第九章人類生化遺傳病

學(xué)習(xí)要求

掌握：分子病、酶病、α地貧、β地貧血紅蛋白病的概念和類型。熟悉：1、分子病、酶病的發(fā)病機理。2、α地貧、β地貧的類型。了解：分子病和酶病的臨床病癥。1編輯ppt

生物性狀均由基因+環(huán)境相互作用形成。

基因→mRNA→蛋白質(zhì)→代謝(環(huán)境)→性狀

基因突變→蛋白質(zhì)異常(量、功)→性狀異常

生化遺傳?。?/p>

基因突變致蛋白質(zhì)(酶)數(shù)量、功能的改變而引發(fā)的疾病。

依異常蛋白質(zhì)的功能、性質(zhì)分為；

分子病和遺傳性酶病(單基因病)。2編輯ppt第一節(jié)分子病

基因突變致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、數(shù)量和功能異常引發(fā)的機體功能障礙性疾病-分子病。

依蛋白質(zhì)的位置、數(shù)目、功能不同分：

運輸?shù)鞍?Hb蛋白)病、血漿蛋白病(血友病)、受體病(LDL)、膜轉(zhuǎn)運蛋白病(胱氨酸尿癥)、膠原蛋白(結(jié)構(gòu)蛋白)缺陷病(馬凡氏綜合癥)、免疫球蛋白缺陷病(無丙種球蛋白血癥)等。3編輯pptHb病異常Hb病地中海貧血HbS-------(AR)HbM-------(AD)不穩(wěn)定血紅蛋白病--(AD)氧親和力異常Hb病--(AD)α地中海貧血β地中海貧血

一、血紅蛋白病

Hb分子結(jié)構(gòu)、功能或數(shù)量異常而引發(fā)的疾病。

Hb分子結(jié)構(gòu)和功能異常引發(fā)的稱異常血紅蛋白病。

Hb數(shù)量和功能異常引發(fā)的稱地中海貧血癥。4編輯ppt

1、Hb分子結(jié)構(gòu)及其遺傳控制〔1)血紅蛋白(HbA；珠蛋白)分子結(jié)構(gòu)

珠蛋白2種肽鏈四聚體(α2β2)。珠蛋白+血紅素→血紅蛋白〔2)珠蛋白基因的遺傳控制類α基因：16p13.2→ter

類β基因：11p15.4→ter

7個基因，按發(fā)育時序差異表達并逐漸演替。胚胎→胎兒→成人組成六種血紅蛋白類型。α1

β1

β2

α2

珠蛋白血紅蛋白β2

β1α1

α2

5編輯pptξ2α1ψξ1α2ψαεGγAγψβδβ

胚胎期胎兒期假基因成人期胚胎期假基因胎兒期和成人期16p1311p15α基因外顯子1外顯子2外顯子3內(nèi)含子1內(nèi)含子2

1-----3132-------99100----141外1外2外3內(nèi)1內(nèi)2β基因1----3031------104105--146珠蛋白家族成員和基因結(jié)構(gòu)5′5′3′3′5′3′3′5′6編輯ppt〔3)珠蛋白基因的發(fā)育演變胚胎期HbGowerIξ2ε2〔8周前〕名稱肽連組成HbGowerIIα2ε2

胎兒期

HbPortiandξ2

Gγ2

、ξ2

Aγ2

HbF(生80%→6月↓1%)

α2

Gγ2

、α2

Aγ2

成人期

HbA(97%)α2β2HbF〔1%〕α2Gγ2、α2Aγ2

&

136位Gγ甘氨酸；Aγ丙氨酸HbA2(2%)α2δ2發(fā)育演變的血紅蛋白分子類型7編輯ppt

2、血紅蛋白命名按發(fā)現(xiàn)順序，以英文字母或特定意義命名。HbA；取自(Adult；成人)；HbF；取自(Fetus；胎兒〕;HbS；取自(Sickle；鐮型〕等。HbS----αA2β26纈

或α2β26谷→纈地名：HbShanghai(上海)HbBeijing(北京〕化學(xué)結(jié)構(gòu)HbA----αA2βA2;

HbF-----αA2γF2

異常血紅蛋白1181余種，規(guī)定以發(fā)現(xiàn)地地名，醫(yī)院名稱，實驗室名稱和化學(xué)結(jié)構(gòu)命名。

8編輯ppt

3、Hb異常的分子機理-基因突變①堿基置換:轉(zhuǎn)換及顛換；β6A→G；谷→纈③移碼突變:(單個堿基的喪失或插入)-CCT-GTG-喪失→-CCT-CCG-TG--CCT-CAG-增加-CCT-TCA-G--②整碼突變:(以三聯(lián)體為單位增減)-CCT-GTG-GAG-喪失后-CCT-GAG--CCT-CAG-增加后-CCT-TAG-CAG-9編輯ppt④染色體錯誤配對致不等交換:(融合基因〕10編輯ppt聯(lián)會交叉互換βδδβAuti-LeporeLepore錯誤聯(lián)會βδ不等交換對等交換11編輯ppt4、Hb病

Hb異常1181種，僅40%引發(fā)功能障礙(400余種)。

中國發(fā)生率0.24%～0.33%，以廣西、廣東、云南、貴州、新疆等地最高。

因珠蛋白結(jié)構(gòu)和數(shù)量的異常不同分：

異常血紅蛋白綜合征、地中海貧血。

(1)異常血紅蛋白綜合征(結(jié)構(gòu)異常Hb病)

珠蛋白分子結(jié)構(gòu)異常引發(fā)的疾病。

異常血紅蛋白病舉例：12編輯ppt①鐮狀紅細(xì)胞貧血癥(HbS)

HbS發(fā)病機理：

正常一個紅細(xì)胞內(nèi)約有28000萬個可溶性Hb分子。基因突變；β6GAG(谷)→β6GTG(纈)。

高溶于水的HbA變成溶解度低的HbS。

HbS外部形成一疏水區(qū)域，紅細(xì)胞在氧張力低的毛細(xì)血管內(nèi)，異常Hb凝結(jié)成管狀化結(jié)構(gòu)，致紅細(xì)胞鐮變(鐮刀狀)。13編輯ppt

基因定位：11P15.5

(80余種突變型)

遺傳方式：AR

臨床表現(xiàn)：

阻塞微循環(huán)引起局部缺血缺氧甚至壞死，產(chǎn)生腹痛、關(guān)節(jié)痛等，可致肝、腎、神經(jīng)等器官病變。同時，鐮變紅細(xì)胞膜易受損破裂，導(dǎo)致進行性溶血性貧血，預(yù)后不佳。14編輯ppt

純合子：HbS//HbS

病情嚴(yán)重,多成年前死亡。參P119；9-5圖

正常紅細(xì)胞

HbS基因型與表型雜合子：HbA//HbS無病癥或病癥輕微。高海拔(3000m以上)或極度缺氧條件下局部細(xì)胞鐮變。15編輯ppt②HbM病(高鐵血紅蛋白癥；AD)

HbA血紅素中鐵與珠蛋白鏈上的特定組氨酸連接(α87組、β92組)和作用，保證二價鐵(Fe2+)穩(wěn)定的與02結(jié)合。HbM患者與鐵連接或作用的氨基酸發(fā)生替代，致局部二價鐵變成高價鐵(Fe2+→Fe3+),形成高鐵Hb,攜02能力↓，組織供氧缺乏呈紫鉗病癥。HbM雜合子鐮變細(xì)胞約30％，常有紫鉗病癥。16編輯pptHbC

ARβ6谷→賴或谷→纈輕度溶血性貧血

類型遺傳方式突變臨床表現(xiàn)HbE

ARβ28谷→賴輕度溶血性貧血

HbBristol

AD(半)β67纈→天冬先天溶血性貧血其它異常血紅蛋白Hb

Yakima

AR

β99纈→天冬氧親和力↓紫紺Hb

Kansas

ARβ102天冬→蘇

氧親和力↓紫紺HbMRAR

β145酪→終止(145)肽鏈變短，貧血HbCSAR

β142終止→谷(172)

肽鏈變長，貧血

發(fā)病的分子機理：突變-替換(錯義、無義、終止)移碼、整碼、融合。17編輯ppt

(2)地中海貧血(海洋性貧血)種類

基因突變，Hb合成降低或完全缺乏，致α鏈和非α鏈(β鏈)數(shù)量不均衡引起的溶血性貧血。依異常的珠蛋白肽鏈的類型不同：α地中海貧血(α地貧〕β地中海貧血(β地貧〕γ地中海貧血(γ地貧〕δ地中海貧血(δ地貧〕等。18編輯ppt①α地中海貧血的遺傳根底依α基因異常類型；缺失型(堿基喪失；基因無功能);非缺失型(點突變；合成量減少)。無論缺失型還是非缺失型，受累的α基因均功能異常，α鏈缺失或減少，導(dǎo)致β鏈相對過剩而致病。α基因缺失的數(shù)目決定病癥嚴(yán)重程度。19編輯ppt

按一條16染色體2α基因狀態(tài)：

αA單倍型：

2個α基因正常；正常單倍型。

α0單倍型：

2個α基因缺失或無功能。無α鏈合成。

α+單倍型：一個α基因功能↓，α鏈合成減少。20編輯pptαAαAα0α0αAα0正常α+↓αA

16染色體的2α基因都異常，稱α地貧1。

16染色體的一個α基因異常，稱α地貧2。αα缺失降低21編輯ppt純合子：兩個相同單倍型構(gòu)成；α正常純合子；αAαA//αAαA(αα//αα)α0地貧純合子；α0α0//α0α0(--//--〕α+地貧純合子；α+α+//α+α+

雜合子：正常(αA)與異常(α0或α+)單倍型構(gòu)成；

αAαA//α0α0(αα//--；

α-//α-)

αAαA//α+α+(αα//α+α+；

αα+//αα+)

雙重雜合子：兩個異常單倍型構(gòu)成；

α0α0//α+α+(--//α+α+)

α0α+//α0α+(α+-//α+-)22編輯ppt②α地貧臨床類型類型基因型異常機理Hb構(gòu)成臨床表現(xiàn)

標(biāo)準(zhǔn)型

αα//--

2α異常

α鏈減少

中或輕度貧血

Bart`S胎

--//--

4α異常

γ4

缺氧、水腫、兒水腫綜合

02親和力大胎盤、死胎

癥(重型)

極高靜止型αα//α-1α異常根本正常無貧血HbH

α-//--

3α異常

α鏈極少中、重度貧血

α-//α-

廣西壯族人民醫(yī)院統(tǒng)計，圍產(chǎn)死亡胎兒總數(shù)的23%是

Bart`S胎兒水腫綜合癥個體。23編輯ppt〔3〕β地中海貧血的遺傳根底

β地貧絕大多數(shù)是由11號染色體上的β基因的各種點突變導(dǎo)致，僅少數(shù)是β基因的缺失引起。

β基因突變致β鏈合成減少稱β+地貧；

β基因突變致β鏈完全缺失稱β0地貧。←β0地貧(無功能)β+地貧→

(功能降低)24編輯ppt〔4〕β地貧的臨床類型

類型基因型異常機理Hb構(gòu)成臨床表現(xiàn)輕型βA/β+；βA/β0β鏈局部抑制β鏈較少輕度貧血βA/δβ中間型β+(F↑)/β+(F↑)β鏈局部抑制α2γ2較多中間型重型β+/β+；β+/β0β鏈完全或大β鏈無或少溶血性貧血β0/β0；δβ/δβ局部抑制HbF成人α2γ2γ鏈替代β鏈無β合成無明顯病癥25編輯ppt

二、血漿蛋白病〔一)血友病基因突變致凝血因子缺陷的凝血障礙性疾病。

凝血因子共12種，除因子Ⅳ是Ca++外，均為血漿蛋白質(zhì)，故歸類于血漿蛋白病。血漿蛋白病凝血因子缺乏抗凝血因子缺乏癥-------------(XR〕血友病A----------(XR)血友病B-----------(XR)血友病C-----------(AR)血管性假血友病(AR)

26編輯ppt1、甲型血友病(血友病A〕

凝血因子Ⅷ(F8)-抗血友病球蛋白(AHG)缺乏。

AHG是具有凝血活性的蛋白質(zhì)。

臨床表現(xiàn)：反復(fù)自發(fā)性或輕微損傷后出血不止。

病情輕重與因子Ⅷ活性↓程度成正比。

遺傳方式：XR

基因定位：F8-Xq28

F8突變發(fā)現(xiàn)150多種

(點突變、缺失、插入)，散發(fā)病例較多(無家族史)。27編輯ppt2、乙型血友病(血友病B)

凝血因子IX(F9)-血漿凝血活酶(PTC)缺乏。

臨床表現(xiàn)：同甲型血友病，發(fā)病率低。

基因定位：F9-Xq27.1-27.2

遺傳方式：XR

PTC基因(34Kb；415aa)變異廣泛，涉及取代、缺失、插入和移碼等。發(fā)現(xiàn)570多種突變類型。28編輯ppt3、丙型血友病(血友病C)

凝血因子XI(F11)-血漿凝血活酶前質(zhì)(PTA)

缺乏。

病情較甲型和乙型輕，種族差異明顯，多見于土耳其南部猶太人后裔。

遺傳方式：

AR；

基因定位：F11-4q35.2;(23Kb；625aa)

純合子(aa)

；XI因子活性20%以下;

雜合子(Aa)

；XI因子活性30%~50%。患者小劑量或正常劑量濃縮血漿治療顯效。29編輯ppt三、膠原蛋白病(結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病〕(一)膠原蛋白分子結(jié)構(gòu)膠原(collagen)約占蛋白總量的20~30%。由成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和局部上皮細(xì)胞合成分泌。膠原蛋白分子由三條相同或不同α鏈(α1、α2、α3)組成。α鏈約1000個氨基酸，甘aa、脯aa及羥脯aa豐富，無或很少有色aa、酪aa及甲硫aa。30編輯ppt膠原有10余種類型，是不同基因的產(chǎn)物。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原稱間質(zhì)膠原。Ⅰ型膠原組成：2條α1和1條α2;Ⅱ、Ⅲ型膠原組成：3條α1。Ⅳ型膠原組成：2條α1和1條α2。3條α鏈以超螺旋纏繞結(jié)構(gòu)形成原膠原分子。原膠原分子→原纖維(微原纖維)→膠原纖維〔圖〕31編輯pptⅠ型膠原蛋白分子結(jié)構(gòu)ⅠⅠ32編輯ppt

Ⅰ型膠原分布廣泛，主要存在于皮膚、肌腱和韌帶中，具很強的抗壓能力。

Ⅱ型膠原的分布局限于透明軟骨、髓核及玻璃體中，具較強的抗壓能力。

Ⅲ型膠原廣泛分布于結(jié)締組織、血管壁及胎盤等處，具較大伸展性。

Ⅳ型膠原主要分布于各種基膜之中。33編輯ppt(二)膠原蛋白病(結(jié)締組織遺傳病)主要成骨不全、Ehlers-Danlos綜合征Marfan綜合征

1、成骨不全(0I〕

Ⅰ型膠原異常導(dǎo)致的遺傳異質(zhì)性疾病(Ⅰ-Ⅳ)。臨床表現(xiàn)：骨質(zhì)疏松、易骨折、骨骼畸形等。發(fā)病率：1/15000遺傳方式：AD臨床類型：Ⅳ型：Ⅰ型、Ⅱ型較常見。

34編輯ppt①Ⅰ型成骨不全(藍色鞏膜綜合征)累及骨骼、肌腱、韌帶、筋膜、牙本質(zhì)及鞏膜。主要病癥:骨質(zhì)疏松致脆性增加，易反復(fù)骨折易導(dǎo)致肢體畸形；藍色鞏膜，牙齒畸形，傳導(dǎo)性耳聾。因關(guān)節(jié)可過度活動而易受傷，多青春期后發(fā)病，重癥者-矮小?；蚨ㄎ唬?7q21.3-22及7q22.1病因：基因突變致膠原成熟缺陷。如；G→T；α1178甘氨酸→半胱氨酸。

35編輯ppt

②Ⅱ型成骨不全(先天性致死性成骨不全)

比Ⅰ型嚴(yán)重得多，長骨短寬，因骨質(zhì)疏松、宮內(nèi)可發(fā)生四肢、肋骨骨折；藍色鞏膜；耳硬化性耳聾；身材矮小，多死胎或夭折。

存活者伴有進行性腦積水，長骨囊性變。

Ⅱ型膠原基因突變；復(fù)雜多見。主要是α1、α2基因甘aa

密碼點突變或重排。如；α1鏈94甘氨酸→半胱氨酸。

36編輯ppt成骨不全的遺傳與臨床特征

類型

臨床特征

遺傳方式膠原分子變化

基因缺陷

Ⅰ型

輕型：藍鞏膜、易骨折無骨畸型

ADI型結(jié)構(gòu)正常量減少50%

α1突變致(Ⅰ)

-mRNA合成量↓Ⅱ型

致死型：嚴(yán)重骨折畸型、黑鞏膜,生后一周內(nèi)死亡

ADⅠ型結(jié)構(gòu)變異

(多羥基端）

甘aa密碼突變(α1或α2基因)Ⅲ型進行性畸變：進行性骨畸型、藍鞏膜,聽覺喪失

ADⅠ型結(jié)構(gòu)變異

(多氨基端)同Ⅱ型

Ⅳ型

正常鞏膜性畸變：輕度畸形、矮小、聽覺喪失AD同Ⅲ型

①同Ⅱ型

②α2外顯子突變37編輯ppt2、Ehlers-Danlos綜合征(EDS;Ⅰ~Ⅸ〕

遺傳方式：AD、AR?；疾÷剩杭s1/5000。臨床病癥：皮膚可過度伸展，柔軟脆弱易碎；傷后愈合差，關(guān)節(jié)可過度伸展致髖、肩、肘、膝或鎖骨關(guān)節(jié)易脫位受傷。

Ⅰ型：Ⅴ型膠原α1基因突變。Ⅳ型：α1基因突變；病情最嚴(yán)重Ⅵ型：賴氨酰羥化酶基因突變。Ⅶa及Ⅶb型：α1基因突變。Ⅶc型：前膠原N-肽酶基因突變。38編輯ppt

3、

Marfan綜合征(MS;蜘蛛樣指-趾綜合征)

臨床表現(xiàn)：

患者高瘦、四肢及指(趾)細(xì)長象蜘蛛腳樣，晶體脫位，多死于主動脈瘤或主動脈破裂。蜘蛛腳樣手指、腳趾39編輯ppt

Marfan綜合征

發(fā)病率：1/6萬遺傳方式：AD

基因定位：15q21.1(原纖維蛋白基因；FBN1)

基因大;約有200Kb、65個外顯子。

基因突變：點突變和缺失多種。如；239位G→C，致精→脯；疾病—重型。

1049位G→C，致半→絲；疾病—輕型。

40編輯ppt四、膜蛋白病肌營養(yǎng)不良Duchenne型(DMD)和Becker型(BMD)

1、Duchenne型(假肥大肌營養(yǎng)不良；DMD)最常見。發(fā)病率：男活嬰高達1/3500。臨床特征：進行性肌萎縮、肌無力伴小腿腓腸肌假性肥大，主要累及青少年男性。發(fā)病年齡3~5歲，初始病癥表現(xiàn)為爬樓梯困難，特殊爬起站立姿勢；一般12歲以前喪失站立和行走能力，最后因心肌和呼吸肌無力20歲前死于心力衰竭或呼吸衰竭。

41編輯ppt

遺傳方式：XR(致死性遺傳病)

基因定位：Xp21.2

基因大?。杭s2500kb，80個外顯子。

產(chǎn)物蛋白：分子量；427000

Dystrophin(肌營養(yǎng)蛋白)主要分布于骨骼肌和心肌細(xì)胞中，對維持肌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的完整性起非常重要作用。

突變類型：缺失突變致肌營養(yǎng)蛋白無法合成。42編輯ppt2、Becker型肌營養(yǎng)不良(BMD；輕型〕臨床病癥：較DMD輕，患者可活過生育期。BMD和DMD屬于同一基因的同一類型突變；因其缺失的片段較少，基因的功能下降肌細(xì)胞尚能合成一定數(shù)量的肌營養(yǎng)蛋白。43編輯ppt

五、受體蛋白病

受體遺傳性缺陷引發(fā)的一類疾病。

現(xiàn)證明；細(xì)胞特異性受體達30余種。如；多肽類激素受體、固醇類激素受體、神經(jīng)遞質(zhì)類、免疫性因子、脂蛋白受體等。

基因突變致受體蛋白活性和數(shù)量的改變。44編輯ppt1、家族性高膽固醇血癥〔FH)

低密度脂蛋白(LDL)受體(LDLR)性缺乏。

基因定位；19p13.2。缺失、替換、插入等，遺傳方式；AD。發(fā)病率；約1/500，多雜合子(Aa)患者。Aa血漿總膽固醇300~400mg/dl，是正常人LDL受體的40%。純合子(AA)發(fā)病率；約1/100萬。純合子血漿總膽固醇高達600~1200mg/dl。5~30歲有心絞痛和心肌梗死病癥，常猝死。45編輯pptLDL顆粒LDL受體有被小窩有被小泡內(nèi)吞去包被無被小泡內(nèi)體融合受體與LDL別離含受體膜泡受體再循環(huán)含LDL膜泡初級溶酶體殘渣排出次級溶酶體融合膽固醇擴散出泡利用出胞46編輯ppt六、轉(zhuǎn)運蛋白病-胱氨酸尿癥腎小管及小腸上皮細(xì)胞的膜轉(zhuǎn)運蛋白缺陷?；颊吣I小管對胱、賴、精和鳥重吸收障礙?；颊哐獫{四種aa含量偏低，尿液的含量增高，致尿路結(jié)石，感染和絞痛病癥。

胱氨酸尿癥分三亞型:Ⅰ型-AR，患者對四種氨基酸均不能吸收。Ⅱ型-AD(不完全)，雜合子尿液中的胱aa濃度在正常人和純合子患者之間。Ⅲ型-AD(不完全)，病癥較輕。47編輯ppt轉(zhuǎn)運載體遺傳缺陷--代謝病--舉例病名遺傳方式受累組織吸收障礙物質(zhì)主要病癥胱氨酸

AR

腎，腸胱aa+精aa腎結(jié)石尿癥Ⅰ

鳥aa+賴aa色氨酸吸

收不良蛋氨酸吸

收不良Hartunp病AR

腎，腸中性氨基酸糙皮病(哈特努普)精aa血癥AR

血液精氨酸智殘驚厥AR

腎，腸蛋氨酸智殘腹瀉AR

腸色氨酸高鈣血糖48編輯ppt先天性葡萄糖-半乳糖吸收不良癥(AR)臨床表現(xiàn)：患者小腸上皮細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運載體缺乏，葡萄糖、半乳糖吸收障礙，腸道滲透壓增高致腸液增加，水樣腹瀉，腹瀉程度與糖進食時間與量有關(guān)，進食24小時后即出現(xiàn)腹瀉。嬰兒喂含葡萄糖、半乳糖食物后腹瀉加重，出現(xiàn)脫水、營養(yǎng)不良等病癥。該病隨年齡增加對葡萄糖、半乳糖耐受性增加。49編輯ppt第二節(jié)遺傳性酶病

一、酶病發(fā)病機制

基因水平基因1

基因2

基因3

突變

酶水平酶1

酶2

酶3

異常

代謝水平

ABC→→//→

→D

臨床水平

底物中間產(chǎn)旁路產(chǎn)終產(chǎn)物堆積物堆積物增多缺乏基因突變,酶缺失、活性異常致代謝紊亂的引發(fā)的功能障礙性疾病(先天性代謝缺陷??；酶病〕。50編輯ppt

二、分類

1000余種，多AR，少數(shù)XR、AD。酶活性降低型氨基酸代謝缺陷-----苯丙酮尿癥白化病糖類代謝缺陷---------半乳糖血癥I型糖原儲積癥(GSD)I型糖蛋白代謝缺陷-----------粘多糖糖儲積癥(MPS)核酸代謝缺陷---------------自毀容貌綜合癥(LNS)

神經(jīng)鞘脂類代謝缺陷----黑蒙性癡呆

運轉(zhuǎn)機制遺傳缺陷--------抗VD性佝僂病其它代謝缺陷-----------無H2O2酶血癥先天性腎上腺性綜合癥酶活性增高型--------------痛風(fēng)51編輯ppt

1、氨基酸代謝缺陷(1)苯丙酮尿癥(PKU；AR〕PKU患者肝中無PAH，苯丙aa→//→酪aa,致苯丙aa在血清中積累。

苯丙aa→→→酪aa--→黑色素PAH受累酶：苯丙氨酸羥化酶(PAH)基因定位：PAH-12q24(外7C精→T終止〕點突變20余種。

三、酶病舉例52編輯ppt

①苯丙aa走旁路→苯丙酮酸、苯丙酮酸→苯酮(苯乳酸和苯乙酸)，尿苯酮含量增高→尿臭。②過量苯丙aa抑制酪aa脫羧酶活性，致黑色素↓白化。苯丙氨酸-------------------→酪氨酸--→黑色素↓PAH缺乏苯丙酮酸旁路?苯乳酸苯乙酸過量白化L-谷氨酸脫羧酶和5-羥色胺脫羧酶活性↓

γ氨基丁酸和5-羥色胺減少，智力障礙。③旁路代謝物累積，抑制L-谷氨酸脫羧酶和5-羥色胺脫羧酶活性,γ氨基丁酸和5-羥色胺生成↓，腦發(fā)育障礙，智力低下。53編輯ppt臨床表現(xiàn)：新生兒表型正常，3~4個月后逐漸發(fā)病，尿液和汗液有腐臭味(有機物霉?fàn)€味)，毛發(fā)黃、膚色白和虹膜顏色較淺。肌張力高、易沖動甚至驚厥，多腦電圖異常。智力發(fā)育緩慢。不治療，絕大多數(shù)為白癡。發(fā)病率：1/萬~1/2萬；雜合子頻率1/65。54編輯ppt〔2〕尿黑酸尿癥(AR)

受累酶:尿黑酸氧化酶

基因定位：3q21-23;

發(fā)病率：1/25萬。

酪AA→對羥本丙酮酸→黑尿酸

→→//→→乙酰乙酸尿黑酸氧化酶缺乏

臨床表現(xiàn)：

新生兒和兒童期尿黑酸尿，成人主要表現(xiàn)為尿黑酸尿和關(guān)節(jié)炎及心臟病。55編輯ppt〔3)白化病

致病機理：基因突變致酪氨酸酶(TYR)缺乏；苯丙氨酸代謝的終產(chǎn)物異常。

酪氨酸酶(TYR)缺乏；

酪aa→//→黑色素不能合成

↓

白化TYR

正常代謝；酪氨酸→→→黑色素。56編輯ppt

①眼皮膚白化病I型(MIM；203100O;AR)

酪氨酸酶(TYR)基因突變；

TYR陰性型。

臨床表現(xiàn)：

全身皮膚、頭發(fā)、眼缺乏黑色素，皮膚白化、頭發(fā)淡黃、眼灰藍羞明、眼球可有震顫，暴露的皮膚處易患皮膚癌。

57編輯ppt②眼皮膚白化?、蛐?MIM；203200；AR)致病原因：P基因(Pproteingene)突變。基因定位：15q11.2-12P基因合成黑色素小體膜的跨膜蛋白。黑色素由決定黑棕色的真黑素和決定紅黃色的褐黑素組成。P基因產(chǎn)物是真黑素合成的必需物質(zhì)。P基因突變，真黑素合成↓，患者真黑素缺乏。膚白，毛發(fā)黃白或黃棕色，虹膜灰色或棕色，常伴有視力異常。病癥較I型輕，毛發(fā)、虹膜少量色素。58編輯ppt③眼皮膚白化?、笮?OMIM；203290；AR)酪氨酸酶相關(guān)蛋白-1(TYRP1)基因突變?；蚨ㄎ唬?p23酪氨酸酶相關(guān)蛋白-1具有穩(wěn)定酪氨酸酶的作用?；颊弑憩F(xiàn)為淡棕色皮膚和頭發(fā)，藍灰色虹膜。局部患者有眼球震顫或斜視。Ⅲ型非洲黑人及巴基斯坦人多見。59編輯ppt

④眼皮膚白化?、粜?OMIM＃606574

；AR)

基因定位：5p13.3

基因產(chǎn)物：膜相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白；分子量；58kDa；530AA殘基。致病原因：膜相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白基因(MATP)突變。臨床表現(xiàn)：患者與眼皮膚白化病II型有重疊。60編輯ppt蛋白質(zhì)苯丙氨酸酪氨酸3-4雙羥苯丙氨酸(1)酪氨酸酶黑色素對羥苯丙酮酸黑尿酸(3)黑尿酸酶乙酰乙酸CO2+H2O白化病苯丙酮酸苯丙酮尿癥(PKU)尿黑酸尿病(2)苯丙氨酸羥化酶

白化病、苯丙酮尿癥、尿黑酸尿病的發(fā)病機制61編輯ppt

2、糖代謝病(1)半乳糖血癥多種亞型(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)，不同的酶缺乏所致。Ⅰ型--典型半乳糖血癥。發(fā)病率：約1/50000遺傳方式：AR基因定位：Ⅰ型-9P13〔188A→G〕Ⅱ型-17q24Ⅲ型-1P35-361/百萬62編輯ppt致病機理：糖類代謝的中間產(chǎn)物累積所致。正常情況；乳糖→乳糖酶→半乳糖→系列酶促反響→葡萄糖I型：半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶(GPUT)缺乏。II型：半乳糖激酶(GALK)缺乏。

乳糖→半乳糖---→半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖GPUTCALK63編輯ppt

基因突變：半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶(GPUT)缺乏。

①半乳糖血癥I型

乳糖→半乳糖---→半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖半乳糖激酶GPUT有毒

A、半乳糖1-磷酸在肝、腎累積，致肝、腎功能損害。半乳糖醇

B、2-磷酸尿苷半乳糖↓，腦苷酯產(chǎn)量↓,智障。

C、半乳糖在晶體累積→半乳糖醇→白內(nèi)障。在血液中積聚，葡萄糖減少致低血糖癥。

64編輯ppt②

半乳糖血癥Ⅱ型

半乳糖激酶(GALK)→半乳糖→半乳糖-1-磷酸。

GALK缺乏致半乳糖積聚過量發(fā)病。

乳糖→半乳糖-----------→半乳糖-1-磷酸CALK缺乏異常病癥過量半乳糖血癥Ⅱ型圖解65編輯ppt

③

半乳糖血癥Ⅲ型2-磷酸尿苷半乳糖-4-表異構(gòu)酶缺乏；

2-磷酸尿苷葡萄糖與2-磷酸尿苷半乳糖異常發(fā)病。

---→半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖CALKGPUT2-磷酸尿苷半乳糖-4-表異構(gòu)酶缺乏半乳糖血癥Ⅲ型發(fā)病機理半乳糖乳糖66編輯ppt半乳糖血癥Ⅰ型：新生患兒食母乳或牛乳后嘔吐、拒食和腹瀉等反響；幾月后發(fā)育緩慢、智力障礙、血糖低；周齡后出現(xiàn)黃疸肝腫大、腹水、體重不增、營養(yǎng)不良及白內(nèi)障。終因肝功能衰竭或感染而死亡。輕者有肝硬化和白內(nèi)障?！?)臨床表現(xiàn)半乳糖血癥Ⅱ型：表現(xiàn)不一，常見白內(nèi)障，尿內(nèi)有半乳糖和半乳糖醇。肝、智力、血糖等病癥有或無，總體病情較Ⅰ型輕。半乳糖血癥Ⅲ型：表現(xiàn)不一，無病癥或類似Ⅰ型。67編輯ppt

IIA和IIB型-XR；其余-AR由于缺乏粘多糖降解酶類。粘多糖沉積在各種組織中，導(dǎo)致骨骼發(fā)育異常，智力低下，臟器受損并伴有粘多糖尿等一系列的病癥。該病共分VII型。溶酶體糖苷酶或硫酸酯酶遺傳性缺乏，造成酸性粘多糖局局部解產(chǎn)物在各種組織中累積而患病。

3、糖原積累癥(MPS)68編輯ppt糖原儲積病病名遺傳缺陷的酶主要臨床癥狀I(lǐng)-H型(Hurler病)

AR

α-L-艾杜糖醛酸酶矮小,關(guān)節(jié)僵硬,角膜(脂肪軟骨營養(yǎng)不良)

4P16.3渾濁,智低,多夭亡。I-S型(Scheie病)

AR

α-L-艾杜糖醛酸酶角膜渾濁,智力正常,(比I-H型輕)

4P16.3

關(guān)節(jié)僵硬,壽命正常ⅡA型(Hurler病XR硫酸艾杜糖醛酸硫同Hurler病,但無角膜重型〕酸脂酶Xq28渾濁,15歲前死亡。ⅡB型(Hurler病XR硫酸艾杜糖醛酸硫同Hurler病,但病癥輕輕型)酸脂酶Xq28，智力可,30~60歲。Ⅲ型A型(Sanfili

AR

硫酸乙酰肝素硫酸嚴(yán)重精神紊亂,肝脾腫

-ppoA綜合癥)

脂酶

17q25.3

大骨異常,多20歲前亡Ⅲ型B型(Sanfili

AR

N-乙酰-α-氨基葡同Ⅲ

A型

-ppoB綜合癥)

萄糖苷酶17q21

Ⅳ型(MorguioAR硫酸軟骨素硫酸脂發(fā)育緩慢,重度骨異常,綜合癥)酶16q24.3角膜渾濁,20歲前死亡69編輯ppt糖原儲積病病名遺傳缺陷的酶主要臨床癥狀Ⅴ型(Scheie綜合癥)

AR

β半乳糖苷酸酶類似Hurle綜合癥

3P21.33

Ⅵ型(硫酸脂酶缺乏

AR

軟骨素-4-硫酸脂酶類Hurler綜合癥,

綜合癥)

5q11-13

較輕,智力正常.Ⅶ型(β葡萄糖苷酸

AR

β葡萄糖苷酸酶

中度精神運動障礙,

酶缺乏癥)

7q21-11

骨發(fā)育不良,肝脾腫大.70編輯ppt

4、脂類代謝病[脂質(zhì)沉(累)積病(ML)]