乳酸桿菌改善宿主健康的機(jī)制

乳酸桿菌可以調(diào)節(jié)腸道微生物區(qū)域的平衡，提高身體的活力和體力，促進(jìn)腸道的生長(zhǎng)和發(fā)育。這是一種廣泛使用的抗生素之一。國(guó)內(nèi)外大量的飼養(yǎng)試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)證明了乳酸桿菌的益生作用,如治療、預(yù)防人和動(dòng)物的某些腸道疾病,發(fā)揮保健作用。但有關(guān)乳酸桿菌的益生作用機(jī)制仍然不清楚,已有研究者從分子水平去探索乳酸桿菌的促健康機(jī)制,并且取得了一定進(jìn)展。本文綜述了乳酸桿菌通過(guò)產(chǎn)生抗菌物質(zhì)、競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)或腸道黏附位點(diǎn)來(lái)抑制致病菌,通過(guò)誘導(dǎo)黏附素的分泌或阻止細(xì)胞凋亡增強(qiáng)腸道的屏障功能,通過(guò)表面成分與腸道受體結(jié)合而調(diào)控腸道免疫功能,進(jìn)而改善腸道健康的機(jī)制。1乳酸桿菌的出現(xiàn)及其對(duì)主枝健康的影響1.1ph對(duì)鼠傷寒沙門(mén)氏菌生長(zhǎng)的影響乳酸桿菌能產(chǎn)生乳酸,乳酸是一種重要的抗菌化合物。研究表明,乳酸桿菌通過(guò)分泌的乳酸來(lái)螯合金屬離子等和改變革蘭氏陽(yáng)性菌細(xì)胞膜通透性來(lái)發(fā)揮作用,乳酸還能降低腸道pH,抑制大腸桿菌及梭菌等生長(zhǎng),例如,由于乳酸的積累,鼠李糖乳酸桿菌GG(LactobacillusrhamnosusGG)對(duì)鼠傷寒沙門(mén)氏菌有很強(qiáng)的抗菌活性。干酪乳桿菌、嗜酸乳酸桿菌YIT0070和短乳桿菌YIT0076產(chǎn)生的非解離乳酸能夠有效地抑制大腸桿菌生長(zhǎng)。乳酸能改變革蘭氏陽(yáng)性菌細(xì)胞膜通透性。研究發(fā)現(xiàn),加氏乳酸桿菌(L.gasseriCRL1421)產(chǎn)生的乳酸能使金黃色葡萄球菌(S.aureus)細(xì)胞膜瓦解,使其細(xì)胞內(nèi)容物滲出,從而對(duì)其起到抑制作用。1.2外施k2h3乳酸桿菌能夠產(chǎn)生H2O2,H2O2作為一種重要的抗菌化合物,能激活動(dòng)物大腸內(nèi)的過(guò)氧化物酶-硫氰酸鹽反應(yīng)系統(tǒng),在此系統(tǒng)中,過(guò)氧化物酶與H2O2結(jié)合,然后將硫氰酸鹽氧化成氧化性中間產(chǎn)物,抑制致病菌的生長(zhǎng)。乳酸桿菌產(chǎn)生的H2O2能夠抑制淋球菌的生長(zhǎng)。Pridmore等發(fā)現(xiàn)約氏乳酸桿菌NCC533(L.johnsoniiNCC533)分泌的H2O2對(duì)體外抑制沙門(mén)氏菌發(fā)揮重要作用。Voltan等發(fā)現(xiàn)H2O2能作為一種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,誘導(dǎo)腸道上皮過(guò)氧化氫酶體增殖,引發(fā)受體γ(PPAR-γ)的激活,從而直接調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞對(duì)腸道炎癥的免疫應(yīng)答。1.3嗜酸性乳酸桿菌lactocin27、helteticinj和he基礎(chǔ)設(shè)施1lactocinj細(xì)菌素是一類(lèi)選擇性地作用于細(xì)菌靶細(xì)胞的抗菌物質(zhì),它們大多屬于多肽類(lèi)且為水溶性。乳酸桿菌可產(chǎn)生細(xì)菌素萵苣苦素B(LactacinB)、乳酸菌素27(Lactocin27)和HelveticinJ等。大多數(shù)乳酸桿菌產(chǎn)生的細(xì)菌素體積小,為具有高等電點(diǎn)的熱穩(wěn)定性蛋白質(zhì),稱(chēng)之為Ⅱ類(lèi)細(xì)菌素,可通過(guò)誘導(dǎo)致病菌細(xì)胞膜的通透化,使得致病菌的胞內(nèi)物質(zhì)外漏,進(jìn)而發(fā)揮殺菌作用。嗜酸性乳酸桿菌產(chǎn)生的細(xì)菌素還可抑制大腸桿菌DNA的合成。Corr等的研究顯示,唾液乳酸桿菌UCC118能產(chǎn)生大量的Ⅱ類(lèi)細(xì)菌素Abp118,在體內(nèi)具有有效的抗菌功能。2競(jìng)爭(zhēng)腸道皮質(zhì)與黏附位點(diǎn)的組成,通過(guò)設(shè)置競(jìng)爭(zhēng)腸道皮質(zhì)內(nèi)的黏附位點(diǎn),抑制病原菌的黏附,抑制病原菌的黏附,競(jìng)爭(zhēng)排斥病原菌乳酸桿菌可與病原菌競(jìng)爭(zhēng)利用腸道食糜內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)成分,競(jìng)爭(zhēng)腸道上皮與黏膜內(nèi)共同的黏附位點(diǎn),通過(guò)占據(jù)黏附位點(diǎn)抑制病原菌的黏附,競(jìng)爭(zhēng)性排斥病原菌。2.1n-4are材料乳酸桿菌通過(guò)對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的競(jìng)爭(zhēng)來(lái)抑制有害菌。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)發(fā)生在小腸上皮細(xì)胞,添加乳酸桿菌等益生菌后,益生菌群占優(yōu)勢(shì),可優(yōu)先吸收利用小腸食糜內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行生存和繁殖,抑制有害菌在消化道的增殖。Sonnenburg等研究發(fā)現(xiàn),干酪乳酸桿菌DN-114001(L.caseiDN-114001)植入宿主后,該菌對(duì)木聚糖和阿拉伯糖等多糖的利用加強(qiáng),從而抑制多形擬桿菌(Thetaiotaomicron)的生長(zhǎng)。Nikoskeilainen等發(fā)現(xiàn),鼠李糖乳酸桿菌ATCC53103(L.rhamnosusATCC53103)、鼠李糖乳酸桿菌LC705(L.rhamnosusLC705)、干酪乳酸桿菌(L.caseiShirota)、保加利亞乳酸桿菌(L.bulgaria)、約氏乳酸桿菌La1(L.johnsoniiLa1)或雙歧乳桿菌Bb12(BifldobacteriumlactisBb12)可抑制共培養(yǎng)的魚(yú)致病性殺鮭氣單胞菌(Aeromonassalmonicida)的生長(zhǎng),但在共培養(yǎng)液體中并未檢測(cè)到乳酸桿菌釋放的抗菌效應(yīng)物質(zhì),間接說(shuō)明這些乳酸桿菌是通過(guò)營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)作用來(lái)抑制該致病菌的生長(zhǎng)。目前尚不清楚乳酸桿菌與腸道致病菌對(duì)哪些營(yíng)養(yǎng)因素存在著競(jìng)爭(zhēng),有待進(jìn)一步深入研究。2.2乳酸桿菌競(jìng)爭(zhēng)黏附性有益菌在腸道內(nèi)能與黏膜上皮結(jié)合緊密,形成一層生物膜,排斥部分致病菌。無(wú)論是乳酸桿菌還是致病菌在體內(nèi)發(fā)揮作用的前提是黏附,乳酸桿菌在腸道內(nèi)的定植和黏附是乳酸桿菌發(fā)揮主要作用的基礎(chǔ)。黏附是特異性的,乳酸桿菌通過(guò)表面黏附素與宿主受體特異性結(jié)合,表面黏附素主要有細(xì)菌表面蛋白、細(xì)胞壁毛緣、脂磷壁酸(LTA)和多糖等。然而,有些病原菌能識(shí)別乳酸桿菌黏附的相同宿主受體,二者對(duì)受體形成競(jìng)爭(zhēng)黏附。另一方面,乳酸桿菌能夠產(chǎn)生蛋白質(zhì)促凝聚因子來(lái)促進(jìn)病原體凝聚,從而阻礙病原體黏附腸道上皮。Collado等認(rèn)為,乳酸桿菌對(duì)腸道上皮細(xì)胞有很強(qiáng)的親和性,能優(yōu)先與腸道受體結(jié)合,故對(duì)病原菌如大腸桿菌和沙門(mén)氏菌的定植具有競(jìng)爭(zhēng)性阻礙作用。有研究報(bào)道,卷曲乳酸桿菌ZJ001的表層提取物能競(jìng)爭(zhēng)性地排斥出血性大腸桿菌(EHEC)和腸道鼠傷寒性沙門(mén)氏菌,從而有效保護(hù)動(dòng)物腸道。3對(duì)腸道保護(hù)的作用腸道上皮的功能會(huì)受到感染、食物過(guò)敏等各種不利因素的影響,而乳酸桿菌等益生素可通過(guò)誘導(dǎo)黏液素分泌、阻止上皮細(xì)胞凋亡等機(jī)制來(lái)增強(qiáng)上皮細(xì)胞的屏障功能。研究發(fā)現(xiàn),嗜酸性乳酸桿菌ATCC4356能通過(guò)激活促細(xì)胞分裂蛋白激酶(MAPK),調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞的抗炎癥和細(xì)胞凋亡效應(yīng),有效地保護(hù)腸道上皮。鼠李糖乳酸桿菌GG能抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α),激活抗細(xì)胞凋亡MAPKp38,發(fā)揮其腸道保護(hù)功能。該類(lèi)效應(yīng)有些是需要乳酸桿菌與宿主腸道直接接觸的,有些不需要直接接觸,但均需要相應(yīng)的效應(yīng)因子的調(diào)節(jié)。3.1糖等調(diào)節(jié)因子乳酸桿菌的表面因子如細(xì)胞表面蛋白、LTA、細(xì)胞外多糖等是重要的效應(yīng)調(diào)節(jié)因子,在乳酸桿菌的定植過(guò)程中發(fā)揮著很大作用。約氏乳酸桿菌La1和嗜酸性乳酸桿菌的LTA能抑制HT-29上皮細(xì)胞中白細(xì)胞介素的釋放。3.2蛋白質(zhì)液的制備乳酸桿菌的有些效應(yīng)分子不需要經(jīng)過(guò)直接的細(xì)胞接觸而發(fā)揮對(duì)腸道的促健康作用,如分泌蛋白質(zhì)。最近研究發(fā)現(xiàn),鼠李糖乳酸桿菌GG分泌的2種蛋白質(zhì)p40和p75能通過(guò)特異的信號(hào)通路改善腸道上皮的穩(wěn)定性,促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的生長(zhǎng),抑制TNF-α誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞的凋亡,從而對(duì)腸道上皮起重要的保護(hù)作用。3.3重要性作用乳酸桿菌產(chǎn)生的可溶性肽在調(diào)節(jié)腸道上皮的屏障功能上起著重要的作用。例如,枯草芽孢桿菌(B.subtilis)中的群體信息感應(yīng)(QS)分子集落刺激因子(CSF)能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生保護(hù)性熱應(yīng)激蛋白來(lái)防止腸道上皮功能的紊亂。4對(duì)免疫調(diào)節(jié)的影響乳酸桿菌可引導(dǎo)非特異性免疫調(diào)節(jié)作用,刺激腸道免疫細(xì)胞,加強(qiáng)腸道自身的免疫系統(tǒng)功能,特別是增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的功能,并通過(guò)刺激特異性免疫應(yīng)答,增加血清中免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白M(IgM)水平,促進(jìn)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞成熟,從而增強(qiáng)細(xì)胞免疫,提高腸道免疫力和抗病力,抵抗腸道腫瘤、炎癥等疾病。Schiffrin等發(fā)現(xiàn),約氏乳酸桿菌和雙歧乳酸桿菌在體外能增強(qiáng)吞噬細(xì)胞對(duì)大腸桿菌的吞噬作用。乳酸桿菌的免疫促健康功能離不開(kāi)其表面的配體和腸道上的受體,外源乳酸桿菌進(jìn)入腸道后,只有其表面物質(zhì)與腸上皮細(xì)胞表面的特異受體相結(jié)合,并通過(guò)信息轉(zhuǎn)導(dǎo),才能激活機(jī)體的免疫應(yīng)答。4.1細(xì)胞表面活性劑近年來(lái)研究證實(shí),乳酸桿菌表面成分在增強(qiáng)宿主免疫中起著重要的作用,如LTA、細(xì)胞壁肽聚糖(PG)、細(xì)胞表面蛋白(S-protein)以及一些未知的細(xì)胞表面提取物。乳酸桿菌表面物質(zhì)作為配體被Toll樣受體(TLR)等受體識(shí)別后激活免疫信號(hào)通路(圖1),產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子。4.1.1表面蛋白對(duì)腸道皮質(zhì)及炎癥因子的作用乳酸桿菌表面覆蓋一層表面蛋白,分子量25~71ku,均為堿性蛋白,等電點(diǎn)在9.35~10.40之間。汪海峰等全面綜述了S層蛋白、引物酶sortase依賴(lài)蛋白、黏膜結(jié)合蛋白和胞外間質(zhì)黏附的調(diào)節(jié)性表面蛋白等乳酸桿菌表面蛋白結(jié)構(gòu)特征及其在腸道黏附中的作用與機(jī)制。有關(guān)乳酸桿菌表面蛋白在黏附腸道上皮中作用的研究較多,而對(duì)于表面蛋白在免疫調(diào)節(jié)中的作用還知之甚少。Bergonzelli等發(fā)現(xiàn),約氏乳酸桿菌(L.johnsoniiNCC533)細(xì)胞表面的熱應(yīng)激蛋白GroEL能夠促進(jìn)該菌對(duì)HT-29細(xì)胞和腸黏膜的黏附,并能促進(jìn)腸道上皮和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子白介素8(IL-8)。Grannato等發(fā)現(xiàn),L.johnsoniiNCC533細(xì)胞表面延長(zhǎng)因子EF-Tu蛋白在可溶性CD14的刺激下能夠誘導(dǎo)促炎癥因子IL-8的分泌。敲除嗜酸乳桿菌NCFM(L.acidophilusNCFM)的slpA基因能有效抑制細(xì)菌與樹(shù)突狀細(xì)胞上表達(dá)的C型凝聚素受體(CLR)(DC-SIGN,屬于Ⅱ型跨膜蛋白)的黏附,顯示表面蛋白slpA是C型凝聚素受體DC-SIGN的配體,研究同時(shí)發(fā)現(xiàn),slpA基因能促進(jìn)白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素10(IL-10)、白細(xì)胞介素12(IL-12)p70和TNF-α的生成。4.1.2tnf-激活LTA普遍存在于革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌中,并大量存在于乳酸桿菌的細(xì)胞表面,不僅能夠介導(dǎo)細(xì)菌的黏附,還作為CD細(xì)胞表面受體的配體,與受體結(jié)合后刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫因子,如TNF-α和白細(xì)胞介素1(IL-1)。研究發(fā)現(xiàn),LTA能夠通過(guò)蛋白激酶C(PKC)、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、MAPK家族c-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38通路來(lái)激活單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子,如腫瘤壞死因子(TNF)和IL-1。Matsuguchi等發(fā)現(xiàn),干酪乳酸桿菌YIT9029(L.caseiYIT9029)和發(fā)酵乳酸桿菌YIT0159的LTA分子主要與TLR2結(jié)合,并能激活NF-κB的信號(hào),誘導(dǎo)小鼠巨噬細(xì)胞分泌TNF-α。4.1.3壁肽聚糖對(duì)干酪細(xì)胞因子的作用肽聚糖是乳酸桿菌細(xì)胞壁的主要成分,厚約20~80nm,主要是通過(guò)TLR的介導(dǎo)來(lái)發(fā)揮其在先天性免疫中的作用。研究表明,在體外試驗(yàn)中乳酸桿菌細(xì)胞壁肽聚糖能刺激巨噬細(xì)胞的成熟,并能誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生,產(chǎn)生免疫學(xué)效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn),來(lái)自約氏乳酸桿菌、植物乳酸桿菌和金黃色葡萄球菌PG通過(guò)與TLR2受體結(jié)合,抑制了干酪乳酸桿菌誘導(dǎo)細(xì)胞因子IL-12生成作用,間接證明肽聚糖通過(guò)TLR2受體發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。目前研究最多的PG片段是胞壁酰二肽(MDP)和N-乙酰胞壁酸脂(DAP),主要識(shí)別Nod樣受體(NLR)中的核酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域1(NOD1)和核酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域2(NOD2)。4.2免疫抑節(jié)相關(guān)受害者4.2.1clr抑制劑檢測(cè)CLR位于樹(shù)狀突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等表面,主要是通過(guò)識(shí)別機(jī)體自身或非自身抗原的碳水化合物的結(jié)構(gòu)來(lái)識(shí)別抗原,并進(jìn)行處理和呈遞信息。CLR內(nèi)含有碳水化合物識(shí)別結(jié)構(gòu)域(CRD),但是該受體并不能誘導(dǎo)DC細(xì)胞的成熟。典型的CLR含1個(gè)或多個(gè)糖基識(shí)別域,其蛋白表面突起的環(huán)上存在2個(gè)CLR功能所必需的鈣離子(Ca2+)結(jié)合位點(diǎn)。CLR受體眾多,目前已發(fā)現(xiàn)約有60幾種,主要為分泌型和跨膜型2種類(lèi)型。分泌型CLR的主要代表是膠原凝集素家族,主要為血清甘露糖結(jié)合蛋白(MBP)、肺表面活性蛋白SP-A和SP-D,MBP主要是識(shí)別革蘭氏陰性菌表面的糖類(lèi)物質(zhì),如D-甘露糖、N-乙酰氨基葡萄糖和L-海藻糖等?？缒ば虲LR根據(jù)其N(xiāo)端朝向不同分為Ⅰ型和Ⅱ型2種,除了甘露糖受體(MR)和樹(shù)狀突細(xì)胞受體DEC-205分別含有8個(gè)和10個(gè)CRD,屬于Ⅰ型外,DC表達(dá)的大多數(shù)CLR屬于Ⅱ型跨膜蛋白,所有Ⅱ型CLR都只含一個(gè)CRD,典型代表有選擇素家族、MR家族和DC-SIGN家族等。4.2.2大結(jié)構(gòu)域?qū)昊蛐蛣e的識(shí)別TLR是先天性免疫中主要的識(shí)別受體,能有效地區(qū)分自身與非自身抗原,并能有效協(xié)調(diào)下游信號(hào)產(chǎn)生的各種炎癥因子之間的作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的TLR家族有12種,均為跨膜蛋白,TLR具有1個(gè)富含亮氨酸重復(fù)序列的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域和1個(gè)包含高度保守Toll/IL-1受體結(jié)構(gòu)的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域,2大結(jié)構(gòu)域參與配體的識(shí)別,識(shí)別外來(lái)抗原,進(jìn)而進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),目前研究的主要為T(mén)LR2、TLR4、TLR5和TLR9。研究表明,不同的TLR識(shí)別不同的配體,TLR1與TLR2主要識(shí)別細(xì)菌脂蛋白、肽聚糖以及脂多糖(LPS),TLR4識(shí)別LPS等,TLR5識(shí)別鞭毛蛋白,TLR9識(shí)別CpGDNA(微生物DNA中廣泛存在的一種基因)等(圖1)。有的受體并不是簡(jiǎn)單地單獨(dú)與配體識(shí)別,有時(shí)候還需與其他配體進(jìn)行物理結(jié)合形成二聚體,才能識(shí)別配體,誘導(dǎo)信號(hào)的產(chǎn)生。通過(guò)抑制TLR2或者TLR6能夠明顯抑制酵母聚糖和肽聚糖對(duì)巨噬細(xì)胞的影響,證明酵母聚糖和肽聚糖是通過(guò)TLR2-TLR6二聚體進(jìn)行識(shí)別的。另外,有的受體與配體識(shí)別需要第三方物質(zhì)(如一些蛋白質(zhì))的參與,如TLR4與LPS配體識(shí)別時(shí),需要LPS-結(jié)合蛋白MD-2的參與,該蛋白首先與LPS結(jié)合,后將LPS轉(zhuǎn)移到CD14細(xì)胞上與TLR4結(jié)合,完成抗原的識(shí)別,并激活下游信號(hào)。4.2.3nlr與肽聚糖的結(jié)構(gòu)及相互作用NLR是胞質(zhì)受體,配體需進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)才能與之相結(jié)合,激活下游信號(hào)通路,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,NLR受體中心區(qū)域有NACHT結(jié)構(gòu)域、CⅡTA結(jié)構(gòu)域(MHCclassⅡtranscriptionactivator)和蛋白與蛋白互作結(jié)構(gòu)域,該結(jié)構(gòu)域主要包括3個(gè)部分:一個(gè)是半胱氨酸天冬氨酸激酶募集結(jié)構(gòu)域(CARD)或具有免疫作用的蛋白結(jié)構(gòu)域(PYD),另兩個(gè)為核酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(NOD)和富含亮氨酸的重復(fù)結(jié)構(gòu)域。典型的NLR主要有CⅡTA、NALP1、白介素轉(zhuǎn)化酶激活因子(IPAF)、神經(jīng)元凋亡抑制蛋白(NAIP)、NOD1、NOD2等。研究最詳細(xì)的是NOD1和NOD2,它們主要識(shí)別細(xì)菌表面PG成分,如MDP和DAP,他們也是NLR的2個(gè)常見(jiàn)配體。NOD1在腸道上皮表達(dá),而NOD2只有單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞及腸道潘氏細(xì)胞能表達(dá),這些受體與細(xì)胞表面配體結(jié)合后激活NF-κB和MAPK通路。目前NLR與肽聚糖序列結(jié)合的模式還不清楚,尚未證實(shí)NLR與PG序列是直接結(jié)合還是間接結(jié)合。有關(guān)細(xì)胞壁表面PG成分是如何進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)與NLR結(jié)合的,仍有待進(jìn)一步研究。4.3nf-b信號(hào)通路和caspase-1的分子身份證腸黏膜除了分泌黏液形成機(jī)體第一道免疫防線外,還能通過(guò)分布于腸黏膜系統(tǒng)的網(wǎng)狀樹(shù)突細(xì)胞和其他抗原呈遞細(xì)胞對(duì)外來(lái)真菌、病毒、細(xì)菌等抗原進(jìn)行吞噬處理和遞呈作用,通過(guò)TLR和NLR將信息傳遞給免疫細(xì)胞,從而激活機(jī)體的免疫系統(tǒng),產(chǎn)生炎癥因子和細(xì)胞趨化因子,通過(guò)發(fā)炎和體溫升高來(lái)抵制外來(lái)抗原。參與TLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要有細(xì)胞質(zhì)調(diào)節(jié)分子髓系分化蛋白88(MyD88)、與IL-1受體相關(guān)的蛋白激酶(IRAK)、與TNF受體相關(guān)的調(diào)節(jié)蛋白因子6(TRAF6)和Toll相關(guān)蛋白(Tollip)。當(dāng)乳酸桿菌進(jìn)入腸道后與TLR相接觸時(shí),MyD88被IRAK召至TLR,然后IRAK進(jìn)行磷酸化,進(jìn)而通過(guò)與TRAF6互作來(lái)傳遞下游信號(hào),進(jìn)而誘導(dǎo)NF-κB和MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路,產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子和趨化因子,分泌抗菌肽(圖2)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的促炎癥細(xì)胞因子主要有IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、INF-γ和TNF-α等。NLR受體的識(shí)別及信號(hào)傳導(dǎo)較為復(fù)雜,NLR受體眾多,信號(hào)通路也各不相同,但是典型的主要為以下2種,一個(gè)是典型的MAPK和NF-κB通路,另一個(gè)就是半胱氨酸蛋白酶(Caspase-1)介