療后3個月時Ⅰ、Ⅱ度口干分別占5%和95%,放療后24個月0、Ⅰ、Ⅱ度口干分別占7.6%、85.4%和7%,放療后36個月的0、Ⅰ、Ⅱ度口干分別占18.1%、78.4%和3.4%。全組未觀察到Ⅳ度晚期不良反應。2.4影響總生存率的因素分析年齡、性別、分期、KPS評分及化療對患者預后的影響。8例頸淋巴結區(qū)域復發(fā)病例中4例為N1,4例為N2,但病例數(shù)過少,無法進行進一步的預后因素分析。單因素分析結果見表4。多因素分析中N分期(P=0.000,χ2=19.58,HR=2.966,95%CI=1.832~4.801)和年齡(P=0.048,χ2=3.903,HR=2.432,95%CI=1.007~5.828)是影響總生存率的獨立預后因素。N分期還是影響無遠處轉移生存率(P=0.000,χ2=10.299,HR=2.819,95%CI=1.618~4.914)和無瘤生存率(P=0.003,χ2=8.724,HR=1.951,95%CI=1.252~3.041)的獨立預后因素。本文還分析了同步化療、輔助化療和殘留病灶追量對局部晚期患者(Ⅲ~Ⅳa期)預后的影響,結果發(fā)現(xiàn)殘留追量者的3年局控率為87.6%,無殘留者為96.5%,兩者對比差異有統(tǒng)計學意義(P=0.03);同步化療和輔助化療對3年總生存率、局控率、無遠處轉移率及無瘤生存率均無影響(P值分別為0.93、0.59、0.49及0.47,0.32、0.34、0.08及0.08)。由于僅4例局部進展期患者未行誘導化療,未能分析誘導化療對這部分患者的影響。3kt分期影響肺癌預后的因素研究證明,與二維的常規(guī)放療相比IMRT可以在保護正常組織的同時得到較理想的靶區(qū)劑量分布。IMRT治療鼻咽癌可以得到較好的局控率并降低不良反應。Lee等報道的67例回顧性分析,4年局部無進展生存率(PFS)和總生存率分別為97%和88%。Wolden等報道74例IMRT結果,3年局控率為91%。Kam等也報道了類似的結果。易俊林等報道的147例鼻咽癌IMRT結果中3年局控率、總生存率、無瘤生存率和無遠處轉移生存率分別達到了93.2%、93.5%、72.6%和74.4%。我們分析了305例患者隨訪35個月的結果,3年局控率、區(qū)域淋巴結控制率、無遠處轉移率、無瘤生存率及總生存率分別為94.3%﹑97.7%﹑86.1%﹑80.3%和89.1%。以上小樣本結果證實IMRT治療鼻咽癌可以獲得較好的療效。有各種大宗病例的研究報道過鼻咽癌常規(guī)放療的預后因素研究。高云生等的一項1837例鼻咽癌常規(guī)放療回顧性分析中,發(fā)現(xiàn)T、N分期均是影響總生存率、無遠處轉移率的獨立預后因素,T分期還影響局控率。IMRT與常規(guī)放療相比,治療模式發(fā)生質的變化,影響鼻咽癌的預后因素也可能隨之發(fā)生變化。由于目前關于鼻咽癌IMRT的報道樣本量小、隨訪時間短,少有預后因素分析的報道。本文分析了影響IMRT治療鼻咽癌的預后因素,結果發(fā)現(xiàn)T分期并不影響局控率及總生存率,而N分期是影響無遠處轉移率、無瘤生存率及總生存率的獨立預后因素。雖然易俊林等報道的鼻咽癌IMRT中位隨訪15個月后,單因素分析顯示T分期對局控率和總生存率有影響,N分期對總生存率、無瘤生存率和無遠處轉移率有影響,但這些預后因素多因素分析結果并無影響。與常規(guī)放療相比,IMRT中的T分期不再是影響總生存率甚至是局控率的預后因素,可能是因為調強技術克服了常規(guī)放療技術等劑量曲線分布的缺陷,提高了局部進展期患者靶區(qū)的包繞度,在有效保護周圍正常組織的基礎上,所有的腫瘤靶區(qū)均得到了足量照射,從而改善了這一部分患者的預后,具體原因還有待進一步研究證實。近年來化療與放療聯(lián)合治療越來越多地應用于局部晚期鼻咽癌。薈萃分析證明,與單純放療相比,同步放化療可以延長局部進展期鼻咽癌患者的生存期,而且以鉑類為基礎的化療方案效果最為顯著,但誘導化療和輔助化療的作用不確切。本組局部進展期患者行鼻咽癌IMRT結合化療的綜合治療方案,研究結果發(fā)現(xiàn)誘導化療、同步化療和輔助化療都不是影響預后的因素。原因可能是本組患者同步化療病例數(shù)少,完成周期數(shù)少而影響結果。但是鼻咽癌IMRT患者治療失敗的主要原因仍然是遠處轉移,說明對于鼻咽癌IMRT患者有待進一步研究合理有效的聯(lián)合治療方案。本組305例患者中,有59例患者放療后影像學或鼻咽鏡檢查發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶殘留,給予6~12Gy的IMRT或3D-CRT追量照射。局部進展期患者中殘留追量者的3年局控率顯著低于無殘留病灶患者(P=0.03)。Yi等報告905例常規(guī)放療發(fā)現(xiàn)Ⅲ~Ⅳa期患者放療后殘留追量者(DT>80Gy)的療效較無殘留者差,5年總生存率分別為67.1%和74.9%(P=0.06),接近有統(tǒng)計學意義,與本組的結果相符。該結果提示足量照射后殘留者其腫瘤干細胞對放射線相對抗拒,即使增加照射劑量仍不能得到良好控制。目前臨床影像學或鼻咽鏡下殘留是否為真正的病理學殘留的判斷標準仍不統(tǒng)一,各家報道結果不同。Ma等報道了一項前瞻性研究,鼻咽癌放療后4個月復查CT診斷殘留的敏感性及特異性分別為0.67和0.32。因此我們需要一個有效的判斷標準,對鼻咽癌IMRT殘留者給予更高劑量照射或結合其他治療方法,提高療效,有待于進一步研究。在本研究中,年齡也是影響總生存率的獨立預后因素,年齡≤60歲與>