特發(fā)性肺含鐵血黃素從容癥的診療與治療特發(fā)性肺含鐵血黃素從容癥是一種罕見的可能致命的彌漫性肺泡內出血性疾病。因素未明，以廣泛的肺毛細血管出血為特點，血紅蛋白分解后形成的以含鐵血黃素形式從容在肺泡間質，最后造成肺纖維化。多發(fā)生于新生兒及小朋友，重復咯血、缺鐵性貧血和彌散性肺浸潤三聯(lián)征是其特性性體現(xiàn)。經鐵染色檢測痰、胃液、支氣管肺泡灌洗液或肺組織發(fā)現(xiàn)含鐵血黃素巨噬細胞是最為重要的診療辦法。激素及免疫克制劑是現(xiàn)在治療的辦法，因其臨床體現(xiàn)不含有特異性因此誤診率極高，因此早期診療十分重要，早期干預可減少病死率。Abstract：Idiopathicpulmonaryhemosiderosisisarare，potentiallyfatal，diffusealveolarhemorrhagicdisease.Thereasonisunknown.Itischaracterizedbyextensivepulmonarycapillaryhemorrhage.Thehemoglobindecomposesandformshemosiderinintheformofhemosiderin，whicheventuallyleadstopulmonaryfibrosis.Itoccursmostlyinnewbornsandchildren.Repeatedhemoptysis，irondeficiencyanemiaanddiffusepulmonaryinfiltrationarecharacteristicfeatures.Thedetectionofhemosiderinmacrophagesbyironstainingforsputum，gastricjuice，bronchoalveolarlavageorlungtissueisthemostimportantdiagnosticmethod.Hormonesandimmunosuppressiveagentsarecurrentlythetreatmentmethods.Becausetheirclinicalmanifestationsarenotspecific，therateofmisdiagnosisisextremelyhigh，soearlydiagnosisisveryimportant，andearlyinterventioncanreducethemortalityrate.Keywords：Idiopathicpulmonaryhemosiderosis；Diagnosis；Treatment特發(fā)性肺含鐵血黃素從容癥（idiopathicpulmonaryhaemosiderosis，IPH）是一種罕見的可能致命的彌漫性肺泡內出血性疾病，這種疾病是由RudolfVirchow在1864年初次描述的，1931年Geelan等人總結了該病的臨床特點，故又稱Geelan病[1]。該病現(xiàn)在病因未明，可能與免疫、環(huán)境等因素有關。IPH多發(fā)生于新生兒及小朋友，重復咯血、缺鐵性貧血和彌散性肺浸潤三聯(lián)征是其特性性體現(xiàn)。因其臨床體現(xiàn)不含有特異性，大部分患者最初會被誤診為貧血或胃腸道出血，誤診率極高，因此早期診療十分重要。本文簡述IPH的病因、發(fā)病機制、臨床體現(xiàn)及診療辦法，以期有助于該病的臨床診治。1流行病學IPH的發(fā)病率大概為0.24～1.23人/百萬人，多發(fā)生于新生兒及小朋友，約1/5發(fā)生于成人[2]，偶見于老年人。ChenXY等人[3]對37例患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，診療中位年紀為34歲（18～83歲），57%在30歲后來被診療出，癥狀發(fā)作的中位年紀為25歲，平均診療時間延遲2.3年。小朋友患者男女間發(fā)病率相稱，在成人中，男女發(fā)病率約為2∶1。重要發(fā)生于春季、秋季，80%的患者生活在農村、社會經濟狀況不佳的地方。IPH的死亡率高達50%[4]。2發(fā)病因素IPH的精確發(fā)病機制現(xiàn)在尚不清晰，但是有許多研究假設來解釋此病的病因，涉及本身免疫、遺傳因素、環(huán)境因素等。2.1肺泡組織及構造細胞等異常肺泡上皮細胞發(fā)育和功效異常，破壞了肺泡毛細血管的穩(wěn)定，引發(fā)重復出血；肺彈力纖維存在異常的酸性粘多糖，使血管壁彈性削弱并擴張。2.2遺傳因素通過某些已有的家族性病例的報道，如患者的父母系近親婚配、發(fā)病者或同胞兄弟等，提示該病可能存在遺傳背景，但尚無基因證明。并且此病因有關病例報道較少，現(xiàn)在為止遺傳因素并沒有得到很大的重視。2.3環(huán)境因素真菌所含的毒素可通過克制蛋白合成，影響肺泡內膜下血管的生成而造成肺泡出血，因此不排除真菌及毒物等環(huán)境因素造成肺出血的重復發(fā)作。2.4免疫因素許多學者認為本病與免疫因素有關，糖皮質激素及免疫克制劑治療有效也支持此觀點，研究表明，許多患者血清IgG、IgA、IgM均增高，以IgA更明顯，部分患者嗜酸性粒細胞增高，可有抗核抗體、冷球蛋白抗體陽性，這些均支持本病與免疫功效異常有關。部分IPH患者對牛奶過敏[5]，血清中發(fā)現(xiàn)對牛奶抗原反映的沉淀素，停用牛奶后，臨床癥狀及肺部浸潤體現(xiàn)消失，再次服用牛奶后癥狀再次出現(xiàn)，這類患者稱為Heinersyndrome；部分IPH患者對麩質過敏，可同時合并乳糜瀉，這類患者稱為Lane-HamiltonSyndrome[6]。3臨床體現(xiàn)IPH典型的臨床三聯(lián)征為貧血、咯血和肺部浸潤，大多數(shù)成年人的初始體現(xiàn)為咳嗽、咯血，而小朋友早期的臨床體現(xiàn)普通是因素不明的貧血。臨床上普通將此病分為急性出血期和慢性發(fā)作期。急性出血期的患者普通為忽然起病，可有咳嗽、咯血、呼吸困難[7，8]，貧血加重?；颊咦杂X胸悶、氣短、呼吸加緊、心悸，也可有發(fā)熱及非特異性胸痛，肺部查體可正常，也可聞及哮鳴音及細濕性啰音。慢性期的患者普通重復發(fā)作咳嗽、咯血，呼吸困難等癥狀，患者可有消瘦、發(fā)育緩慢、貧血貌等。許多患者最初體現(xiàn)為缺鐵性貧血而被誤診。重復發(fā)作的彌漫性肺泡出血和肺巨噬細胞中異常血卟啉的積聚，造成肺泡基底膜增厚，最后可造成間質纖維化。4檢查檢查IPH無特異性的檢查檢查成果，只有與其癥狀有關的檢查檢查成果。4.1實驗室檢查①血紅蛋白下降：貧血可能是IPH的唯一征象[9]，急性期由于急性出血及缺鐵性貧血，血紅蛋白可短時間內明顯下降；慢性長久出血患者常體現(xiàn)為血轉鐵蛋白<40%，細胞內外鐵減低，血清鐵減低。監(jiān)測血紅蛋白對早期快速診療含有重要作用，可作為初篩指標。②骨髓象：紅細胞增生活躍，以紅系增生為主，髓內儲存鐵減少。③血清膽紅素增加：由于血紅蛋白在肺泡內被破壞，故血清膽紅素可增加。④部分患者血清IgG、IgM、IgA可見增高，部分小朋友患者中有50%的患者嗜酸性粒細胞增高，可能與免疫因素有關；而IPH普通ANCA、ANA、RF等都為陰性。4.2肺功效檢查IPF急性期因肺泡出血，紅細胞血紅蛋白可攝取部分CO，故肺彌散功效能夠正常甚至升高，而DLCO明顯升高，可能預示肺泡出血。在慢性期發(fā)生肺間質纖維化后，彌散功效開始下降，伴有限制性通氣功效障礙。在疾病后期如合并肺氣腫及肺心病時，還會出現(xiàn)混合性通氣功效障礙。5影像學檢查盡管IPF在影像學上沒有特異性的體現(xiàn)，但在疾病不同的時期有不同的影像學體現(xiàn)，如急性期以磨玻璃影為特性，慢性期重要體現(xiàn)為肺纖維化和蜂窩肺。CopleySJ等人[10]評定了胸片和CT在診療IPH中的精確性，認為在IPF的診療中，CT的精確性明顯高于胸片，而HRCT較普通CT平掃精確性更高。因此，及時行影像學檢查能夠指導疾病的早期診療。5.1X線胸部X線是最初的篩查工具，它在診療肺內初出血有較高的精確性，并且能夠觀察到到多個實質和胸膜的病變，但是30%的咯血患者胸片體現(xiàn)為正常的[11]。因此，普通會建議咯血的患者進行進一步的檢查。IPH發(fā)病早期可能無明顯異常變化，急性發(fā)作期可體現(xiàn)為彌漫性滲出影，?？梢婋p肺彌漫性斑片、斑點樣影，以中下肺野及內帶明顯。肺內出血停止后，陰影普通在數(shù)周內可明顯吸取。慢性期可見廣泛的間質纖維化變化。5.2CTIPH的重要影像學體現(xiàn)為磨玻璃影和小葉間隔增厚，但是沒有特異性，不排除其它因素造成的肺泡出血。早期體現(xiàn)為磨玻璃影，中后期可為結節(jié)影，HRCT上小葉間質增厚現(xiàn)象明顯。當出血快速、量較大時可體現(xiàn)為大片滲出浸潤影、實變影；出血停止后，陰影1～2周可消失。慢性期可見肺纖維化和蜂窩肺，重者可見囊樣透明區(qū)。有國內學者[12]對IPH患者進行胸部HRCT檢查，HRCT顯示的肺內局限性病變涉及均勻磨玻璃影、暈狀影、結節(jié)影和不均勻磨玻璃影；非局限性病變涉及磨玻璃、細網狀和細沙粒狀變化。6病理學檢查患者的痰液或肺泡灌洗液等在病理學上觀察到明顯的含鐵血黃素的巨噬細胞，是診療本病的重要根據，但診療的金原則是肺活檢。肺毛細血管破裂出血后，肺泡巨噬細胞在出血36～72h內將血紅蛋白中的鐵轉化成含鐵血黃素，含鐵血黃素巨噬細胞在1～2個月后于肺內沉積并引發(fā)反映。持續(xù)和重復發(fā)作的肺內出血造成慢性的肺含鐵血黃素從容可引發(fā)肺部廣泛的病理變化。6.1大致標本因鐵從容和纖維組織浸潤，外觀呈褐色實質樣變，質地較硬，重量增加，Virchow稱之為“棕色硬肺”（brownlunginduration）。6.2顯微鏡檢查肺泡上皮腫脹、變性、脫落和增生，肺泡腔內可見含有紅細胞或含鐵血黃素的吞噬細胞肺，泡壁彈性纖維變性、毛細血管增生，基底膜增厚，肺內小動脈彈性纖維變性，含鐵血黃素從容；HE和普魯士染色可見肺泡腔內含大量含鐵血黃素細胞，Masson染色可見肺泡壁彈性纖維變性，但肺泡及血管上皮基底膜完整。7診療對IPF來說診療相稱重要，47%的患者初步診療需2個月，14.5%的患者確診需要6個月以上，在ChinCIC[13]等人的研究中，從癥狀發(fā)作到明確診療的平均時間為30個月，約63%的患者會被誤診，可能被誤診為貧血、胃腸道出血、肺炎、哮喘，因此說IPH確實診非常重要。IPH的診療重要基于下列幾點：①出現(xiàn)肺內出血的有關臨床體現(xiàn)，如咳嗽、咯血、呼吸困難等；②影像學上體現(xiàn)為彌漫性斑片影及毛玻璃影，無特異性；③病理學上在痰液、胃液、肺泡灌洗液中找到大量紅細胞和含鐵血黃素從容癥；④IPH的診療重要是診療排除。IPH的診療基于排除肺內出血和全身性疾病及其它因素，當患者出現(xiàn)因素不明的貧血和雙肺浸潤時，應懷疑有肺出血；另外，應排除本身免疫性疾病和凝血功效障礙?？紤]到IPH與乳糜瀉和牛奶蛋白過敏之間的關聯(lián)，應當在全部患者中進行這些狀況的篩查。診療IPH的金原則是肺活檢，但這是一種侵入性的辦法，另一種診療IPH的特異性和敏感性較高辦法是支氣管肺泡灌洗，該辦法能夠看到明顯的含鐵血黃素的巨噬細胞以明確診療。有學者建議，當貧血的嚴重程度與影像學檢查成果不符時，即使沒有胃腸道癥狀，也能夠進行胃腸道內鏡檢查及活檢，通過對胃液檢測分析，同樣能夠明確診療，這是一項簡樸而可靠的辦法，可用于小朋友[8]。8鑒別診療8.1心功效不全左心衰時可致肺水腫，有咯粉紅色泡沫樣痰，與IPH不同的是左心衰可有勞力性呼吸困難、端坐呼吸等癥狀，雙肺可聞及濕啰音，實驗室檢查BNP升高，肌鈣蛋白可升高，心臟超聲可見心臟變化。8.2肺出血腎炎綜合征肺出血腎炎綜合征即Goodpasture綜合征，本綜合征的呼吸系統(tǒng)癥狀與IPH相似，多體現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難和咯血，也常有貧血，不同的是可有血尿、蛋白尿；胸部X線典型體現(xiàn)為雙側彌漫性對稱性肺門周邊浸潤。Goodpasture綜合征和特發(fā)性肺含鐵血黃素從容在肺超微構造的差別，在Goodpasture綜合征重要體現(xiàn)為彌漫性血管損傷，內皮細胞間隙增寬，免疫熒光觀察可見相稱典型清晰的IgG線性沉積，有時可見毛細血管袢周邊IgM沉積，偶可見IgA沉積[14]。8.3Wegener肉芽腫Wegener肉芽腫是（WG）是一種壞死性小血管血管炎，肺部受累是此病的特性之一，約50%的患者起病時即有肺部癥狀，80%以上的患者在整個疾病過程中也會出現(xiàn)肺部體現(xiàn)[15]。臨床體現(xiàn)上會出現(xiàn)咳嗽、咯血，嚴重時可發(fā)生彌漫性肺泡內出血，出現(xiàn)呼吸困難、呼吸衰竭，肺部影像學可見肺部陰影。此病最重要的診療是依靠病理學，顯微鏡下，WG的特性是實質性壞死、血管炎、肉芽腫性炎癥，大多數(shù)肺活檢顯示此特性，其中最重要的是實質壞死。與IPH的鑒別可見：①實驗室檢查：ANA、ANCA等免疫指標可為陽性；②組織活檢：特點是血管炎、肉芽腫和壞死。8.4系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種累及多系統(tǒng)、多器官并有多個本身抗體出現(xiàn)的本身免疫性疾病，50%～70%的患者會有肺部癥狀。此病與IPF不同，為全身性的疾病，90%以上有關節(jié)痛者，常為先發(fā)癥狀，80%的病例可出現(xiàn)皮膚損害，特性性體現(xiàn)為蝶形紅斑；85%以上的患者于病程中可有不同程度發(fā)熱，多伴有ANA陽性。此病還會累及心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經系統(tǒng)等。8.5其它因素所致的肺泡出血性疾病如其它免疫系統(tǒng)有關疾病、過敏所致疾病、感染性疾病及外傷所致肺泡出血。某些支氣管內出血雖不是肺泡出血，但可吸入肺泡內，出現(xiàn)類似肺泡出血的有關體現(xiàn)，有其原發(fā)病的特性。9治療現(xiàn)在尚無特異性的治療方案，總體而言，控制疾病急性發(fā)作、避免肺間質纖維化是治療的核心。盡管有諸多成功使用免疫克制劑、血漿置換術或靜脈注射免疫球蛋白的綜合報道，但是這些治療辦法的理論根據仍不清晰，另外不同的患者治療療效也并不擬定?，F(xiàn)在最重要的治療以下。9.1普通治療若是有牛奶、麩麥過敏，應停止食用；急性發(fā)作需臥床休息，必要時予以吸氧以及止血治療，防止咯血及窒息。對于貧血可補充鐵劑等補血治療，也可應用促紅細胞生成素。9.2糖皮質激素是現(xiàn)在控制IPH急性期癥狀療效最為必定的藥品，糖皮質激素能夠增加細胞膜穩(wěn)定性和減少血管滲出，可快速改善出血癥狀。全身性糖皮質激素應用能夠減少急性發(fā)作肺泡出血的發(fā)病率和死亡率，并控制肺纖維化的進展，推薦劑量為潑尼松<2mg/（kg·d），持續(xù)2個月，然后逐步減少劑量。在一項研究中[16]，開始予以患者潑尼松80mg（1.5mg/kg）治療，1個月后逐步減量至48mg/d，并在第6個月末停藥，患者的治療效果較好，血象及肺功效均恢復至正常，且之后每年咯血的次數(shù)減少至1～2次，每次咯血量減少至1ml左右。也有研究表達[17]，在患者癥狀緩和后2～3周后逐步減量[<1mg/（kg·d）]，并維持治療1～2年，小劑量激素長久維持治療能夠減少風險，改善預后；但是仍有部分人認為長久低劑量糖皮質激素維持治療對于疾病的整體療效與預后沒有明顯的影響。LiYT[18]等曾報道了2例IPH小朋友患者在病情危及生命的狀況下應用大劑量激素沖擊[10mg/（kg·d）]3d后，劑量降至2mg/（kg·d），1周后患兒病情明顯好轉。9.3免疫克制劑免疫克制治療已被廣泛使用，特別是在激素依賴或耐藥的狀況下，對于IPH的治療，糖皮質激素與免疫克制劑聯(lián)合使用被認為是最佳的治療方案。硫唑嘌呤聯(lián)合皮質激素可能是最佳的治療方案，特別是在防止IPH惡化中巰唑嘌呤最慣用，推薦劑量為1.5mg/（kg·d），成人用量50～100mg/d，療程普通1年以上，可有效控制癥狀及防止急性發(fā)作，長久小劑量使用[1.5mg/（kg·d）]可能對長久治療與預后有益處。免疫克制劑的應用可減少糖皮質激素的用量，甚至有報道小朋友IPH能夠實現(xiàn)使用6MP至無激素長久緩和[19，20]。10預后IPH最常見的死因是大量肺出血所致的急性呼吸衰竭或嚴重肺纖維化引發(fā)的慢性呼吸衰竭和肺心病。普通來說，小朋友的預后較成人差，小朋友的平均生存期為2.5～3年，成人急性期的死亡率為14%[3]。隨著激素及免疫克制劑的應用，5年生存率有明顯的提高，研究發(fā)現(xiàn)激素的使用使得IPH患者5年生存率升高到為86%[18]。11總結特發(fā)性肺含鐵血黃素從容癥是一種因素不明的肺出血性疾病，典型的體現(xiàn)為咳嗽、氣促、咯血及缺鐵性貧血，影像學上普通體現(xiàn)為肺浸潤影，HRCT對于早期診療有一定價值，常體現(xiàn)為磨玻璃影及小葉間隔增厚。最有效地診療辦法是痰液、肺泡灌洗液或胃液等病理學上觀察到明顯的含鐵血黃素的巨噬細胞。多次行HRCT、支氣管鏡檢查有助于IPH的早期診療?，F(xiàn)在尚無特異性的治療方案，重要治療是使用激素及免疫克制劑治療。參考文獻：[1]NationalClinicalGuidelineCentre（UK）.DiagnosisandManagementofSuspectedIdiopathicPulmonaryFibrosis：IdiopathicPulmonaryFibrosis[J].AmericanFamilyPhysician，（10）：2527.[2]KokerSA，GozmenS，OymakY，etal.IdiopathicPulmonaryHemosiderosisMimickingIronDeficiencyAnemia：ADelayedDiagnosis[J].HematologyReports，，9（2）：7048.[3]ChenXY，SunJM，HuangXJ.IdiopathicPulmonaryHemosiderosisinAdults：ReviewofCasesReportedintheLatest15Years[J].ClinRespirJ，，11（6）：677-681.[4]CastellazziL，PatriaMF，F(xiàn)ratiG，etal.Idiopathicpulmonaryhaemosiderosisinpaediatricpatients：howtomakeanearlydiagnosis[J].ItalianJournalofPediatrics，，42（1）：86.[5]PandaPK，SrirangaR，KaurK，etal.LaneHamiltonSyndrome[J].IndianJPediatr，，85（8）：699.[6]AfzalN，MushtaqA，RahmanA，etal.Idiopathicpulmonaryhaemosiderosispresentingassevereirondeficiencyanaemia——acasefromPakistan[J].JPakMedAssoc，，62（8）：845-847.[7]SiuKK，LiR，LamSY.Unexplainedchildhoodanaemia：idiopathicpulmonaryhemosiderosis[J].HongKongMedJ，，21（2）：172-174.[8]PotalivoA，F(xiàn)inessiL，F(xiàn)acondiniF，etal.SevereRespiratoryDistressinaChildwithPulmonaryIdiopathicHemosiderosisInitiallyPresentingwithIron-DeficiencyAnemia[J].CaseRepPulmonol，（8）：876904.[9]EldemI，IleriT，InceE，etal.Idiopathicpulmonaryhemosiderosiswithallergicasthmadiagnosisinapediatricpatient[J].JPediatrHematolOncol，，37（7）：e435.[10]CopleySJ，CorenM，NicholsonAG，etal.DiagnosticAccuracyofThin-SectionCTandChestRadiographyofPediatricInterstitialLungDisease[J].AmericanJournalofRoentgenology，，174（2）：549-554.[11]SinghD，BhallaAS，VeeduPT，etal.Imagingevaluationofhemoptysisinchildren[J].WorldJournalofClinicalPediatrics，，2（4）：54-64.[12]陳霞，侯振洲.小朋友特發(fā)性肺含鐵血黃素從容癥HRCT體現(xiàn)分析[J].醫(yī)學影像學雜志，（6）：1112-1114.[13]ChinCIC，KohnSL，KeensTG，etal.Aphysiciansurveyrevealsdifferencesinmanagementofidiopathicpulmonaryhemosiderosis[J].OrphanetJournalofRareDiseases，，10（1）：98.[14]LübbeckeF.ParticularitiesofGoodpastureSyndrome[J].DeutschesArzteblattInternational，，114（39）：662.[15]LallyL，SpieraRF.PulmonaryVasculiti