MetabolismofNucleotides第八章核苷酸代謝一、體內(nèi)核苷酸來源自身合成（主要途徑）食物（次要）食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖或磷酸戊糖核苷酶分解排出，很少利用DNA酶RNA酶二、體內(nèi)存在形式及分布（一）細(xì)胞內(nèi)以5‘－NTP形式存在，以5’－ATP含量最高。（二）NTP濃度高于dNTP（三）不同組織細(xì)胞中各種核苷酸分布差異較大①合成DNA、RNA的原料，這是體內(nèi)核苷酸最重要的功能。②生物體的直接供能物質(zhì)：ATP、GTP、UTP、CTP等。主要為ATP③AMP是某些輔酶(NAD+、NADP+、FAD、輔酶A)的組成成分。三、核苷酸的生物功能④環(huán)核苷酸cAMP與cGMP作為信息分子，參加物質(zhì)代謝和生理過程的調(diào)節(jié)。⑤某些核苷酸的衍生物是多種生物合成過程的活性中間物質(zhì):UDP—葡萄糖是糖原合成的活性中間物質(zhì)．CDP—二?；视褪橇柞ズ铣傻闹虚g活性物質(zhì)等。第一節(jié)

嘌呤核苷酸代謝MetabolismofPurineNucleotides嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成代謝從頭合成途徑（主要途徑）指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。

補救合成途徑

利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補救合成（或重新利用）途徑。

磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質(zhì)。肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無法進行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成1.原料3.合成部位（胞液）2.元素來源嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳單位）甘氨酸甲?；ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０罚０坊└拾碑?dāng)中站,谷氮坐兩邊,左上天冬氨,頭頂CO24.從頭合成過程（1）IMP的合成（2）AMP和GMP的生成（3）ATP和GTP的生成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶①PRPP（磷酸核糖焦磷酸）其余9步反應(yīng)在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMPAMPGMPPRA（5′-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶②（1）IMP的合成過程①磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶②GAR合成酶③轉(zhuǎn)甲酰基酶④FGAM合成酶⑤AIR合成酶咪唑環(huán)N5-N10甲炔FH4IMP生成總反應(yīng)過程①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶（2）AMP和GMP的生成AMPADPATPADPATP腺苷激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP鳥苷激酶ADPATP激酶（3）ATP和GTP的生成①嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。②IMP的合成需5個ATP，6個高能磷酸鍵。AMP或GMP的合成又需1個ATP。③AMP從ASP獲得-NH2,GMP從Gln獲得-NH25.嘌呤核苷酸從頭合成特點6.從頭合成的調(diào)節(jié)R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)2AMP、GMP、IMPPRPP有活性，MW133000無活性，MW270000圖9-6PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶的變構(gòu)從頭合成的調(diào)節(jié)利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補救合成（或重新利用）途徑。（二）嘌呤核苷酸的補救合成途徑1.定義腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)2.參與補救合成的酶腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi3.合成過程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP1.器官：腦、骨髓3.生理意義：節(jié)省能量和原料是腦和骨髓合成嘌呤核苷酸的唯一途徑4.自毀容貌征(萊-尼綜合征)2.原料：嘌呤堿或嘌呤核苷核苷酸合成的兩條途徑核糖、氨基酸、CO2、一碳單位嘌呤核苷酸輔酶RNA嘌呤核苷嘌呤補救途徑從頭合成（三）、嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+NADP+NH3在二磷酸核苷水平上進行（N代表A、G、U、C等堿基）（四）、脫氧核苷酸的生成dNDP

+

ATP激酶dNTP

+ADP二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）脫氧核苷酸的生成（五）、嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。主要通過對代謝酶的競爭性抑制作用，來干擾或抑制嘌呤核苷酸的合成，因而具有抗腫瘤治療作用。嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤甲氨蝶呤等嘌呤核苷酸的代謝類似物次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP2.氨基酸類似物抑制有谷氨酰胺參與的反應(yīng)H2N—C—CH2—CH2—CH—COOHONH2N+—N—CH2—C—O—CH2—CH—COOHONH2N+—N—CH2—C—CH2—CH2—CH—COOHONH2谷氨酰胺氮雜絲氨酸（重氮乙酰絲氨酸）6-重氮-5-氧正亮氨酸甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸3.葉酸類似物

抑制有一碳單位參與的反應(yīng)R=H，氨喋呤R=CH3，甲氨喋呤N

NH2NNNHH2N—CH2—N—R—C—N—CHOCH2CH2COOHCOOHHNNCH—CH2—N—H—C—N—CHOCH2CH2COOHCOOHHH2NNOHNH5,6,7,8四氫葉酸甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)MTXMTX目錄二、嘌呤核苷酸的分解代謝1.部位：肝、腎、小腸2.終產(chǎn)物：尿酸（uricacid)3.基本過程嘌呤核苷酸的分解黃嘌呤氧化酶尿酸核苷酸酶AMP腺苷H2OPi核苷酸酶GMP鳥苷H2OPi脫氨酶次黃苷H2ONH3鳥嘌呤酶黃嘌呤H2ONH3核苷酶次黃嘌呤PiR-1-P核苷酶鳥嘌呤PiR-1-P正常人血漿尿酸含量：0.12～0.36mmol/L;男:0.27mmol/L,女:0.21mmol/L;以尿酸及其鈉鹽形式存在,均難溶于水＞0.48mmol/L,結(jié)晶析出,沉積在關(guān)節(jié),軟組織,軟骨和腎等處,而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎和腎疾病

痛風(fēng)癥●進食高嘌呤膳食時●體內(nèi)核酸大量分解(白血病,惡性腫瘤）●腎臟疾病尿酸排泄障礙血中尿酸↑臨床上用別嘌呤醇治療痛風(fēng)癥的治療機制鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇——別嘌呤醇的分子結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤類似，可競爭性抑制黃嘌呤氧化酶的活性，從而減少體內(nèi)尿酸的生成。同時，別嘌呤醇與PRPP反應(yīng)生成的別嘌呤核苷酸，可反饋抑制嘌呤核苷酸從頭合成途徑的關(guān)鍵酶。第二節(jié)嘧啶核苷酸代謝從頭合成途徑補救合成途徑

嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)（一）嘧啶核苷酸的從頭合成主要是肝細(xì)胞胞液嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。1.定義2.合成部位3.嘧啶合成的元素來源氨基甲酰磷酸天冬氨酸GlnCO24.合成過程（1）尿嘧啶核苷酸(UMP)的合成1)氨基甲酰磷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸（2）胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi（3）dTMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPNH3嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)5.從頭合成的調(diào)節(jié)---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-氨甲酰天冬氨酸（二）嘧啶核苷酸的補救合成嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP脫氧胸苷+ATP胸苷激酶dTMP+ADP(胞嘧啶除外)嘌啶核苷酸與嘧啶核苷酸合成的比較相同點1.

合成原料基本相同嘌啶核苷酸嘧啶核苷酸2.

合成部位對高等動物來說,主要在肝臟3.

都有2種合成途徑(從頭和補救途徑)

4.

都是先合成一個與之有關(guān)的核苷酸,然后在此基礎(chǔ)上進一步合成核苷酸不同點1.

在5'-P-R基礎(chǔ)上合成嘌呤環(huán)2.

最先合成的核苷酸是

IMP3.

在IMP基礎(chǔ)上完成AMP和GMP的合成1.

先合成嘧啶環(huán)再與5'-P-R結(jié)合2.

先合成UMP3.

以UMP為基礎(chǔ),完成CTP,dTMP的合成

5'-P-RPRPPIMPdAMPGMPdGMPAMPdADPGDPdGDPADPdATPGTPdGTPATPUMPCMPdUMPUDPCDPdUDPUTPCTPdUTPdTMPdCMPdTDPdCDPdTTPdCTPCO2+GlnH2N-CO-POMP核苷酸的從頭合成過程總結(jié)dUDPdCMPdUMPGln（三）嘧啶核苷酸抗代謝：能夠抑制嘧啶核苷酸合成的抗代謝藥物也是一些嘧啶類似物、氨基酸類似物、葉酸類似物及核苷類似物，通過對酶的競爭性抑制而干擾或抑制嘧啶核苷酸的合成。1.嘧啶類似物：主要的嘧啶類似物是5-氟尿嘧啶（5-FU）。5-FU在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)镕-dUMP，其結(jié)構(gòu)與dUMP相似，可競爭性抑制胸苷酸合酶的活性，從而抑制胸苷酸的合成。胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)2.氨基酸類似物：氮雜絲氨酸類似谷氨酰胺，可抑制CTP的合成。3.葉酸類似物：氨甲蝶呤干擾葉酸代謝，使dUMP不能被甲基化生成dTMP。4.核苷類似物：阿糖胞苷和環(huán)胞苷屬于核苷類似物，能抑制CDP還原成dCDP。UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤5-FU二、嘧啶核苷酸的分解代謝

MetabolismofPyrimidineNucleotides嘧啶核苷酸可首先在核苷酸酶和核苷磷酸化酶的催化下，除去磷酸和核糖，產(chǎn)生的嘧啶堿可在體內(nèi)進一步分解代謝。嘧啶核苷酸嘧啶核苷核苷酸酶PiH2O嘧啶堿1-磷酸核糖核苷磷酸化酶Pi嘧啶堿的降解