生物醫(yī)用材料進展生物醫(yī)用材料簡介生物醫(yī)用材料

生物醫(yī)用材料（BiomedicalMaterials），又稱生物材料（Biomaterials），是用于診斷、治療、修復(fù)或替換人體組織或器官，或增進其功能的高技術(shù)材料及其終端產(chǎn)品，可以是天然的，也可以是人造的，還可以是兩者的復(fù)合。天然生物材料：經(jīng)處理的動物組織：心包膜、人臍動脈、

膠原、甲殼素、透明質(zhì)酸凍干或脫鈣的骨片……人造生物材料：醫(yī)用合成高分子、金屬和合金、陶瓷……復(fù)合不是藥物——功能實現(xiàn)不必須通過新陳代謝，或免疫反應(yīng)等，但可和藥物結(jié)合。生物醫(yī)用材料簡介骨缺損修復(fù)——骨修復(fù)材料生物醫(yī)用材料簡介牙缺失修復(fù)涂層牙種植體常規(guī)牙種植生物醫(yī)用材料簡介心瓣膜替換科學(xué)與工程生物材料科學(xué)與工程發(fā)展歷程現(xiàn)代生物材料起源——上世紀40年代中期生物材料科學(xué)形成——80年代初

發(fā)展歷程：生物惰性材料生物活性材料生物功能材料組織再生增進生物功能6早期1970’1990’體內(nèi)保持穩(wěn)定；與組織機械結(jié)合

金屬、合成高分子、Al2O3、C等生物陶瓷可與組織形成化學(xué)鍵性結(jié)合生物玻璃、羥基磷灰石陶瓷、可降解高分子與陶瓷等挽救了危重患者的生命，提高了生命質(zhì)量，促進了醫(yī)療保健技術(shù)的革新，降低了醫(yī)療費用科學(xué)與工程心臟起搏器應(yīng)用：>160萬套/年

人工心瓣膜：>40萬套/年腎透析：>200萬套/年人工關(guān)節(jié)替換量：≈290萬（2011）人工晶體應(yīng)用—復(fù)明：全球：≈1000萬/年

乳腺癌I期五年生存率達95％，而IV期僅16％，～5倍，I期治療費用僅為IV期的10％基因芯片、分子探針——更新診斷技術(shù)

重大疾病早期發(fā)現(xiàn)、治療介入器械——微創(chuàng)傷治療——更新心腦血管治療技術(shù)

28種生物材料及植入器械年耗量（美）：3892萬件（2000年）成功與挑戰(zhàn)問題

生物學(xué)基礎(chǔ)研究薄弱大力使用的20余類材料來源于其它技術(shù)材料的移植，常規(guī)材料性能、壽命不能滿足臨床要求表現(xiàn)：

生物活性：活性欠佳生物惰性：惰性不足基本以異物存在于體內(nèi)人工心瓣膜12年病死率

——58％血管支架植入后再狹窄率

——10%人工髖關(guān)節(jié)有效期

——老年12～15年

中青年3～5年科學(xué)與工程科學(xué)與工程挑戰(zhàn)——當(dāng)代醫(yī)學(xué)對組織器官修復(fù)的進展：常規(guī)合成生物材料

——時代正在過去

形態(tài)、力學(xué)功能的恢復(fù)

大范圍手術(shù)創(chuàng)傷適應(yīng)于群體的治療再生人體組織或器官個性化治療微創(chuàng)傷治療天然組織及衍生物自體組織：“黃金標(biāo)準(zhǔn)”、來源、副作用異體及異種組織衍生物：來源、免疫性、生物學(xué)性能、遺傳性科學(xué)與工程發(fā)展方向與重點賦予材料生物結(jié)構(gòu)和生物功能，充分調(diào)動人體自我康復(fù)的能力，重建或再生被損壞的組織或器官或恢復(fù)和增進其功能，實現(xiàn)病變或缺損組織或器官的永久康復(fù)

——方向和前沿10表面/界面和表面改性

——提高常規(guī)材料生物學(xué)性能的主要方向重點：表面/界面對蛋白選擇性吸附的功能表面生物活化

表面抗凝血和組織增生表面抗磨損表面功能化先進的制造方法學(xué)評價材料長期生物相容性的新方法、分子標(biāo)記及臨床試驗?zāi)Ｐ涂茖W(xué)與工程主要前沿領(lǐng)域

用于再生醫(yī)學(xué)的生物材料──可誘導(dǎo)組織再生并轉(zhuǎn)化為有生命的人體組織的材料和植入器械

利用工程和生命科學(xué)原理，研究哺乳動物正常和病變組織的結(jié)構(gòu)和功能

的關(guān)系，再生新的組織和器官以替代病變或缺損組織的科學(xué)和技術(shù)生長因子誘導(dǎo)組織或器官再生活體細胞生物材料支架活體器械控釋生長因子或細胞素體外細胞培養(yǎng)問題：生長因子價昂、體外仿生細胞培養(yǎng)技術(shù)復(fù)雜、耗時、運輸與儲存組織工程和組織工程化產(chǎn)品科學(xué)與工程組織誘導(dǎo)性生物材料（TissueInducingBiomaterials）組織誘導(dǎo)性生物材料是一類可通過材料自身優(yōu)化設(shè)計和與生物環(huán)境相互作用，誘導(dǎo)間充質(zhì)細胞分化為特定組織細胞，最終形成特定組織的生物醫(yī)學(xué)材料。

實質(zhì)：

無生命的生物材料通過與生物環(huán)境相互作用，誘導(dǎo)組織再生并轉(zhuǎn)變?yōu)橛猩娜梭w組織與器官傳統(tǒng)觀點：不可能間充質(zhì)細胞骨誘導(dǎo)分子前體細胞骨細胞成骨細胞Mastergenes骨基質(zhì)蛋白細胞內(nèi)級聯(lián)成骨基因表達微環(huán)境（生物環(huán)境+材料學(xué)因素）信號分子調(diào)控骨基質(zhì)骨形成誘導(dǎo)自然組織再生（以骨為例）材料介入有可能改變細胞微環(huán)境、激活和調(diào)控細胞內(nèi)分子信號，及級聯(lián)基因表達，調(diào)控細胞向特定組織分化，形成特定組織科學(xué)與工程科學(xué)與工程藥物和生物活性物質(zhì)（蛋白、基因、組織細胞、疫苗）等控釋載體和系統(tǒng)改變了按日定時定量的傳統(tǒng)給藥方式大大降低給藥劑量，延長作用時間，降低系統(tǒng)毒性能把藥物輸送到指定部位，靶向功能提高了生物利用度ToxicLevelConstantReleaseEffectiveLevelPeriodicDosingTimePlasmaConc.ofDrug高效、長效、低毒、高回報率

科學(xué)與前沿領(lǐng)域現(xiàn)狀整個人體器官組織工程的應(yīng)用催生出再生醫(yī)學(xué)20年內(nèi)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)市場≈US$5000億元科學(xué)與工程正處于取得重大突破的邊緣

——設(shè)計和制造人體組織美國FDA7種產(chǎn)品上市中國SFDA工程化皮膚上市、頒發(fā)7個標(biāo)準(zhǔn)大量組織工程化制品正在臨床試驗中牙再生正在擴大研究

前沿領(lǐng)域：科學(xué)與工程

科學(xué)：生物相容性達到相當(dāng)水平生物相容性——生物材料科學(xué)的核心

生物材料在特定應(yīng)用中，引起適當(dāng)?shù)乃拗鳎C體）反應(yīng)和有效作用的能力。

材料對機體作用的宏觀及亞微觀評價

──于機體無毒副作用

在分子水平上認識材料和宿主相互作用

──指導(dǎo)特定材料的設(shè)計，實現(xiàn)材料與機體永久相容科學(xué)與工程

微/納米結(jié)構(gòu)影響細胞內(nèi)基因表達：BMP-2，cbaf1表達

——體外細胞培養(yǎng)samplesRelativeexpressionlevel熒光定量PCR研究C2C12細胞在鈣磷陶瓷表面培養(yǎng)2d和5d后Cbfa1基因的定量表達，β-actin作為內(nèi)參照科學(xué)與工程18

材料化學(xué)

丙烯酸鹽+丙烯酸酯不同降解性、親水性、分子量、交聯(lián)度

影響MSC分化

材料化學(xué)影響細胞行為科學(xué)與工程19

幾何信號形態(tài)、表面構(gòu)型、粗糙度……微圖案形態(tài)影響細胞分化(Kiliametal,PNAS,Jan,2010)

表面拓撲影響干細胞行為科學(xué)與工程20

力學(xué)性質(zhì)

力學(xué)性質(zhì)影響干細胞行為

一個高技術(shù)產(chǎn)業(yè)已經(jīng)形成

產(chǎn)業(yè)2010201520202686472660951074418904總市場*生物醫(yī)用材料市場（直接）US$億元41%11.8%10%12%8.31%10.7%8%US$億元*總市場=直接市場+3×直接市場新增工作崗位≈700萬個世界醫(yī)療器械及生物醫(yī)用材料市場及發(fā)展典型的低原材料消耗、低能耗、低污染、高技術(shù)附加值的高技術(shù)新興產(chǎn)業(yè)──正在成長為世界經(jīng)濟的一個支柱性產(chǎn)業(yè)2030年左右的生物醫(yī)學(xué)材料產(chǎn)業(yè)：

具有生物功能的新一代生物醫(yī)用材料和植入器械為主體表面改性的植入器械為補充發(fā)展趨勢中國的崛起

科學(xué)與工程“中國生物材料科學(xué)與工程極為成功地登上了國際舞臺”——A.F.VonRecum前國際生物材料科學(xué)與工程學(xué)會聯(lián)合會主席標(biāo)志：

2012年6月1-5日成功地舉辦了第九次世界生物材料大會總體狀況分散重復(fù)研究逐步集中于學(xué)科發(fā)展方向和前沿跟蹤、模仿原創(chuàng)性創(chuàng)新研究創(chuàng)新體系和團隊已初步形成

以國家工程研究中心、企業(yè)創(chuàng)新中心、省部級工程中心、重點實驗室為核心的200余單位的創(chuàng)新體系包括20位國際生物材料科學(xué)與工程Fellow（全球217位，居第六）

≈100所院校開設(shè)生物醫(yī)學(xué)工程專業(yè)博士點：29，碩士點：＞100中國的崛起中國的崛起原創(chuàng)性成果──組織誘導(dǎo)性生物材料（TissueInducingBiomaterials）組織誘導(dǎo)性生物材料是一類可通過材料自身優(yōu)化設(shè)計和與生物環(huán)境相互作用，誘導(dǎo)間充質(zhì)細胞分化為特定組織細胞，最終形成特定組織的生物醫(yī)學(xué)材料。

實質(zhì)：

無生命的生物材料通過與生物環(huán)境相互作用，轉(zhuǎn)變

為有生命的人體組織與器官傳統(tǒng)觀點：不可能我們認為：可能研發(fā)出國際新一代人工骨——骨誘導(dǎo)人工骨并取證上市

三維多孔Ca-P類骨磷灰石表面長入孔隙中的纖維結(jié)締組織間充質(zhì)細胞成骨細胞新骨形成軟骨細胞BMP材料表面富集刺激非骨細胞分泌BMP核心結(jié)合因子＋生物材料的骨誘導(dǎo)作用示意圖激活調(diào)控級聯(lián)基因通過無生命的材料自身優(yōu)化設(shè)計，而不是外加生長因子或活體細胞，可以誘導(dǎo)骨形成，建立生物材料骨誘導(dǎo)理論雛形發(fā)現(xiàn)并確認：中國的崛起原創(chuàng)性成果──組織誘導(dǎo)性生物材料（TissueInducingBiomaterials）ImplantedsamplestypeIIcollagenwithpositivestaining×200β-actinAGCCOLⅡCOLⅩ100bp200bp300bp400bp500bp600bp700bp擴散盒MSCs+Col-ICell植入兔皮下無組織形成軟骨形成2mⅡ型膠原，免疫組化，陽性發(fā)現(xiàn)和證明材料可誘導(dǎo)軟骨形成擴散盒內(nèi)封入Ⅰ型膠原、水凝膠+骨髓基質(zhì)干細胞兔皮下植入無材料中國的崛起意義：

骨誘導(dǎo)性生物材料研究8th

世界生物材料大會、2nd國際組織工程與再生醫(yī)學(xué)大會大會報告一系列世界和國際大會列為專題“導(dǎo)致劃時代的用于組織再生的骨誘導(dǎo)生物材料的到來”──T.Kokuboetal.Biomaterials25(2004),p443-450.打開無生命的材料轉(zhuǎn)變?yōu)橛猩娜梭w組織的大門生物材料科學(xué)的熱點中國的崛起提出“維持血液凝血系統(tǒng)核心蛋白構(gòu)象不變”——抗凝血材料設(shè)計新觀點纖維蛋白原構(gòu)象發(fā)生變化為舒展?fàn)顟B(tài)，活性位點暴露活性位點負電荷集中區(qū)凝血系統(tǒng)的核心蛋白—纖維蛋白原凝血酶活化黏附、激活血小板及一系列凝血因子導(dǎo)致血漿蛋白凝聚于材料表面而凝血FPAFPB脫去小肽FPA和FPB帶走大部分負電荷國家973計劃《生物材料項目》原理：中國的崛起抗凝血涂層等離子體浸沒離子注入法——鈦合金Ti-O膜電子結(jié)構(gòu)改性血管支架植入兔腹主動脈造影分析ABCDEFTi-O薄膜表面改性未改性4周10周12周Ti-O薄膜表面改性未改性商用人工心瓣膜瓣環(huán)經(jīng)狗心臟置入3個月鈦合金中國的崛起表面接枝功能化－人工血管血流通過導(dǎo)管高分子表面接枝兩性功能團中國的崛起HA/collagen,HA/PLA……中國的崛起自裝配類骨礦化膠原纖維第一次給出了直接支持傳統(tǒng)的膠原礦化理論的實驗證據(jù)，為功能仿生材料的設(shè)計提供了新思路（NatureMaterials,Vol.2,2003,P566）涂層—增進生物相容性等離子噴涂涂層ZrO2涂層人工關(guān)節(jié)臨床植入30年，療效良好（上硅所）生物活性磷酸鈣涂層——臨床應(yīng)用達20年涂層人工髖關(guān)節(jié)涂層牙種植體中國的崛起其他

生物材料的分子相容性研究結(jié)構(gòu)組織的組織工程納米生物材料智能高分子水凝膠亞微孔材料計算機仿生設(shè)計與快速仿生成型……進入國際先進水平中國的崛起論文與專利論文（1999-2008）

44種SCI國際生物醫(yī)學(xué)工程期刊統(tǒng)計:材料、生物材料類：276篇，第三位第一作者十年復(fù)合增長率：40.5%，第一位專利：

2003-2007排名前15個國家統(tǒng)計

中國：3431件，排名第五位2011：JBMRS、Biomaterials、Mater.inMedical、Interface論文數(shù)第一中國的崛起

國際市場地位不斷提高US$Billion我國進出口醫(yī)療器械情況中國：第三大醫(yī)療器械市場進出口貿(mào)易——217個國家和地區(qū)

出口額≈58%總銷售額2010進出口：US$226.56億

順差：US$67.42億

中國的崛起產(chǎn)業(yè)中國──高速增長

中國醫(yī)療器械及生物醫(yī)用材料產(chǎn)值產(chǎn)值科學(xué)技術(shù)創(chuàng)新能力提升

區(qū)位優(yōu)勢形成集聚區(qū)：長三角、珠三角、環(huán)渤海灣、成-渝地區(qū)（新）───企業(yè)數(shù)≈90%總企業(yè)數(shù)銷售額>80%產(chǎn)值>100億元地區(qū)：廣東、江蘇、上海、山東、浙江、北京領(lǐng)域國內(nèi)企業(yè)所處市場地位外資競爭對手心血管支架樂普、微創(chuàng)、吉威等共占據(jù)了市場的76%強生公司、波士頓公司和美敦力公司心臟封堵器北京華醫(yī)圣杰、上海形狀（樂普子公司）和先健科技占市場的90%美國AGA醫(yī)藥有限公司德國OcclutechGmbH公司生物型硬腦（脊）膜補片冠昊生物已占據(jù)國內(nèi)市場的40%-45%，國內(nèi)市場第一德國貝朗醫(yī)療、美國強生公司等骨創(chuàng)傷修復(fù)器械創(chuàng)生、康輝、威高、蘇州欣榮等占國內(nèi)市場的57%辛迪斯、強生、史賽克、施樂輝等國內(nèi)部分產(chǎn)品的進口替代情況中國的崛起多元（品種）化生產(chǎn)的龍頭企業(yè)萌生山東威高樂普醫(yī)療上海微創(chuàng)創(chuàng)生控股康輝醫(yī)療先健科技冠昊生物中國的崛起管理日趨完善產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)化ISO成員（1980’-2012.6）

22個技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化委員會，與同ISO分委員會對口

13個涉及生物材料制定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)：864個，國家標(biāo)準(zhǔn)：188個國際標(biāo)準(zhǔn)取標(biāo)率：≈80％頒布8個組織工程標(biāo)準(zhǔn)≈國際水平檢驗評價體系以SFDA檢驗中心為主，加上地方、高等院校、科研機構(gòu)的檢驗評價體系已形成認證53個檢驗評價機構(gòu)2008年起對三類器械強制建立和執(zhí)行GMP質(zhì)量管理體系國務(wù)院即將頒布新的醫(yī)療器械管理條例中國的崛起

驅(qū)動力人口老齡化

中國（萬）：20112015（估）2020（估）2050（估）110881281552063240000（>60歲）≈33%總?cè)丝谑澜缛丝诶淆g化程度世界亞洲發(fā)達國家欠發(fā)達國家中國的崛起經(jīng)濟高速增長，生活改善，醫(yī)療保健費用增長

GDP增長（US$萬億）2006201120152.716.429.98人均可支配收入：（US$）200620112015206447647258醫(yī)療保健費用增長：（US$billion）200620112015123.48299.21（估計）705.74（估計）醫(yī)療保險支出：人民幣20052006200720082009總資助（10億元）7.521.442.878.594總支出（10億元）6.215.634.766.292.3人均支出（元）42.152.158.996.3113.4中國的崛起創(chuàng)傷、疾?。ǜ毁F?。┰黾?/p>

創(chuàng)傷隨私家車數(shù)及駕照持有量增加糖尿病患者逐年增加：年份患者數(shù)(百萬)患病率%200323801.8200846483.5201092006.72003:190萬2010:240萬CAGR：3.7%高水平外科醫(yī)生增加

中國的崛起問題科學(xué)與工程技術(shù)水平需進一步提高論文

SCI第一作者論文：4％第七美：28.6％；英：7％單篇第一作者SCI引用次數(shù)：13000次（美149620）篇均：7.28次（美：11.45）第十三

20個單篇SCI第一作者論文量最高單位：中國＝0專利

2003-2007世界醫(yī)療器械專利優(yōu)先權(quán)15個國家平均引用數(shù)：0.4

中國：0.07第十四<巴西：0.2中國的崛起規(guī)模小、勞動生產(chǎn)率低、缺乏市場競爭力

2012.6全國醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)：14862家

涉及植入材料：2445家

年均銷售額：≈US$150萬，排名前10位企業(yè)占總產(chǎn)值≈10.2%人均產(chǎn)值：US$3.25萬元生物材料占世界市場份額≈6.5%

植入率：

≈1/10美國國際：10家跨國公司占骨科材料產(chǎn)值≈80%

6家跨國公司占心血管材料市場≈80-90%

人均產(chǎn)值≈US$30萬

產(chǎn)業(yè)發(fā)展滯后中國的崛起產(chǎn)品技術(shù)結(jié)構(gòu)落后，成果轉(zhuǎn)化力低下高技術(shù)產(chǎn)品>70%依靠進口本土產(chǎn)品80%──技術(shù)低中端出口品：50%

──加工貿(mào)易

外資≈50%，三資≈83%高技術(shù)產(chǎn)品關(guān)鍵核心技術(shù)外商控制研發(fā)經(jīng)費投入：內(nèi)資企業(yè)≈1.77%銷售額

發(fā)達國家>10%銷售額80-90%研發(fā)成果停留于實驗室中國的崛起完整的產(chǎn)業(yè)鏈尚未形成PVC、醫(yī)用金屬合金等基礎(chǔ)原材料無國家和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)無醫(yī)用級定點供應(yīng)商質(zhì)量及穩(wěn)定性差基本依靠進口缺乏產(chǎn)業(yè)化接軌機制

政策法規(guī)的不健全

產(chǎn)業(yè)落后發(fā)達國家10-15年中國的崛起發(fā)展思路及重點（2012-2020）

滿足國家對生物醫(yī)用材料的戰(zhàn)略需求

重點提高量大面廣的產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)規(guī)模

——滿足全民醫(yī)療保健的基本需求

提升產(chǎn)業(yè)技術(shù)創(chuàng)新能力，研發(fā)一批有產(chǎn)業(yè)化價值的專利技術(shù)

——改變高端產(chǎn)品依賴進口的局面思路提高和穩(wěn)定低、中端產(chǎn)品質(zhì)量攻克中端產(chǎn)品關(guān)鍵共性技術(shù)，形成完整的產(chǎn)業(yè)鏈，基本實現(xiàn)進口替代、擴大出口發(fā)展思路及重點（2012-2020）

2020年建成完整的國際先進的生物材料科學(xué)與產(chǎn)業(yè)體系2015年實現(xiàn)年銷售額US$370億元，占世界市場份額12%2020年實現(xiàn)年銷售額US$1355億元，占世界市場份額22%目標(biāo)發(fā)展思路及重點（2012-2020）

實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變

以小、中企業(yè)為主體大型企業(yè)或企業(yè)集群帶動中、小企業(yè)發(fā)展

——實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)，增強市場競爭力

以低、中端技術(shù)產(chǎn)品為主中端技術(shù)產(chǎn)品為主兼有高端技術(shù)產(chǎn)品的技術(shù)結(jié)構(gòu)

——改變高技術(shù)產(chǎn)品依賴進口的局面——構(gòu)建現(xiàn)代高技術(shù)生物材料產(chǎn)業(yè)體系、達到國際先進水平重點領(lǐng)域

背景骨科修復(fù)材料及植入器械需求：關(guān)節(jié)炎：美5000萬→

6700萬（2030）中1.2億

替換：美：≈60萬例中：1/8美國（0.4%患者）

骨質(zhì)疏松：全球65歲以下人口≈72%，中>1億

創(chuàng)傷治療：全球900萬例，中≈1/6美國（2.7%患者）

脊柱：80%成年人背痛，15%需治療

修復(fù)：300萬例，中≈1/10美國（0.1%患者）

軟組織：全球：9000萬患者

>1000萬手術(shù)治療中國<10萬例重點領(lǐng)域

重點產(chǎn)品：脊柱修復(fù)材料及植入器械

人工關(guān)節(jié)

骨再生材料及生化制品

關(guān)鍵技術(shù)：材料表面生物功能化技術(shù)

精密機械加工技術(shù)及植入器械設(shè)計系統(tǒng)

用于承力部位骨誘導(dǎo)人工骨設(shè)計和制備技術(shù)

……重點領(lǐng)域

臨床背景心腦血管修復(fù)介/植入器械全球：1700萬人心血管病死亡，2020：2500萬

中國：心血管系統(tǒng)患者：>2.3億，死亡≈300萬人，2020：400萬

冠心病：>2000萬，年增：100萬

心衰及房顫：≈420萬，年增：54萬

先天性心臟病：12-13萬例

介/植入器械市場規(guī)模及預(yù)測血管支架植入量200220112015中美中美中美4萬42萬65萬118萬135萬163萬重點領(lǐng)域

重點產(chǎn)品：新型（可降解等）血管支架及輔助器械

心血管植入器械（心瓣膜、心肌補片、人工

血管等）

關(guān)鍵技術(shù)：表面抗組織增生及凝血改性技術(shù)

異型導(dǎo)管植入器械精密加工技術(shù)

新型血液相容可生物降解材料

……重點領(lǐng)域

需求

常規(guī)醫(yī)用耗材醫(yī)用高分子及術(shù)中耗材全球門診≈44.8億人?次；住院：27.1%，增長率：20.8%

中國：門診

≈33.3億人?次；住院：3525萬人次

手術(shù)量：3000萬臺/年

材料提供：中國：60-70%低端耗材

高端耗材≈80%進口

市場：中國：2010：US$11