藥物基因組學(xué)與精準醫(yī)學(xué)1整理課件

藥物基因組學(xué)和精準醫(yī)學(xué)PharmacogenomicsandPersonalizedMedicineAct(S.976)SenatorObama’sIntroductoryRemarksMarch23,2007奧巴馬總統(tǒng)宣布“精準醫(yī)學(xué)方案〞〔PrecisionMedicineInitiative，Currentlycalledpersonalizedmedicine)2021年1月30日2整理課件個體化醫(yī)學(xué)現(xiàn)狀和根本原理3整理課件每年220萬患者出現(xiàn)藥物不良反響每年需花費1770億美元藥物撤離市場的最主要原因之一導(dǎo)致5%住院率每年70萬人傷殘或死亡排在1998年以來美國住院病人死因的第6位59%藥物不良反響由藥物代謝酶的遺傳多態(tài)導(dǎo)致死亡原因死亡人數(shù)心臟病652,091惡性腫瘤559,312心腦血管疾病143,579下呼吸道疾病130,933意外事故117,809藥物不良反應(yīng)106,000NationalVitalStatisticsReports,Vol.56,No.10,March7,2021,2001UnitedStatesData藥物不良反響很嚴重4整理課件藥物治療反響個體差異是普遍現(xiàn)象使用相同劑量后體內(nèi)藥物濃度和總量無效濃度安全有效濃度毒性濃度無效人群安全有效人群毒性反應(yīng)人群5整理課件Spearsetal.TRENDSinMolecularMedicineVol.7No.5May2001藥物平均有效率不到40-60%25%腫瘤阿滋海默癥失禁丙肝病毒感染骨質(zhì)疏松類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎偏頭痛心律失常哮喘25%30%40%47%48%50%51%60%60%有效率6整理課件藥物有效性的個體差異

藥物劑量（mg）呋塞米20-250依地尼酸50-400氨苯蝶啶25-200普萘洛爾10-240美托洛爾12.5-200卡托普利6.25-25異喹胍20-400纈沙坦80–320維拉帕米80–480利血平0.125-1降壓藥的劑量范圍降糖藥的劑量范圍藥物劑量范圍甲苯磺丁脲500－2000mg/日格列吡嗪2.5～20mg/日格列美脲1－6mg/日格列喹酮15～180mg/日格列本脲5－10mg/日羅格列酮4－8mg/日吡格列酮15－30mg/日瑞格列奈0.5－4mg那格列奈60－120mg苯乙雙胍25-75mg/日二甲雙胍250mg－750mg/日7整理課件被撤出市場的藥物適用癥毒性原因阿洛司瓊（Alosetron）腸道綜合癥缺血性結(jié)腸炎遺傳變異阿司咪唑（Astemizole）變態(tài)反應(yīng)QT延長西立伐他?。–erivastin）高脂血癥橫紋肌溶解西沙必利（Cisapride）胃十二指腸返流QT延長右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肺動脈高壓羅非考昔(Rofecoxib,Vioxx)疼痛心臟猝死特非那定（Terfenadine）變態(tài)反應(yīng)QT,扭轉(zhuǎn)型室速地來洛爾（Dilevalol）高血壓肝毒性西布曲明（Sibutramine）肥胖心血管病風(fēng)險舍吲哚(Sertindole)精神分裂癥QT,扭轉(zhuǎn)型室速特羅地林（Terodiline）尿失禁扭轉(zhuǎn)型室性心動過速1990至今因遺傳變異致嚴重毒性而從市場撤出的藥物由于嚴重毒性，近年來被FDA召回的藥物達40余種！制藥企業(yè)損失：400億美元；8整理課件年齡老年，兒童，新生兒

性別體重/身高

合并癥病程基因變異是引起藥物反響個體差異的決定性原因器官功能肝臟,腎臟,心臟

遺傳環(huán)境因素食物

/吸煙/合并用藥無效平安有效毒性相同治療方案決定性因素9整理課件藥物代謝動力學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物效應(yīng)和毒性差異基因組基因多態(tài)性藥物靶點藥物轉(zhuǎn)運體藥物代謝酶基因與藥物作用相關(guān)蛋白的基因多態(tài)性多有基因劑量效應(yīng)10整理課件遺傳因素引起藥物反響個體差異的作用環(huán)節(jié)

環(huán)境因素藥物反響個體差異藥物相互作用遺傳因素藥物靶點代謝細胞轉(zhuǎn)運體藥物11整理課件遺傳變異的類型變異類型要點單核苷酸多態(tài)性SNP遺傳變異的主要形式，90%可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列VNTR微衛(wèi)星：2-6堿bp重復(fù)小衛(wèi)星：>6bp重復(fù)拷貝數(shù)變異CNV大片段DNA重復(fù)或缺失，>1000bpMicroRNA轉(zhuǎn)錄后修飾，21-23bp的非編碼功能性RNA，結(jié)合到目標轉(zhuǎn)錄本的3’-UTR，降低靶基因的表達組蛋白乙?；话銇碚f，高乙?；c激活基因表達、低乙?；c抑制基因表達有關(guān)DNA甲基化改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)象或阻止轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合從而降低翻譯水平12整理課件10q24.2Chromosome10CYP2C9gene9Exon55kb490AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1NormalenzymaticactivityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln5’3’CYP2C9*2NoenzymaticactivityT430C>T(Arg144Cys)Cys個體差異的遺傳根底-單核苷酸多態(tài)性(SNP)90%以上的人類變異是由SNP引起導(dǎo)致人類藥物代謝和反響差異的主要原因GT突變13整理課件...CCATTGAC......CCATTGAC...…GGTAACTG...…GGTAACTG......CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG......CCGTTGAC......CCGTTGAC...…GGCAACTG...…GGCAACTG...wt/wt野生型純合子SNPs的基因型XXXwt/mut野生型雜合子mut/mut突變純合子14整理課件遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)遺傳藥理學(xué)〔Pharmacogenetics,PGt):研究DNA變異如何引起藥物反響差異藥物基因組學(xué)(Pharmacogenomics,PGx):研究DNA如何影響藥物反響遺傳藥理學(xué)屬于藥物基因組學(xué)的范疇=藥理學(xué)+基因組學(xué),目標:查明藥物反響的遺傳易感性指導(dǎo)新藥開發(fā)根據(jù)個體的遺傳結(jié)構(gòu)選擇適合病人的藥物種類和劑量傳統(tǒng)用藥的新變革個體化藥物治療15整理課件藥物基因組學(xué)研究領(lǐng)域和目標

個體化用藥國家藥政管理開發(fā)安全有效新藥遺傳因素在藥物安全性和有效性中的作用及臨床意義16整理課件個體化藥物治療(PersonalizedTherapy)個體化藥物治療就是應(yīng)用病人的基因型信息選擇最適宜的藥物和治療方案基因?qū)虻膫€體化藥物治療已經(jīng)被廣泛接受并開始進入臨床，是4P醫(yī)學(xué)中的先行領(lǐng)域17整理課件當(dāng)今藥物治療模式：“反復(fù)探索〞醫(yī)學(xué)觀察診斷治療平安有效毒性無效調(diào)整用藥觀察診斷治療t基因檢測平安有效未來治療模式：“量體裁衣〞醫(yī)學(xué)個體化醫(yī)學(xué)模式18整理課件基因組醫(yī)學(xué)：個體化和人人受益藥物毒性但有效藥物毒性且無效藥物無毒性也無效藥物無毒性且有效相同診斷，相同治療方案相同診斷，個體化治療方案藥物既無毒性也很有效l19整理課件個體化治療給我們帶來了什么20

早期查出疾病，早期有效治療

選擇最優(yōu)治療

減少反復(fù)摸索(trial-and-error)的處方

提高病人依從性

改善藥物開發(fā)的靶點選擇

降低藥物臨床試驗的時間、費用和失敗率

挽救臨床試驗淘汰或撤出市場的藥物

降低藥物開發(fā)費用(因開發(fā)時間縮短)

避免藥物從市場撤出

減少藥物不良反應(yīng)

從藥物治療向預(yù)防轉(zhuǎn)化

降低醫(yī)療保健總費用Source:PersonalizedMedicineCoalition’s“TheCaseforPersonalizedMedicine〞;Burrill&Company20整理課件服用40mg奧美拉唑后Mean±95%可信區(qū)間奧美拉唑(mg/L)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1CYP2C19基因型/表型-基因劑量效應(yīng)AUC:1.1±0.60.6±0.3mg.h/L5.3±2.2慢代謝者(PM)EM(快代謝者)21整理課件S-WarfarinTolbutamideGlipizideCelecoxibFluvastatinPhenytoinGlibenclamideIbuprofenLosartan*CandesartanIrbesartanCYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*10102030405060708090100CYP2C9基因型與藥物代謝去除率Kirchheineretal.,CPT77:1-16,200522整理課件CYP2D6基因型與去甲替林藥物代謝Meanplasmaconcentrationsofnortriptylineafterasingle25-mgoraldoseWeinshilboumR,NEnglJMed2003;348:529-53723整理課件根據(jù)CYP2C9基因型調(diào)整磺脲類降糖藥劑量Shon2002,

Lee2002,Kirchheiner2002Niemi2002

Kirchheiner2002Kidd1999Kirchheiner2004Niemi2002020406080100甲苯磺丁脲格列本脲格列甲嗪格列美脲那格列奈CYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1%常規(guī)劑量24整理課件根據(jù)CYP2D6基因型調(diào)整抗抑郁藥劑量3839米帕明多慮平馬普替林曲米帕明地昔帕明去甲替林氯米帕明帕羅西丁文拉法辛阿米替林米安色林PMIMEMUM18213217480301288138174129928113217941811259811915292118138747593115135941161327084110130641159360148170523838%平均劑量25整理課件KirchheinerJ,NickchenK,BauerM,etel.MolPsychiatry2004May;9(5):442-73.

Percentageofstandarddose阿立哌唑氟哌噻噸氟哌啶醇奧氮平甲哌丙嗪甲哌丙嗪利培酮甲硫達嗪氯哌噻噸%平均劑量根據(jù)CYP2D6基因型調(diào)整抗精神分裂癥藥劑量26整理課件DrugGeneDiseaseICER(QALY)ThresholdofICER(QALY)Cost–effectiveness(rate)Clopidogrel,PrasugrelCYP2C19Acutecoronarysyndrome$13,605$52,500-74%CarbamazepineHLA-B*1502,HLA-A*31:01Epilepsy$21,055$28,147-25%WarfarinCYP2C9VKORC1AtrialFibrillation$50,000$100,000-50%WarfarinCYP2C9VKORC1Stroke$2,843$50,000-94%AbacavirHLA-B*5701HIV$36,700$50,000-$100,000-45%藥物基因檢測后患者的治療本錢降低從19個報告來看，其中15個顯示更加經(jīng)濟和節(jié)省醫(yī)療資源，占比78.9%。27整理課件王辰院士：精準醫(yī)學(xué)與藥物基因組學(xué)美國已經(jīng)有166種藥物將基因信息標注在說明書上，歐洲藥品管理局〔EMA〕有88種，日本藥品和醫(yī)療器械局〔PMDA〕有28種，但在中國只有7-8種藥物提出模糊要求但并不強制執(zhí)行。這就是我們的差距。以華法令為例，有200多萬美國人在服用華法令，如果以基因信息指導(dǎo)華法令的精準使用的話，出血等嚴重藥物不良反響會減少10多萬，節(jié)省醫(yī)療資源11.3億美元。我國如果全面開展精準醫(yī)學(xué)的臨床應(yīng)用，有可能根本防止氯吡格雷、華法林、別嘌醇、卡馬西平、巰基嘌呤、甲氨蝶呤等藥物的嚴重不良事件，可有效減少藥品的無效使用，預(yù)計可將醫(yī)保的無效支付減少50%以上，從而每年為國家節(jié)約至少500億元的支出。28整理課件藥物基因組學(xué)與新藥開發(fā)29整理課件傳統(tǒng)藥物臨床試驗的劑量確定無效毒性血內(nèi)藥物濃度人數(shù)中間代謝〔雜合子〕100mg快代謝(野生純合子)500mg慢代謝(突變純合子)10mg劑量：100mg傳統(tǒng)臨床試驗基于PGx試驗無效中毒ResponseSub.1Sub2Sub3Sub4GroupMeanDose傳統(tǒng)臨床試驗個體與群體量效關(guān)系30整理課件CYP2D6EMCYP2D6PM3533801400中心1

中心2中心3受試者例數(shù)100?80?60?40?20?0?任一中心對CYP2D6底物的耐受性可能作出錯誤結(jié)論任一中心獲得的PK參數(shù)或三中心合并的參數(shù)均不符合白人和中國人總體人群抗心律失常藥普羅帕酮多中心I期31整理課件中心T1/2(hr)平均血漿濃度(ng/ml/mg日劑量)口服清除率

(ml/min)CNS副作用(%)14.5

2.10.9

0.41048

131212%26.9

3.21.4

0.41426

89616%313.248.02.2

0.5764

4847%抗心律失常藥普羅帕酮多中心I期三個試驗中心分別計算所得數(shù)據(jù)表型T1/2平均血漿濃度(ng/ml/mg日劑量)口服清除率(ml/min)CNS副作用(%)EM5.5

2.11.1

0.61115

123814%PM17.248.02.5

0.5264

4867%三個試驗中心合并并根據(jù)藥物代謝酶表型分層計算所得數(shù)據(jù)32整理課件失敗案例1：西布曲明2021年10月30日，國家藥監(jiān)局〔SFDA〕發(fā)公布減肥藥西布曲明因可能增加嚴重心血管風(fēng)險而將之撤出市場，而國家SFDA直到美國FDA宣布將西布曲明撤出市場后才如法炮制，也因此倍受壓力；衛(wèi)生部首席法律參謀×××表示，該事件不僅說明政府相關(guān)部門的監(jiān)管××，嚴重××，而且還說明了藥品不良反響監(jiān)測的制度形同××；我國藥物基因組學(xué)創(chuàng)始人周宏灝院士2021年與韓國研究者共同發(fā)表權(quán)威報道，西布曲明受具有高度遺傳多態(tài)性的藥物代謝酶CYP2B6所代謝，其基因多態(tài)性導(dǎo)致酶活性降低70%甚至完全喪失。結(jié)論：突變者體內(nèi)西布曲明的平均濃度增加252%，代謝產(chǎn)物增加148%，其體內(nèi)藥物濃度的巨大個體差異極可能造成藥物不良反響。33整理課件失敗案例2.非那西丁非那西丁因引起腎毒性、致癌和高鐵血紅蛋白血癥于上世紀80年代被英國從市場上撤出；非那西丁首先由CYP1A2氧位脫乙基化生成對乙酰氨基酚，然后結(jié)合葡萄糖醛酸、磺基和谷胱甘肽經(jīng)尿液排出體外；CYP1A2基因存在多種導(dǎo)致代謝活性下降的基因突變，如CYP1A2*11突變可導(dǎo)致非那西丁的氧位脫乙基化途徑受阻，導(dǎo)致藥物經(jīng)過其他通路代謝而產(chǎn)生有毒產(chǎn)物；結(jié)論：可惜！34整理課件失敗案例3.曲格列酮目前我國確診的糖尿病患者人數(shù)已經(jīng)超過2000萬,并且預(yù)計到2025年該患病人數(shù)將增加至5000萬；新型的治療糖尿病藥物，因其可導(dǎo)致嚴重甚至致命的肝毒性而被FDA從市場上撤出；日本人群臨床研究分析了51個候選基因上的68個基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)曲格列酮所致的轉(zhuǎn)氨酶升高由GSTM1和GSTT1同時沉默基因型所導(dǎo)致；結(jié)論：可惜！35整理課件失敗案例4.西伐他汀中國高脂血癥的發(fā)病率保守估計為8%，全國有約一億人口患有高脂血癥，且腦力勞動者最容易出現(xiàn)；西立伐他汀為HMG-CoA復(fù)原酶抑制劑，作為他汀類降脂藥于1999年被美國FDA批準上市。上市以來，全球80多個國家600多萬人服用過該藥，僅美國服用人數(shù)超過70萬；2001年，因西立伐他汀可導(dǎo)致嚴重的橫紋肌溶解癥而撤市；OATP1B1基因的T521C基因多態(tài)性是他汀類藥物的主要不良反響橫紋肌溶解的獨立決定因子，對于預(yù)測和預(yù)防他汀類的肌毒性具有重要意義。36整理課件Table.MaximalstatindosedeteminedaccordingtoSLCO1B1*5genotype.DrugSLCO1B1c.521TT(wild-type)(mg/day)SLCO1B1c.521TC(mg/day)SLCO1B1c.521CC(mg/day)NormaldoserangeintheUSA(mg/day)Simvastatin8040205–80Pitavastatin4211–4Atorvastatin80402010–80Pravastatin80404010–80Rosuvastatin4020205–40Fuvastatin80808020–80Pharmacogenomics(2021)12(1),113–124歐洲EMA宣布他汀類藥物應(yīng)根據(jù)SLCO1B1521T>C基因突變情況給予不同劑量，可防止橫紋肌溶解毒性西伐他汀本可在列！37整理課件成功案例1：赫塞?、笃谂R床中最有名的案例是曲妥珠單抗〔羅氏-Genetec，赫塞汀，以HER2為靶點的單抗藥物〕；該實驗僅入選470名生物標記為陽性的受試者亞群即獲得FDA批準上市；而估計不檢測HER2靶標表達的臨床試驗樣本保守估計超過2200名，時間本錢與經(jīng)濟本錢超過數(shù)倍；批準時間6個月。38整理課件成功案例2：伊馬替尼特異性抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，用于治療白血病和胃腸道腫瘤等多種腫瘤。采用個體化藥物的開發(fā)模式，針對C-kit特定基因型患者，其臨床研究規(guī)模小，時間短，投資少。2003年市場銷售額就到達了3億美元，遠遠超過了其預(yù)測市場的5000萬美元/年。39整理課件治療艾滋病藥物阿巴卡韋，約5%的白人可發(fā)生過敏反響，F(xiàn)DA在藥品說明書中發(fā)布黑框警告藥物平安性；藥廠和科研單位的研究成果發(fā)現(xiàn)HLA-B*5701是阿巴卡韋過敏的遺傳標記；FDA特地就說明書做出修改：“阿巴卡韋應(yīng)用前應(yīng)檢測HLA-B*5701基因突變，可降低藥物過敏的風(fēng)險，初次應(yīng)用無過敏反響的患者再次應(yīng)用該藥時也推薦檢測HLA-B*5701基因突變。〞在FDA和EMEA公布該信息后的6個月內(nèi)該藥在歐洲的銷量和處方量增加了9倍，因為HLA-B*5701基因檢測使病人對藥物平安性的信心大增。成功案例3：阿巴卡韋40整理課件新舊藥物臨床試驗?zāi)Ｊ降谋惧X效益分析41整理課件藥物臨床試驗新舊模式的異同內(nèi)容傳統(tǒng)模式個體化模式劑量選擇根據(jù)療效和毒性平均估算根據(jù)患者基因類型優(yōu)化劑量試驗人群類型及樣本量選擇根據(jù)方程估算樣本量根據(jù)患者基因類型優(yōu)選人群并減少樣本量醫(yī)療費用大量無效人群的納入而增加開支根據(jù)患者基因型去除潛在無效人群，節(jié)省開支（公司潛在風(fēng)險是失去部分消費者）ADR風(fēng)險無法提前預(yù)知通過患者基因信息優(yōu)化劑量最大限度減少ADR臨床花費常規(guī)入組所需花費新增基因檢測花費，降低無效人群花費招募難度知情同意新增基因檢測的知情同意42整理課件基于藥物基因組學(xué)的新藥臨床試驗傳統(tǒng)新藥臨床試驗基于藥物基因組學(xué)的新藥臨床試驗不加區(qū)分的患者群體反應(yīng)者FDA：基于病癥的用藥模式將被基于PGx的個體化用藥所取代，重磅炸彈型藥物開發(fā)模式將被精密制導(dǎo)型新藥開發(fā)模式所取代。上市時間由10-12年縮短為3-5年；投資降低2-5倍，甚至10倍43整理課件藥物基因組學(xué)與精準治療44整理課件案例：卡馬西平與SJS/TEN適應(yīng)癥：用于治療癲癇和心律失常；藥理機制：卡馬西平穩(wěn)定過渡興奮的神經(jīng)細胞膜，抑制反復(fù)的神經(jīng)放電，減少突觸對興奮沖動的傳遞。通過封閉電壓依從性鈉離子通道，抑制兒茶酚胺的積累和谷氨酸的釋放起抗癲癇作用；通過抑制多巴胺和去甲腎上腺素的積累抗躁狂。PGx標簽：人類白細胞抗原HLA-B*1502和HLA-B*3101攜帶者發(fā)生SJS/TEN的風(fēng)險增高數(shù)百甚至上千倍，嚴格禁止使用卡馬西平。多形性紅斑，發(fā)熱、小皰、紫癜、壞死；死亡率30~40%多形糜爛性紅斑(Stevens-JohnsonSyndrome，

SJS)NEnglJMed2021;364:1126-33.Pharmacogenomics.2021Mar;11(3):349-5645整理課件案例：順鉑與耳毒性NatureGeNeticsvolume41|number12|december2021順鉑耳毒性：順鉑是目前所知的耳毒性最強的藥物之一，10-25%的成人接受順鉑化療將導(dǎo)致嚴重、雙側(cè)、永久性的聽力損傷；兒童約60%可導(dǎo)致耳毒性，嚴重影響聽力，甚至語言和認知的發(fā)育；順鉑耳毒性可導(dǎo)致化療劑量減低、療程提前終止等后果，進而影響腫瘤化療后的生存率；TPMT參與順鉑及其毒性代謝產(chǎn)物的解毒過程。PGX標簽：TPMT*2、*3、*4、*18變異者應(yīng)用順鉑時面臨耳毒性高風(fēng)險；攜帶>1個以上TPMT風(fēng)險等位基因的患者應(yīng)減低順鉑的劑量或調(diào)整用藥方案。尤其是對兒童而言。46整理課件案例：伊立替康與嚴重腹瀉和血液毒性適應(yīng)癥：與5-FU和亞葉酸聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療，或用于5-FU化療后復(fù)發(fā)或進展性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；藥理機制：伊利替康在體內(nèi)由羧酸酯酶代謝為活性強1000倍的SN38進而抑制腫瘤細胞的拓撲異構(gòu)酶，SN38進而由葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶UGT1A1代謝排出。UGT1A1*28/*28導(dǎo)致酶活性降低，去除減慢，可引起4度粒細胞降低或嚴重威脅生命的腹瀉。PGx標簽：UGT1A1*28/*28(UGT1A1*6/*6)純合子使用劑量大于250mg/m2者，需降低30%劑量，此時可根據(jù)中性粒細胞計數(shù)適當(dāng)增加劑量。UGT1A1野生型純合子無需調(diào)整劑量。Pharmacogeneticsandgenomics.

2021.BarbarinoJuliaM,etal.47整理課件Table.MaximalstatindosedeteminedaccordingtoSLCO1B1*5genotype.DrugSLCO1B1c.521TT(wild-type)(mg/day)SLCO1B1c.521TC(mg/day)SLCO1B1c.521CC(mg/day)NormaldoserangeintheUSA(mg/day)Simvastatin8040205–80Pitavastatin4211–4Atorvastatin80402010–80Pravastatin80404010–80Rosuvastatin4020205–40Fuvastatin80808020–80Pharmacogenomics(2021)12(1),113–124案例：他汀類藥物與橫紋肌溶解毒性48整理課件案例：伏立康唑和嚴重ADR基因型臨床意義和用藥指南CYP2C19PM：*2/*2,*2/*3,*3/*3（2-15%）監(jiān)測血藥濃度，原則上應(yīng)將劑量降低至25%左右，有效且防止ADRCYP2C19IM：*1/*2,*1/*3,*2/*17（18-45%）監(jiān)測血藥濃度，原則上應(yīng)將劑量降低至50%左右，有效且防止ADRCYP2C19EM：*1/*1（35-50%）使用正常劑量CYP2C19UM：*1/*17,*17/*17（5-30%）可因血藥濃度過低而耐藥，如療效不佳則考慮換藥PGX機制：伏立康唑的作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450介導(dǎo)的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。經(jīng)CYP2C19代謝，PM者血藥濃度過高可引起肝損傷、視覺損傷、心臟毒性、神經(jīng)毒性和嚴重過敏反響。Pharmacogenomics.

2021Jun;12(6):861-72JClinPharmacol.

2021Feb;49(2):196-20449整理課件案例：氟氯西林與嚴重肝損傷適應(yīng)癥：葡萄球菌所致外周感染；藥理機制：氟氯西林是一種半合成的耐青霉素酶的青霉素，主要通過抑制細菌細胞壁的生物合成，加速細菌細胞壁的分解，從而起到抗菌作用。氟氯西林可能導(dǎo)致瘀膽型肝損傷，嚴重者可致命，常見于女性患者、老年人及長程治療者。PGx標簽：攜帶HLA-B*5701等位基因患者與氟氯西林引起的肝毒性間存在強相關(guān)性，突變基因型發(fā)生嚴重肝毒性風(fēng)險增高80倍，需嚴密關(guān)注或者換藥。臨床上也可采用HCP5基因rs2395029位點代替HLA-B*5701。不攜帶HLA-B*5701等位基因者可常規(guī)使用氟氯西林。NatGenet.2021Jul;41(7):816-9.50整理課件案例：西布曲明與心血管毒性2021年10月30日，國家藥監(jiān)局〔SFDA〕發(fā)公布減肥藥西布曲明因可能增加嚴重心血管風(fēng)險而將之撤出市場；周宏灝院士2021年與韓國研究者共同發(fā)表權(quán)威報道，西布曲明受具有高度遺傳多態(tài)性的藥物代謝酶CYP2B6所代謝，其基因多態(tài)性導(dǎo)致酶活性降低70%甚至完全喪失。結(jié)論：突變者體內(nèi)西布曲明的平均濃度增加252%，代謝產(chǎn)物增加148%，其體內(nèi)藥物濃度的巨大個體差異極可能造成藥物不良反響。51整理課件Clinicalpharmacology&Therapeutics|VOLUME86NUMBER5|NOVEMBER2021CYP2C19*2和CYP2C19*352整理課件案例：氯吡格雷與心血管事件基因型臨床意義和用藥指南PM：*2/*2,*2/*3,*3/*3（2-15%）血小板抑制作用顯著降低，心血管事件風(fēng)險顯著增大，需換藥（普拉格蕾、替格瑞洛）IM：*1/*2,*1/*3,*2/*17（18-45%）血小板抑制作用降低，心血管事件風(fēng)險增大，需換藥（普拉格蕾、替格瑞洛）EM：*1/*1（35-50%）血小板抑制作用正常，使用正常劑量UM：*1/*17,*17/*17（5-30%）血小板抑制作用增強，出血風(fēng)險增大，可使用正常劑量，需嚴密關(guān)注ADRPGX機制：氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑。氯吡格雷選擇性也抑制二磷酸腺苷〔ADP〕與血小板受體的結(jié)合，抑制血小板聚集，氯吡格雷必須經(jīng)CYP2C19代謝轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物才能抑制血小板的聚集。Clinicalpharmacology&Therapeutics|VOLUME94NUMBER3|SEPTEMBER202153整理課件第一