第六章主要組織相容性抗原系統(tǒng)主要組織相容性抗原系統(tǒng)的發(fā)現：GeorgeD.Snell1930s發(fā)現腫瘤細胞在同系小鼠體內可以長期生存，但在不同品系的小鼠體內不能生存。非腫瘤細胞也具有一樣的特點。1980諾貝爾生理或醫(yī)學獎獲得者：BarujBenacerraf:USA,HarvardMedicalSchool

JeanDausset:France,UniversitédeParis,LaboratoireImmuno-HématologieGeorgeD.Snell:USA,JacksonLaboratory用近交系小鼠進展的皮膚移植實驗排斥反響的本質是免疫應對特異性記憶性根本概念組織相容性抗原〔histicompatibilityantigen):代表個體特異性的引起排斥反響的同種異型抗原，也稱移植抗原。主要組織相容性抗原系統(tǒng)〔majorhistocompatibilityantigen):在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)中，能引起劇烈而迅速排斥反響的抗原系統(tǒng)，稱為～，也叫主要組織相容性系統(tǒng)〔majorhistocompatibilitysystem,MHS)。主要組織相容性抗原復合體〔majorhistocompatibilitycomplex,MHC):編碼MHS的基因在同一染色體上呈一組嚴密連鎖的基因群，將這一連鎖群統(tǒng)稱為～。MHS廣泛分布于脊椎動物一切有核細胞的外表，化學成分是脂蛋白或糖蛋白；MHS不僅參與移植排斥反響，而且在機體免疫應對過程中具有重要的調理作用；MHS在不同物種動物中的稱號不同，其中小鼠的MHS稱為H-2系統(tǒng)，人的MHS稱為人類白細胞抗原〔humanleucocyteantigen,HLA)。MHC位于同一染色體上，具有控制同種移植排斥反響、免疫應對和免疫調理等功能。MHC在不同物種中處于的染色體位置不同，其中小鼠的MHC又稱H-2復合體，位于17號染色體上，而人類的HLA那么位于第6號染色體上。根本特點各種動物的MHC稱號各種哺乳動物都有MHC，不同動物的MHC及其編碼的抗原命名不同。小鼠的MHC稱為H-2復合體，其編碼的抗原稱為H-2抗原。其它醫(yī)學常用動物的MHC：恒河猴—RhLA黑猩猩—ChLA家兔—RLA狗—DLA豚鼠—GpLA大鼠—Ag-B(H-1)人類白細胞抗原

〔humanleucocyteantigen,HLA〕1958年，Dausset等從人的白細胞外表發(fā)現由MHC基因編碼的主要組織相容性抗原，稱為人類白細胞抗原(humanleucocyteantigen,HLA)。因此人的MHC又稱為HLA復合體，人的MHC抗原又稱為HLA抗原或HLA分子。MHC的免疫生物學意義直接參與APC對內源性或外源性抗原的處置和加工。在TCR特異性識別APC所提呈的抗原肽過程中，必需同時識別與抗原肽結合成復合物的MHC分子，才干產生T細胞激活的信號。HLA復合體及其編碼的產物HLA復合體位于6號染色體的短臂上，其分布范圍大約3600~4000kb，確認了224個座位，其中128個為功能性基因。根據基因和編碼產物的構造和功能的不同，將HLA復合體分為三個區(qū)域，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類基因區(qū)。HLA基因復合體的基因構造Ⅰ類基因區(qū)包含A、B、C、E、F、G、H等位點；編碼化學構造類似但抗原特異性不同的HLA-A、B、C肽鏈，作為HLA-Ⅰ類分子的重鏈，與15號染色體上β2微球蛋白基因編碼產物，經過共價鍵結合后，成為HLA-Ⅰ類抗原。I類基因A、B、C位點的基因編碼產物為HLA-I類抗原分子的(α鏈)。HLA-Ⅰ類基因及其編碼產物ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGH每個基因編碼的產物為HLA-Ⅰ類分子的α鏈，與β2微球蛋白組成異二聚體，表達在細胞膜上。Ⅰ類基因區(qū)包括3個主要的基因座位B,C和A，以及新確定的基因座位。a2a3a1b2m編碼基因位于15號染色體HLA-Ⅰ類分子的三維空間構型圖Ⅱ類基因區(qū)包含HLA-DP、DQ、DR等亞區(qū)，每個亞區(qū)中又包含多個基因位點。每個亞區(qū)中的每個位點可以編碼不同的產物，這些產物兩兩之間呈非共價鍵結合后共同組成HLA-Ⅱ類抗原。Ⅱ類基因DP、DQ、DR的編碼產物為雙肽鏈(α鏈和β鏈),稱為HLA-Ⅱ類分子。ClassIIRINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*A每個座位的基因可分為A和B兩類基因，如DPA，DPB，編碼產物分別為α和β鏈。b1b2a1a2Ⅱ類基因區(qū)包括DP,DQ，DR，DM，DO基因座位，以及TAP和LMP基因座位。HLA-Ⅱ類基因及其編碼產物同一個基因位點編碼的一條和鏈組成MHC-Ⅱ類分子，不同基因位點編碼的和鏈不能配對。Ⅲ類基因區(qū)內含眾多編碼血清補體成分和其它血清蛋白的基因，參與免疫應對的不同階段Ⅲ類基因中與免疫功能有關的基因有以下幾類：編碼補體成分C2、C4、Bf的基因編碼腫瘤壞死因子(TNF)編碼熱休克蛋白70(HSP70)的基因HLA-Ⅰ類和Ⅱ類抗原的分子構造1、肽結合區(qū)：結合多肽2、免疫球蛋白樣區(qū)：結合CD4或CD83、跨膜區(qū)：錨定在細胞膜上4、胞內區(qū)：信號傳送I類抗原分子II類抗原分子肽結合區(qū)：結合多肽免疫球蛋白樣區(qū)：結合CD4或CD8跨膜區(qū)：錨定在細胞膜上胞內區(qū)：信號傳送MHCI類分子的構造結合多肽結合CD8MHCII類分子的構造結合多肽結合CD4HLA-Ⅰ類分子抗原結合區(qū)的三維圖HLA-ⅠⅠ類分子抗原結合區(qū)的三維圖HLA-Ⅰ,ⅠⅠ類分子抗原肽復合物的三維圖HLA-Ⅰ,ⅠⅠ類分子抗原肽復合物的三維圖組織MHCI類分子MHCII類分子T細胞B細胞巨噬細胞其他抗原提呈細胞胸腺上皮細胞中性粒細胞肝細胞腎臟細胞腦細胞紅細胞+++++++++++++++++++-+/-+++++++++++-----HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗原的分布HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗原的主要功能引起移植排斥反響：HLA抗本來身就是激發(fā)機體對移植物產生劇烈和快速排斥反響的主要相容性抗原系統(tǒng)。抗原呈遞作用：外來抗原被抗原呈遞細胞攝取和處置后，必需與MHC-Ⅰ、Ⅱ類分子的肽結合區(qū)結合構成抗原肽－MHC分子復合體，該復合體經轉運表達于抗原呈遞細胞的外表，才干被相應的淋巴細胞識別，從而啟動免疫應對反響。抗原遞呈細胞〔antigenpresentingcell，APC〕：這類細胞可以攝取、加工、處置抗原并將抗原信息遞呈給淋巴細胞。專職APC：主要包括巨噬細胞，樹突狀細胞和B細胞?？梢赃f呈MHCII分子和抗原肽復合物?？乖f呈：指抗原遞呈細胞將抗原加工處置、降解為多肽片段，并與MHC分子結合為多肽：MHC分子復合物，而轉移至細胞外表，并與T細胞外表的TCR結合，成為TCR/抗原肽：MHC分子三元體，再被遞呈給T淋巴細胞的全過程。制約免疫細胞間的相互作用－MHC限制性只需當表達有抗原肽－MHC復合物的APC，與起識別和反響作用的T細胞外表所表達的MHC分子一樣時，二者才干彼此作用而啟動免疫應對過程。T細胞外表的TCR在識別抗原肽的過程中，其外表的CD4/CD8分子必需同時識別APC上的MHC-Ⅱ/Ⅰ類分子的Ig樣區(qū)。CD4分子結合MHCII類分子CD8分子結合MHCI類分子T細胞可以識別T細胞外表的MHC單倍體型為MHCAAPC細胞外表的MHC單倍體型為MHCAT細胞不可以識別T細胞外表的MHC單倍體型為MHCAAPC細胞外表的MHC單倍體型為MHCB誘導胸腺內前T細胞的分化在T細胞的發(fā)育過程中，胸腺深皮質區(qū)的CD4+CD8+雙陽性細胞同胸腺皮質上皮細胞表達的MHC-Ⅰ或Ⅱ類分子相互作用后，選擇成熟為“單陽性〞細胞，這種細胞又同胸腺內巨噬細胞和樹突狀細胞表達的本身抗原肽－MHC-Ⅰ/Ⅱ類分子復合物結合構本錢身耐受細胞。其中構本錢身耐受的T細胞才干分化成熟為對非己抗原產生應對的免疫T細胞。HLA在醫(yī)學中的運用HLA與同種器官移植的關系：供受體間HLA的類似性越強，器官移植的成活率越高。通常最正確的移植物配對關系順序為同卵雙生>同胞兄妹>近親>遠親>無親緣者。HLA與輸血反響的關系：多次接納輸血者會發(fā)生非溶血性輸血反響，與受者血液中存在的抗白細胞和抗血小板HLA抗原的抗體有關，因此需多次接納輸血者應選擇成分輸血。HLA與疾病的相關性：群體分子流行病學調查顯示，某些疾病的發(fā)生與一種或幾種HLA抗原的表達相關，因此HLA作為一種疾病發(fā)生的遺傳標志可用于疾病的輔助診斷、預測、分類及預后判別。帶有某種HLA型別不代表一定會患病。HLA異常表達與疾病的關系：HLA-Ⅰ類分子的表達降低與腫瘤的發(fā)生