海馬及相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)對抑郁癥發(fā)病機制的影響

抑郁是指特定身體和器官的一種不快樂障礙。它是一種常見的精神病理狀態(tài)和綜合征。它的主要特征是明顯而持久的抑郁情感和情緒變化，隨著社會競爭的加劇和生活節(jié)奏的加快，工作的緊張、身心的疲勞、生活條件的顛倒、理想崩潰、情感喪失、退休、失業(yè)和裁員給人們帶來的巨大壓力，越來越多的人感到精神抑郁。典型的抑郁癥狀包括抑郁、抑郁、情感喪失、興趣喪失、信心喪失和抑郁。如果患者嚴重，他們會有自殺的想法。相關(guān)生理癥狀包括食欲不振、體重減輕、睡眠障礙、記憶和活動能力下降。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的研究，世界上有1億人受到抑郁的困擾，他們的自殺和自殺率達到15%?；加幸钟舻娜税l(fā)病嚴重，給人們的生活帶來嚴重影響，成為人類心理殺手。雖然抑郁對破壞力的影響很小，但其病因和病理機制尚不清楚。因此，研究抑郁病理機制對緩解抑郁非常重要。1抑郁癥患者腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)變化目前對抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展和治療的研究均取得了較大的進展.早年對利血平的研究發(fā)現(xiàn),大腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì),尤其是去甲腎上腺素(NA)和5-羥色胺(5-TH)的耗竭,會使人體出現(xiàn)抑郁癥狀,因而提出了“單胺耗竭假說”.但是,單胺耗竭假說并不能完全解釋抑郁癥的治療和病理生理機制.而后又有研究認為,在藥物的作用下和5-HT的持續(xù)升高將導致相關(guān)受體如:B腎上腺能受體5-HT2A受體的下調(diào)因而產(chǎn)生了“B腎上腺能受體假說”和“5-HT2A受體假說”,認為5-HT1A受體的減少和功能的降低是導致抑郁癥發(fā)生的原因.近年來,隨著腦影像學技術(shù)的發(fā)展和大腦細胞亞分子結(jié)構(gòu)研究的深入,研究者們發(fā)現(xiàn):抑郁癥患者大腦中與心境相關(guān)的結(jié)構(gòu)存在形態(tài)學的改變,尤其是海馬的形態(tài)變化.海馬是人類成年后神經(jīng)發(fā)生的主要結(jié)構(gòu).在成人的大腦內(nèi),新神經(jīng)元的生成主要在兩個區(qū)域,其中之一就是海馬齒狀回的亞顆粒狀區(qū).有研究從實驗動物模型、抑郁癥患者大腦形態(tài)學和尸檢改變、抗抑郁藥物治療作用等三個方面對抑郁癥發(fā)生和轉(zhuǎn)歸過程中海馬等大腦結(jié)構(gòu)出現(xiàn)的顯著形態(tài)變化提出了抑郁癥的神經(jīng)可塑性(neuroplasticity)假說.假說認為:抑郁癥是人體中與控制心境相關(guān)的大腦不同區(qū)域神經(jīng)可塑性改變的結(jié)果,這些變化主要發(fā)生在大腦海馬區(qū)域神經(jīng)發(fā)生減少,海馬錐體神經(jīng)元萎縮,神經(jīng)膠質(zhì)密度減低,前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元體積減少,此變化可以通過抗抑郁藥物逆轉(zhuǎn).神經(jīng)可塑性包括大腦對各種內(nèi)外刺激感知、調(diào)節(jié)和應(yīng)答的多種重要過程,涉及神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的多種變化.成年中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)可塑性涉及樹突延伸與功能改變、軸突發(fā)芽、長時程突觸傳遞增強、突觸再生和神經(jīng)再生等改變.成熟大腦的可塑性較大,在腦中的不同區(qū)域,時刻不斷發(fā)生著神經(jīng)發(fā)生.樹突形成及分枝、突觸聯(lián)系的重建等,從而使大腦得以正常運轉(zhuǎn).抑郁癥的有效治療,需兼顧神經(jīng)化學和神經(jīng)營養(yǎng)兩個方面,只有這樣才能維持和加強突觸之間的聯(lián)系,使化學信號重新回到恰當?shù)纳窠?jīng)回路中,發(fā)揮情感調(diào)節(jié)作用這也是抑郁癥治療的“可塑性加強”策略近年頗受關(guān)注的原因.神經(jīng)可塑性是最有價值且最有希望開發(fā)出新型抗抑郁藥的靶標.2氨基苯磺酸酯類海馬是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分,對情緒、學習和記憶、行為等調(diào)節(jié)起重要作用,也是應(yīng)激反應(yīng)的高位調(diào)節(jié)中樞,慢性應(yīng)激可損害海馬,引起其結(jié)構(gòu)和功能的變化.海馬是目前抑郁癥研究中涉及最多的腦區(qū).大致有以下幾方面原因:(1)海馬屬邊緣系統(tǒng),在陳述性記憶和空間學習中的作用較為明確.海馬參與抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA軸),并易受到慢性應(yīng)激、衰老、中風和腦外傷等損害.(2)海馬發(fā)出神經(jīng)纖維投射到額葉皮質(zhì)、杏仁核等與情感有關(guān)的腦區(qū).抑郁癥患者海馬萎縮,與出現(xiàn)認知、情感等方面的癥狀有關(guān).(3)海馬神經(jīng)元群主要包括齒狀回顆粒細胞層、CA1和CA3區(qū)的錐體細胞層,易于界定和研究.(4)糖皮質(zhì)激素受體即I型鹽皮質(zhì)激素受體(MR)和II型糖皮質(zhì)激素受體(GR)在海馬高表達.激活海馬CA1區(qū)I型受體與鈣電流下降有關(guān).而激活I(lǐng)I型受體與鈣電流增加有關(guān),高濃度II型受體導致N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體通過量增加、引起神經(jīng)毒性.(5)海馬富含谷氨酸.微透析研究表明,應(yīng)激增加海馬細胞外谷氨酸濃度可能是引起CA3區(qū)神經(jīng)元萎縮和死亡的部分原因.NMDA谷氨酸受體拮抗劑能夠緩解應(yīng)激所致CA3區(qū)神經(jīng)元萎縮,但尚不能證實它們可以阻斷嚴重應(yīng)激引起的細胞死亡.臨床研究表明,重癥抑郁癥病人海馬容積減小,且減小程度與抑郁持續(xù)時間呈正相關(guān),這可能與海馬神經(jīng)發(fā)生受損有關(guān),而抗抑郁藥能緩解海馬神經(jīng)元萎縮.給予選擇性5-HT再攝取抑制劑類藥物氟西汀、氟伏沙明和三環(huán)類去甲丙米嗪,顯著增加海馬CA1區(qū)和齒狀回的樹突棘密度.因而,促進海馬神經(jīng)發(fā)生對抑郁癥的治療就顯得較為重要,該治療是抗抑郁治療產(chǎn)生行為改善效果所必需的,這也是評價一種化合物是否具有抗抑郁癥潛能的另一種新指標.3no治療抑郁癥的機制一氧化氮(NO)是一種脂溶性的小分子,由一氧化氮合酶(NOS)催化L-精氨酸(L-Arg)而生成的.它能在細胞間進行信息傳遞,是可能的逆行信使.NOS廣泛存在于大腦皮層、海馬、小腦和脊髓等區(qū)域.NOS包括神經(jīng)元型NOS(nNOS),內(nèi)皮型NOS(eNOS)和誘導型NOS(iNOS)3種,它們在不同的生理狀態(tài)發(fā)揮不同的作用,其中eNOS產(chǎn)生的NO有保護神經(jīng)元的作用,而nNOS和iNOS產(chǎn)生的過量的NO有神經(jīng)毒素作用.一氧化氮具有神經(jīng)遞質(zhì)的作用,調(diào)節(jié)許多行為與內(nèi)分泌反應(yīng),但過量增多的NO又具有神經(jīng)毒性.最近有研究表明NO參與精神性疾病如抑郁、雙向情感性障礙、精神分裂癥、偏頭痛等.近年來的研究還發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激致抑郁癥腦損害的過程中可能也有NO參與,有研究發(fā)現(xiàn)慢性綜合應(yīng)激可導致腦邊緣系統(tǒng)和海馬NOS陽性神經(jīng)元的表達增加,即NO增多,使腦邊緣系統(tǒng)和海馬的神經(jīng)元功能受損.在應(yīng)激早期,NOS活性增高,尤其是介導應(yīng)激反應(yīng)的重要腦區(qū)海馬和下丘腦室旁核NOS活性變化明顯.羅蘭等人發(fā)現(xiàn)慢性溫和性應(yīng)激對海馬神經(jīng)元有一定的損傷,主要表現(xiàn)在神經(jīng)元樹突的萎縮,而抗抑郁藥物氟西汀可使這些受損神經(jīng)元恢復正常,這種作用與氟西汀抑制海馬區(qū)的一氧化氮合酶陽性神經(jīng)元的數(shù)量減少相關(guān).慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠海馬神經(jīng)源性一氧化氮合酶持續(xù)高表達,一氧化氮釋放明顯增多,一氧化氮除可促進下丘腦-垂體-腎上腺軸激活,導致糖皮質(zhì)激素高分泌外,其本身對海馬神經(jīng)元具有損傷作用.一氧化氮主要通過其還原型亞硝酸離子和超氧陰離子反應(yīng)形成過氧化亞硝酸陰離子,導致神經(jīng)毒性作用,另外增高的一氧化氮導致神經(jīng)元活動依賴性核基因調(diào)控與海馬長時程突觸可塑性異常,損傷DNA抑制核酸和蛋白的合成及減少三磷酸腺苷產(chǎn)生,進而影響動物的認知功能.上述研究提示NO釋放過量導致海馬神經(jīng)元損傷可能在抑郁癥發(fā)病機制中起重要作用.一氧化氮合酶或一氧化氮的拮抗劑有可能作為新的治療抑郁癥手段.但是關(guān)于體內(nèi)NO含量對動物行為的影響報道不一,NO在動物行為中的不同作用既反映了情緒行為機制的特殊性,也說明NO作用的復雜性.那么NO在抑郁癥的發(fā)病機制中是如何起作用的還不清楚,需要進一步探討.4神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF在生長發(fā)育階段和成年后,參與神經(jīng)細胞的分化、生長、維持和可塑性調(diào)節(jié).隨著神經(jīng)細胞功能活動的增強,BDNF的表達增加,并增加突觸間聯(lián)系.近年來許多研究表明,BDNF對周圍和中樞神經(jīng)元均有廣泛的作用:BDNF與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的生存以及多巴胺能、膽堿脂能、5-羥色胺能神經(jīng)元的可塑性密切相關(guān).BDNF還可能通過對D3受體基因的表達調(diào)控,對神經(jīng)元的增殖、分化和生存發(fā)揮作用,在神經(jīng)精神疾病中起作用.細胞機制的研究提示下降的BDNF水平是與應(yīng)激密切相關(guān)的現(xiàn)象,特別是有助于我們理解應(yīng)激相關(guān)性抑郁障礙.心理以及物理應(yīng)激能下降海馬BDNFmRNA,提示與應(yīng)激相關(guān)的抑郁癥與海馬BDNF有密切聯(lián)系.有研究發(fā)現(xiàn),接受長期注射皮質(zhì)酮和束縛應(yīng)激的大鼠海馬BDNF表達減少并出現(xiàn)海馬萎縮;進一步研究表明,人工合成皮質(zhì)類固醇(GC)地塞米松可以使海馬神經(jīng)元BDNFmRNA表達下降,這提示GC損傷神經(jīng)元是由于對腦中神經(jīng)營養(yǎng)因子表達的拮抗作用.臨床研究資料提示抗抑郁劑氟西汀能刺激BDNF及TkB的表達,延長神經(jīng)元的軸突和增加海馬CA3區(qū)錐體神經(jīng)元細胞樹突分支密度,從而提高情緒,改善認知功能,加強記憶,提高神經(jīng)元的重建作用.另外內(nèi)源性BDNF及其受體TrkB在抗抑郁藥治療作用機制中起重要作用,抗抑郁藥在大腦以BDNF依賴方式增強TrkB信號增強的神經(jīng)營養(yǎng)信號誘導突觸的連貫性形成和穩(wěn)定性,并逐步導致臨床抗抑郁作用,抗抑郁藥治療誘導海馬BDNF的表達上調(diào)提示BDNF可能通過作用于突觸前或突觸后而維持此區(qū)域神經(jīng)元的突觸功能,BDNF的活性依賴和釋放也可能提高抑郁癥中神經(jīng)元活性的降低.以上資料表明BDNF和抗抑郁劑治療密切相連,BDNF的表達增加有利于神經(jīng)元的生存和神經(jīng)元形成,上調(diào)海馬突觸可塑性,被認為是各種抗抑郁劑治療的共同作用機制.研究表明BDNF下調(diào)促進細胞凋亡可能參與慢性應(yīng)激損傷海馬.目前對腦內(nèi)BDNF表達降低導致神經(jīng)元損傷機制的研究很多,但各種報道的結(jié)論各不相同.體內(nèi)試驗和神經(jīng)培養(yǎng)證實,給予神經(jīng)營養(yǎng)因子可提高已受損神經(jīng)元的存活;缺乏神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用,神經(jīng)元會發(fā)生凋亡;神經(jīng)營養(yǎng)素主要通過磷酸肌醇3-激酶/Akt和Ras/MAPK途徑調(diào)節(jié);神經(jīng)元的凋亡慢性應(yīng)激引起B(yǎng)DNF下調(diào),抑制凋亡通路的因子減少,促進凋亡發(fā)生;BDNF下降也可通過降低神經(jīng)元可塑性而促進神經(jīng)元死亡.還有研究資料顯示,BDNF參與抑郁癥的發(fā)病機制可能與NO有關(guān).NO參與了慢性應(yīng)激時HPA軸持續(xù)激活導致糖皮質(zhì)激素高分泌的過程,而應(yīng)激時糖皮質(zhì)激素釋放增加又部分介導應(yīng)激時BDNF表達減少.還有研究表明:慢性綜合應(yīng)激大鼠海馬CA3區(qū)BDNF表達降低而nNOS表達升高,同時大鼠的行為受抑制,表現(xiàn)抑郁.提示慢性綜合應(yīng)激有可能通過上調(diào)nNOS的表達,即釋放過量NO,產(chǎn)生神經(jīng)毒素作用而引起海馬損傷導致抑郁狀態(tài),而BDNF的抗抑郁作用可能與海馬NOS陽性神經(jīng)元的數(shù)目變化有關(guān),有可能是通過保護NO損傷神經(jīng)元免于調(diào)亡而起抗抑郁作用的.綜上所述,雖然目前對抑郁癥的發(fā)生研究比較多,但其精確的病理機制仍然不