清潔工藝的風(fēng)險評估，風(fēng)險評估方法作為有效控制藥品質(zhì)量的工具，已廣泛的應(yīng)用于各個制藥領(lǐng)域，清潔驗證的活動本身從重要性和復(fù)雜性兩個方面，均有強烈的風(fēng)險評估的需求，同樣也是監(jiān)管部門的要求

風(fēng)險識別

識別來自環(huán)境、設(shè)備、方法、化學(xué)和微生物實體以及人員的危害。這些危害可能會對清潔后的最終殘留物產(chǎn)生影響，因此被認為是風(fēng)險。

風(fēng)險分析

進一步分析這些風(fēng)險，以更好地理解這個過程，然后根據(jù)它們對清潔的影響進行優(yōu)先排序。在此階段，通過設(shè)計評審、數(shù)據(jù)評審和研究來增加工藝知識，以了解工藝參數(shù)、設(shè)備、環(huán)境和人員之間的相互作用。

風(fēng)險評估

對風(fēng)險進行評估，識別額外的控制措施以降低風(fēng)險(風(fēng)險降低)或接受風(fēng)險(風(fēng)險接受)。風(fēng)險控制

在風(fēng)險控制過程中，對可接受的風(fēng)險做出最終決定，并完成控制策略，以確保減輕的設(shè)計、程序和技術(shù)控制得以實施并保持到位。此控制策略正式傳達給利益相關(guān)者。風(fēng)險回顧

應(yīng)定期或當重大或新的危害出現(xiàn)時，如新產(chǎn)品的引入，重大事件或活動發(fā)生后，進行風(fēng)險回顧。清潔驗證階段及目標清潔驗證核心要素之一是清潔工藝的開發(fā)，基于產(chǎn)品特性開發(fā)的清潔工藝是能夠保證產(chǎn)品免于各種污染，在清潔工藝開發(fā)的過程中，需要對清潔劑種類及濃度、清洗的方法、持續(xù)時間、溫度等重要的工藝參數(shù)進行全面的開發(fā)，并且具有足夠的操作空間來保證清潔的效果，即使是在清潔的設(shè)備、人員、清潔劑發(fā)生一定的波動的時候，也能保證清潔的效果。由于清潔工藝的開發(fā)本身涉及到被清潔設(shè)備的材質(zhì)、殘留物的種類，殘留的類型、臟設(shè)備的保留時間(DHT)、ATCT等多元輸入?yún)?shù)的相互作用，各種元素又會相互作用，因此采用實驗設(shè)計的方法進行清潔工藝的方法開發(fā)是一種合理的方式。通過實驗設(shè)計的方法，摸索出清潔工藝的操作空間，以便于在正式的清潔工藝驗證執(zhí)行過程中，能夠得到順利的開展。例如鑒于生物制品生產(chǎn)的特性，在上游生產(chǎn)的過程中，物料的種類是非常復(fù)雜的產(chǎn)出物也是很難進行完整定義其殘留量，又因為緩沖液體系和培養(yǎng)基配制的不同的工藝段所帶來的殘留，允許的限度和殘留的物質(zhì)的不同也會導(dǎo)致不同的清潔方法，由此帶來的清潔工藝的開發(fā)會是多樣的，而且需要并行考慮的。

清潔工藝開發(fā)結(jié)束以后，需要進入到正式商業(yè)化生產(chǎn)的車間里開展具體的清潔工藝轉(zhuǎn)移，由于生物制品生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性，實驗室中開發(fā)的清潔工藝需要準確無誤的轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)體系中，清潔工藝的技術(shù)轉(zhuǎn)移就會顯得特別重要，企業(yè)應(yīng)當如同工藝轉(zhuǎn)移一樣，需要建立清潔工藝的技術(shù)轉(zhuǎn)移模式保證實驗室階段開發(fā)出來的清潔工藝，能夠有效的轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)行的各國法規(guī)基本要求清潔驗證需要至少和產(chǎn)品上市時同步完成，并在后續(xù)的生產(chǎn)過程中得到持續(xù)有效的控制，保證其驗證狀態(tài)。生物制品的清潔工藝開發(fā)生物制品生產(chǎn)和清潔過程中有許多特殊的方面：清潔方法相似，如純化水沖洗、堿洗、注射用水沖洗、SIP等。不同生物工藝的清潔方法也可能是相似的。法規(guī)中對生物制品的某些工藝的物料規(guī)定了必須專用，如層析填料、超濾和納濾的濾膜，而一般的生物制品企業(yè)基于產(chǎn)品價值和風(fēng)險考慮，很少有重復(fù)使用耗材的習(xí)慣，這種情況，需要進行考慮清潔驗證的工藝設(shè)備(共線部分)可能很少，特別是在一次性物品大量使用的廠房中。生物制品生產(chǎn)過程中作為主要藥物成分的蛋白質(zhì)非常容易降解，導(dǎo)致生物制品的清潔驗證時檢測藥物活性成分的方法可能不適用，但是降解后的物質(zhì)，可能依然具有活性(如致敏性)。生物制品在不同工藝段的污染物可能有很大的不同，因此不能設(shè)計統(tǒng)一的限度標準和測試方法清潔取樣方法清潔驗證的取樣方法通常為擦拭法和淋洗水取樣兩種方式，目視檢測是必須的，因為目視檢測都無法通過的話，采用理化檢測的必要性就不存在了。通常建議能夠用擦拭法的地方盡可能的使用擦拭法，基于某些特殊情況，PDA技術(shù)報告49中也提出了豁免擦拭取樣的幾個基本原則：1、不能進行擦拭取樣的設(shè)備和能夠進行擦拭取樣的設(shè)備具有相同的材質(zhì)；2、難以進行擦拭取樣的設(shè)備暴露在與能夠進行擦拭取樣的設(shè)備表面相同殘留和條件下；

3、采用與能夠進行擦拭取樣的設(shè)備相同的清潔程序?qū)﹄y以接觸的設(shè)備表面進行清潔(即，同樣的清潔劑和同樣的溫度)；

4、管道系統(tǒng)清潔的機械力與使用噴淋球清潔的罐體相比應(yīng)更大(例如，湍流)；

5、相比于罐，在清洗管道系統(tǒng)時保證完全灌滿液體；

6、沖淋取樣適當?shù)慕鉀Q了表面交叉污染的問題。

清潔工藝的持續(xù)確認階段，清潔工藝持續(xù)監(jiān)控用來確保清潔程序在一個受控的狀態(tài)下運行，第三階段主要包括如下幾個方面：

一進行中的清潔監(jiān)控

通過工藝監(jiān)控，可以監(jiān)測到一些未列入計劃內(nèi)的偏離事件。來自工藝監(jiān)控的數(shù)據(jù)應(yīng)趨向于清潔方法性能的變化。監(jiān)控程序應(yīng)基于風(fēng)險并注意通過清潔驗證來建立危害和置信度。監(jiān)控程序可以是清潔工藝性能確認期間使用的測試的子集，應(yīng)包括取樣計劃，并應(yīng)列出所有要使用的分析方法。

二定期審查

作為驗證生命周期的一部分，對清潔工藝狀態(tài)進行全面評估。審查的目的是證明清潔工藝持續(xù)保持在經(jīng)過驗證的控制狀態(tài)中，如果發(fā)現(xiàn)清潔工藝過程失控則定期檢查的結(jié)果可能包括有關(guān)工藝改進或重新驗證的建議。

三產(chǎn)品更換程序(PCO)

PCO程序應(yīng)該是在位的，基于風(fēng)險的方法，結(jié)合歷史性能數(shù)據(jù)，基于這些來運行產(chǎn)品更換程序。

四、額外控制

經(jīng)過驗證的清潔工藝將按照變更控制程序進行維護。

制定了預(yù)防性維護計劃使設(shè)備保持運行狀態(tài)。此外，代表清洗工藝失敗的意外事件將被記錄為偏差。例如，在按照已批準的程序進行重新清潔之前，必須文件化記錄每一次不符合接受標準的人工清潔實踐。該程序應(yīng)指出一項調(diào)查要求，即跟蹤所有性質(zhì)相似的故障并得出趨勢，以進一步確定根本原因，以便采取適當?shù)募m正和預(yù)防措施，而不僅僅是重復(fù)清潔直到滿足所有接受標準。研究這些偏差以評估可能的原因和糾正措施，以使清潔工藝回到正?？刂茽顟B(tài)。預(yù)防性維護和校準程序可確保設(shè)備和儀器正確運行并處于已校準狀態(tài)。清潔驗證在生物制藥生產(chǎn)過程中，以生產(chǎn)設(shè)備為基礎(chǔ)進行的清潔活動，在降低產(chǎn)品污染方面扮演著重要的角色。清潔驗證證明清潔工藝能