第第頁(yè)藥品有效期的確定及變更

藥品有效期的確定及變更緣由

藥品申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)，應(yīng)提供三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模樣品加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)資料，加速試驗(yàn)6個(gè)月，長(zhǎng)期試驗(yàn)至少12個(gè)月。

其結(jié)果為確定藥品的包裝、貯藏條件和藥品的初步有效期提供技術(shù)支持。

藥品上市后，繼續(xù)對(duì)生產(chǎn)規(guī)模的樣品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣的穩(wěn)定性試驗(yàn)，以確定產(chǎn)品的實(shí)際有效期。

由于在注冊(cè)階段進(jìn)行的穩(wěn)定性討論，一般采納中試規(guī)模的樣品，不能完全代表實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品，因而試驗(yàn)結(jié)果具有肯定局限性;

也有一些企業(yè)為使產(chǎn)品盡快獲得上市批準(zhǔn)，并未進(jìn)行足夠長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定性試驗(yàn)，沒(méi)能考察較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)藥品的穩(wěn)定性狀況。

在藥品獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市后，企業(yè)會(huì)采納實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的藥品繼續(xù)進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，

依據(jù)后續(xù)進(jìn)行的穩(wěn)定性考察結(jié)果，對(duì)藥品的包裝、貯存條件和有效期等進(jìn)行進(jìn)一步的確認(rèn)，因此可能會(huì)帶來(lái)有效期的變更。

另外，上市后的藥品，還可能會(huì)因各種緣由對(duì)制備工藝、處方組成、原輔料、規(guī)格、包裝材料等進(jìn)行變更，

這些變更可能會(huì)同時(shí)影響藥品的穩(wěn)定性，有須要依據(jù)相應(yīng)的穩(wěn)定性討論結(jié)果，進(jìn)行包括有效期變更在內(nèi)的關(guān)聯(lián)變更申請(qǐng)。

有效期變更的管理

現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理方法》(局令第28號(hào))將有效期的變更列為補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)。

藥品有效期的變更包括延長(zhǎng)有效期和縮短有效期兩種狀況，依據(jù)變更的程度可分為II類變更和III類變更。

假設(shè)申報(bào)品種的生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、徑直接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學(xué)方面狀況發(fā)生改變，

可能對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響，屬變更類別程度較高的III類變更，在常規(guī)的穩(wěn)定性考察外，還需進(jìn)行其他相應(yīng)的討論工作。

穩(wěn)定性試驗(yàn)與藥品有效期

穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)。

影響因素試驗(yàn)的目的是明確藥品可能的降解途徑、初步確定藥品的包裝、貯藏條件和加速試驗(yàn)的條件，同時(shí)驗(yàn)證處方的合理性和分析方法的可行性;

加速試驗(yàn)的目的是明確藥品在偏離正常貯藏條件下的降解狀況、確定長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)的條件;

長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是確認(rèn)影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)的結(jié)果，明確藥品穩(wěn)定性的改變狀況，確定藥品的有效期。

有效期變更的討論一般采納至少3批生產(chǎn)規(guī)模樣品，根據(jù)上市注冊(cè)時(shí)批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行考察，主要依據(jù)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果確定變更后的有效期。

假如有充分的理由，也可采納中試規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，同時(shí)與變更前穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

假如穩(wěn)定性試驗(yàn)方案與原產(chǎn)品上市注冊(cè)時(shí)不全都，如檢查項(xiàng)目和試驗(yàn)方法發(fā)生轉(zhuǎn)變，需根據(jù)藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更等有關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行相應(yīng)的討論工作。

延長(zhǎng)藥品有效期應(yīng)不超過(guò)穩(wěn)定性長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)已完成的時(shí)間，藥品有效期最長(zhǎng)不超過(guò)5年。

穩(wěn)定性試驗(yàn)確定藥品有效期的詳細(xì)要求

影響穩(wěn)定性討論結(jié)果的主要試驗(yàn)要素包括：溫度、相對(duì)濕度、光照、包裝材料、生產(chǎn)規(guī)模、考察項(xiàng)目和分析方法等。

穩(wěn)定性討論中應(yīng)依據(jù)藥品特點(diǎn)和質(zhì)量掌握的要求，選取在藥品保存期間易于改變，并可能會(huì)影響到藥品的質(zhì)量、安全和有效的項(xiàng)目，

考察項(xiàng)目設(shè)置應(yīng)盡可能全面，應(yīng)能充分反映產(chǎn)品的改變狀況。

如"無(wú)菌'、"熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素'應(yīng)至少在穩(wěn)定性討論開(kāi)始和結(jié)束時(shí)各檢查一次，"水分'、"pH值'等每個(gè)時(shí)間點(diǎn)均應(yīng)進(jìn)行考察。

藥品的外觀性狀、理化性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)和微生物性質(zhì)是否發(fā)生改變，可從以下方面進(jìn)行判斷。

1外觀性狀改變

判斷藥品外觀性狀是否發(fā)生改變，主要依據(jù)藥品的質(zhì)量是否發(fā)生改變，以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中外觀性狀的描述和規(guī)定的范圍。

2理化性質(zhì)改變

理化性質(zhì)主要包括理化常數(shù)、酸堿度(pH值)、脆碎度、崩解時(shí)限、融變時(shí)限等。

判斷理化性質(zhì)是否發(fā)生改變主要依據(jù)藥品的質(zhì)量是否發(fā)生改變，以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的.限度和藥典通那么的相關(guān)規(guī)定。

3化學(xué)性質(zhì)改變

大多數(shù)狀況下，主藥含量可以依據(jù)加速試驗(yàn)的結(jié)果用反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的方法推算出來(lái)，

將主藥含量限度定為在整個(gè)有效期內(nèi)不低于標(biāo)示量的90%目前也被普遍接受，當(dāng)然，10%的含量變動(dòng)范圍僅僅適用于主藥降解產(chǎn)物的安全性可以接受的狀況。

假如在溫度和主藥含量間沒(méi)有找到相應(yīng)的數(shù)學(xué)關(guān)系，或者藥品性質(zhì)的轉(zhuǎn)變有時(shí)間依靠性，那么只能對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行回來(lái)分析確定產(chǎn)品的有效期，而不能推算藥品的有效期。

此時(shí)，長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)的時(shí)間和結(jié)果就是決斷產(chǎn)品有效期的唯一依據(jù)。

4微生物性質(zhì)改變

對(duì)非無(wú)菌制劑，應(yīng)對(duì)其中的微生物進(jìn)行掌握。對(duì)處方中不含防腐劑的產(chǎn)品，判斷微生物性質(zhì)是否發(fā)生改變主要依據(jù)藥典通那么的相關(guān)規(guī)定。

對(duì)處方中含有防腐劑的產(chǎn)品，那么應(yīng)掌握防腐劑的含量，確保其在產(chǎn)品有效期內(nèi)都能發(fā)揮作用;防腐劑的含量改變不受標(biāo)示量90%的限制。

對(duì)無(wú)菌制劑，應(yīng)進(jìn)行容器密封性挑戰(zhàn)試驗(yàn)，以確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)達(dá)到無(wú)菌要求。但是，微生物性質(zhì)不能從1～2批樣品的討論結(jié)果進(jìn)行外推。

此外，還需留意"有關(guān)物質(zhì)'和"含量測(cè)定'檢查時(shí)