應(yīng)激性潰瘍的發(fā)病機(jī)制及預(yù)防措施

su激勵(lì)性潰瘍（su）是指患者在受到各種嚴(yán)重疼痛（包括大手術(shù)）、嚴(yán)重疼痛和其他刺激的情況下，胃和十二指腸粘膜的急性病變，主要表現(xiàn)為胃和十二指腸粘膜的糜爛、淺潰瘍和出血。一些潰瘍可能更深或更少。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外有很多文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生機(jī)制及其預(yù)防措施,本文就目前的研究現(xiàn)狀作一綜述。1神經(jīng)-嘴唇失調(diào),或局部因素作用SU的發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜,既與整體因素如神經(jīng)-內(nèi)分泌失調(diào)有關(guān),又與局部因素如胃粘膜屏障保護(hù)功能削弱和損傷因素作用相對(duì)增強(qiáng)有關(guān),是多因素綜合作用的結(jié)果。1.1不同的對(duì)胃粘膜的影響應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體神經(jīng)—內(nèi)分泌失調(diào)涉及神經(jīng)中樞、神經(jīng)肽、傳導(dǎo)途徑、遞質(zhì)釋放和受體等一系列問(wèn)題。不同的應(yīng)激原對(duì)機(jī)體的神經(jīng)-內(nèi)分泌的影響不盡相同。目前認(rèn)為,下丘腦等神經(jīng)中樞在SU發(fā)生中具有重要意義。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)及神經(jīng)肽主要是通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)及下丘腦-垂體-腎上腺軸作用于靶器官——胃腸,引起胃腸粘膜的改變,導(dǎo)致SU發(fā)生。大鼠束縛應(yīng)激時(shí)迷走神經(jīng)興奮頻率與幅度均異常增高,與胃粘膜病變程度呈明顯正相關(guān)。切除迷走神經(jīng)及交感神經(jīng)的大鼠水浸應(yīng)激6h后胃粘膜的前列腺素(PGE2)含量升高,粘膜血流不降低,下丘腦外側(cè)區(qū)(LHA)、室旁核(PVN)等核團(tuán)所致的SU效應(yīng)均消除。促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、多巴胺、5-HT、兒茶酚胺、生長(zhǎng)抑素、β-內(nèi)啡肽等在SU發(fā)生中有重要意義。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn),如向動(dòng)物側(cè)腦室注射TRH則引起或加重SU,如注射抗TRH血清則可預(yù)防SU的形成或減輕SU的程度。中樞性兒茶酚胺在SU發(fā)生中的作用隨實(shí)驗(yàn)方法的不同,得出來(lái)的結(jié)果差別很大,甚至相反,但可以肯定,兒茶酚胺含量的改變與SU的發(fā)生有聯(lián)系。中樞5-HT也參與調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng),其作用與甲狀腺激素水平和血漿皮質(zhì)激素水平有關(guān)。β-內(nèi)啡肽升高可對(duì)抗兒茶酚胺引起的微循環(huán)障礙,可預(yù)防SU的發(fā)生。當(dāng)分泌下降時(shí),則加重SU的發(fā)生。這一作用可能與阿片肽抑制胃酸分泌有關(guān)。1.2胃粘膜屏障的局部結(jié)構(gòu)及生理指標(biāo)應(yīng)激狀態(tài)下,外周交感—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)強(qiáng)烈興奮,兒茶酚胺釋放增多,同時(shí)糖皮質(zhì)激素分泌增加,它可增強(qiáng)兒茶酚胺對(duì)血管的反應(yīng),從而引起胃腸粘膜血管痙攣,導(dǎo)致胃粘膜缺血、缺氧。粘膜上皮細(xì)胞產(chǎn)能障礙,ATP產(chǎn)生減少,上皮細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶活性降低,Na+、H2O進(jìn)入細(xì)胞,上皮細(xì)胞腫脹,功能障礙,不能產(chǎn)生足夠的HCO3-和粘液,因而粘膜上皮細(xì)胞間的緊密連接和覆于粘膜表面的碳酸氫鹽-粘液層所組成的胃粘膜屏障遭到破壞,胃腔內(nèi)的H+就順著濃度差進(jìn)入粘膜,而粘膜局部微循環(huán)障礙,血流量減少,不能將侵入粘膜的H+及時(shí)運(yùn)走,使H+在粘膜內(nèi)積聚造成損傷。有研究表明,此時(shí)即使胃腔中H+濃度不升高,H+對(duì)胃粘膜的攻擊也存在。除上述兩種因素外,局部迷走神經(jīng)興奮致肥大細(xì)胞等炎性細(xì)胞產(chǎn)生組胺、白三烯及內(nèi)皮素(ET)等也參與了此種機(jī)制,它們可增加微血管的通透性,局部水腫加重,加重了微循環(huán)障礙。如拮抗這些介質(zhì)的產(chǎn)生及其作用,可改善微循環(huán),減輕或預(yù)防SU的發(fā)生。應(yīng)激狀態(tài)下,胃、十二指腸動(dòng)力障礙表現(xiàn)為胃腸平滑肌收縮的頻率增加,幅度加強(qiáng)以及時(shí)間延長(zhǎng),加重了胃粘膜缺血。如用平滑肌松弛劑如阿托品等則可減輕SU的發(fā)生。1.3胃粘膜內(nèi)h+的變化實(shí)驗(yàn)證實(shí),胃腔內(nèi)H+濃度越高,粘膜病變?cè)絿?yán)重。不同應(yīng)激狀態(tài)下,胃酸分泌可增強(qiáng)或減弱。多數(shù)應(yīng)激狀態(tài)下胃酸的分泌受抑制,但因粘膜屏障功能減弱,H+常反向彌散或是因血流下降不能及時(shí)運(yùn)走反流的H+,使得胃粘膜內(nèi)的H+濃度增加,參加了SU的發(fā)生。在某些應(yīng)激情況下,胃液H+濃度升高,這為H+向粘膜內(nèi)反向彌散提供了物質(zhì)條件,因而增加了SU發(fā)生的因素。1.4氧化性生物膜的制備應(yīng)激時(shí),兒茶酚胺的升高可通過(guò)多種途徑激活并產(chǎn)生大量的活性氧,如O2-、OH-、H2O2等,它們有非常強(qiáng)的氧化性,可使膜脂質(zhì)過(guò)氧化。大量實(shí)驗(yàn)證明,SU發(fā)生時(shí),血液及胃粘膜的SOD活性下降,MDA含量上升,這可能是氧自由基的作用,消耗了體內(nèi)的SOD,并引起膜磷脂大量降解,結(jié)果胃、十二指腸粘膜上皮細(xì)胞被破壞,同時(shí)生成了大量的有細(xì)胞毒性的MDA,MDA又可以攻擊胃粘膜上皮細(xì)胞,加重潰瘍的產(chǎn)生。1.5no對(duì)胃粘膜的保護(hù)作用有研究報(bào)道SU的發(fā)生與ET和一氧化氮(NO)、前列腺素(PGs)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)有關(guān)。ET和NO是近年發(fā)現(xiàn)的一對(duì)相互拮抗的血管活性物質(zhì),對(duì)胃粘膜的保護(hù)及平滑肌功能的調(diào)節(jié)中起重要作用。ET-1與平滑肌細(xì)胞的ET受體結(jié)合主要通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度發(fā)揮其收縮血管作用。引起GMBF顯著下降,造成胃粘膜缺血、糜爛與潰瘍的發(fā)生。它還可以通過(guò)激活磷脂酶D,使胞內(nèi)二酰基甘油升高,激活蛋白激酶C(PKC),后者使肌球蛋白輕鏈磷酸化,導(dǎo)致平滑肌收縮。NOS廣泛分布于胃腸道,它對(duì)胃腸道功能起著十分重要的調(diào)節(jié)作用。NO具有高度脂溶性,極易擴(kuò)散通過(guò)生物膜。有研究表明,NO對(duì)胃粘膜的保護(hù)作用主要與其增加GMBF、調(diào)節(jié)HCO3-的分泌有關(guān)。另外還抑制血小板(BPC)在內(nèi)皮細(xì)胞表面的粘附和BPC的聚集,減少受損胃粘膜內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、促進(jìn)潰瘍邊緣的血管增生等。甚至還有報(bào)道NO可抑制應(yīng)激導(dǎo)致的胃腸運(yùn)動(dòng)的亢進(jìn)。如糾正內(nèi)源性ET-1/NO失調(diào),則可改善GMBF,減輕胃粘膜的損傷。PGs在胃粘膜防御機(jī)制中起重要作用,可抑制胃酸分泌,刺激粘液和碳酸氫鹽的產(chǎn)生、增加胃粘膜血流以及抑制肥大細(xì)胞脫顆粒和白細(xì)胞粘附,也可能作為一種免疫調(diào)節(jié)劑起作用。Salvemini等發(fā)現(xiàn),NO能刺激PGs的環(huán)氧合酶的活性,與PGs一同發(fā)揮胃粘膜保護(hù)作用,對(duì)抗有害物質(zhì)對(duì)胃粘膜的損傷。抑制PGs合成可造成胃粘膜損傷。有報(bào)道,應(yīng)激下胃粘膜組織中AngⅡ含量比應(yīng)激前明顯升高,胃粘膜中AngⅡ含量和GMBF明顯負(fù)相關(guān),和潰瘍指數(shù)及胃粘膜組織損傷程度呈明顯正相關(guān)。1.6發(fā)慢波幅度和峰電位發(fā)放率應(yīng)激時(shí),胃腸平滑肌基本電節(jié)律活動(dòng)明顯紊亂,表現(xiàn)為自發(fā)慢波幅度和峰電位發(fā)放率顯著增加。因?yàn)榛倦姽?jié)律和峰電位發(fā)放是平滑肌運(yùn)動(dòng)的生物電基礎(chǔ),平滑肌強(qiáng)烈收縮將導(dǎo)致胃粘膜缺血缺氧、能量代謝障礙和屏障功能下降,促進(jìn)潰瘍發(fā)生。2預(yù)防和治療2.1現(xiàn)代胃腔內(nèi)ph監(jiān)測(cè)對(duì)SU高危人群如顱腦外傷或大手術(shù)(尤合并顱內(nèi)高壓)、大面積燒傷、敗血癥、休克、多臟器功能不全、重度黃疸等,常需進(jìn)行胃腸監(jiān)護(hù)。臨床上采用連續(xù)胃腔內(nèi)pH及粘膜內(nèi)pH監(jiān)測(cè)。一般認(rèn)為胃腔內(nèi)pH<3.5~4.0或粘膜內(nèi)pH<7.35,則需采取預(yù)防措施。即做到早發(fā)現(xiàn),早預(yù)防,早治療。2.2鼻飼、食物等早期進(jìn)食是預(yù)防的有效措施,因?yàn)槭澄锟梢韵♂屩泻臀杆?。重度昏迷或不能進(jìn)食患者可以鼻飼。食物以牛奶、稀飯等流汁食物為主。文獻(xiàn)報(bào)道237例重度燒傷患者早期鼻飼可使胃內(nèi)容物隱血試驗(yàn)陽(yáng)性發(fā)生率降至3.3%,重度上消化道出血率降至0.73%,其預(yù)防效果甚至優(yōu)于有些藥物。2.3改善胃粘膜微循環(huán)某些大失血、失液導(dǎo)致休克的病人,及早應(yīng)用血管舒張因子,如莨菪堿類藥物、前列腺素、硝酸甘油等均可改善胃粘膜微循環(huán),對(duì)抗因血液或胃粘膜局部縮血管因子引起的縮血管效應(yīng),提高GMBF。復(fù)方丹參也可以疏通微循環(huán),它的作用主要是活血化瘀。筆者研究發(fā)現(xiàn),復(fù)方丹參能預(yù)防SU的發(fā)生。2.4增加胃粘膜ph值的藥物臨床上的抗酸藥物種類繁多,效果不一。如雷尼替丁、法莫替丁、洛賽克等。此類藥物能顯著提高胃腔或胃粘膜的pH值,達(dá)到預(yù)防和治療潰瘍的目的。筆者利用螺旋藻進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),螺旋藻能顯著降低胃液中H+濃度,對(duì)冷束縛應(yīng)激大鼠胃粘膜起保護(hù)作用。2.5粘結(jié)劑的選擇小劑量糖皮質(zhì)激素不但改善胃粘膜微循環(huán),還可促進(jìn)胃粘液的分泌,從而增加粘液屏障,達(dá)到保護(hù)粘膜免受胃腔內(nèi)H+侵蝕的效果。但值得注意的是,長(zhǎng)期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會(huì)加重胃粘膜的損傷。臨床上常用硫糖鋁作為胃粘膜的保護(hù)劑,效果較好。有學(xué)者認(rèn)為采用內(nèi)、外源性細(xì)胞保護(hù)劑,如?；撬帷⒔饘倭虻鞍椎?可增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)內(nèi)環(huán)境紊亂的耐受力,達(dá)到保護(hù)細(xì)胞的作用。2.6清除自由基的方法抗自由基藥物如SOD、過(guò)氧化氫酶(CAT)、還原型谷胱甘肽(GSH)、谷胱肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)、VitE等,可以清除自由基,保護(hù)胃粘膜。2.7銀杏葉提取物對(duì)應(yīng)激性癲營(yíng)養(yǎng)的作用此類藥物有鈣離子阻滯劑、鈣離子鰲合劑等,它們降低胃粘膜平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+離子含量,阻斷Ca2+離子與肌鈣蛋白結(jié)合,降低興奮-收縮偶聯(lián)