2022酒精性肝病相關(guān)臨床問題的診治（全文）關(guān)于酒精性肝病的診斷和治療，在近些年我國制定的《酒精性肝病防治指南（2018更新版）》［1］、《酒精性肝病基層診療指南（2019年）》［2］中均做了詳細(xì)的說明。本文就指南中因篇幅所限未能展開闡述，但臨床醫(yī)師經(jīng)常會遇到的酒精性肝病相關(guān)臨床問題的診治進(jìn)行介紹。主要內(nèi)容包括酒精戒斷綜合征的診治、酒精使用障礙的診治以及酒精性肝病營養(yǎng)不良的治療。一、酒精戒斷綜合征的診治戒酒是治療酒精性肝病的最重要的措施，但戒酒過程中患者可能會出現(xiàn)酒精戒斷綜合征。酒精戒斷綜合征是在戒酒的酒精性肝病患者中發(fā)生的一系列癥狀和體征，大約8%的酒精性肝病住院患者會發(fā)生酒精戒斷綜合征［3］。提高對本病的認(rèn)識，有利于與其他神經(jīng)精神類疾病相鑒別，并給予正確的治療措施。定義：酒精戒斷綜合征是一種發(fā)生在突然停止或減少飲酒的患者身上的可能威脅生命的疾病。癥狀通常在最后一次飲酒后6~24h內(nèi)出現(xiàn)，包括顫抖、易怒、焦慮、頭痛、惡心、血壓升高和脈搏加快等。嚴(yán)重的酒精戒斷綜合征可能發(fā)生譫妄、癲癇和昏迷，這種情況被稱為“震顫譫妄”，并可能導(dǎo)致心臟驟停和死亡［4,5］。如觀察到酒精戒斷綜合征發(fā)生，應(yīng)首先判斷其嚴(yán)重程度，根據(jù)情況考慮是否干預(yù)。嚴(yán)重程度判斷：歐洲肝臟病學(xué)會（EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiverESAL）以及美國成癮醫(yī)學(xué)協(xié)會提出，在臨床實踐中，酒精戒斷狀態(tài)評定量表（revisedclinicinstitutealcoholwithdrawalsyndromeassessmentscale，CIWA-Ar）［6］對于評估酒精戒斷綜合征的嚴(yán)重程度有參考意義。CIWA-Ar評分＞8分提示中度酒精戒斷綜合征，評分》15分提示嚴(yán)重酒精戒斷綜合征［5］。但由于不同地區(qū)臨床醫(yī)師經(jīng)驗的差別，評分界值可能會有所差別。在我國，有研究提示CIWA-Ar評分＞11分提示中度酒精戒斷綜合征，評分＞16分提示嚴(yán)重酒精戒斷綜合征［7］。對于中、重度的酒精戒斷綜合征，應(yīng)采取治療措施。治療：苯二氮類藥物是治療中度至重度酒精戒斷綜合征的金標(biāo)準(zhǔn)治療方法，它能有效減輕戒斷癥狀和發(fā)生癲癇和/或震顫譫妄的風(fēng)險。根據(jù)患者的個體差異，可選擇不同的苯二氮類藥物和不同的治療方案。長效苯二氮類藥物，如地西泮和氯氮，能夠有效防止癲癇發(fā)作和譫妄。但由于地西泮和氯氮都是通過肝臟代謝，因此經(jīng)腎臟代謝的中短效苯二氮類藥物（如勞拉西泮、奧沙西泮）對于酒精性肝病患者可能更安全，在老年患者和肝功能損傷患者中應(yīng)首選。氯美噻唑在歐洲同樣用于治療酒精戒斷綜合征。需要注意的是，苯二氮類和氯美噻唑都具有濫用風(fēng)險，并且苯二氮類藥物對于肝病患者有誘發(fā)肝性腦病的風(fēng)險。因此，EASL指南建議在使用這些藥物治療患者10~14d后，應(yīng)避免繼續(xù)使用［5］。在給藥方案上，對于具有肝病基礎(chǔ)的患者，“癥狀觸發(fā)方案”（戒斷癥狀復(fù)發(fā)時給藥）優(yōu)于“固定劑量方案”（根據(jù)預(yù)先確定的方案給藥），以防止過度鎮(zhèn)靜［8L巴氯芬已在多個隨機(jī)對照實驗中驗證了對于治療酒精性肝病患者酒精戒斷綜合征的有效性，由于其對于肝臟的安全性，巴氯芬被認(rèn)為是一種很有前途的治療藥物。《酒精性肝病防治指南（2018更新版）》指出，對于主動戒酒比較困難者可給予巴氯芬服［1L對于酒精戒斷綜合征的神經(jīng)自主表現(xiàn)患者，苯二氮類藥物并不能充分控制，需考慮輔助治療。如出現(xiàn)自主神經(jīng)功能亢進(jìn)（即心動過速和高血壓），可考慮使用a2受體激動劑和0受體阻滯劑；如驚厥發(fā)作，可考慮使用抗驚厥藥物；幻覺和譫妄可使用神經(jīng)抑制劑治療［9］。酒精戒斷綜合征的治療還包括預(yù)防韋尼克腦病、糾正脫水、低血糖和電解質(zhì)平衡紊亂等。在酒精戒斷綜合征治療后，患者仍必須長期戒酒，以防止復(fù)發(fā)。二、酒精使用障礙的診治定義：酒精使用障礙是一種臨床上可導(dǎo)致身體嚴(yán)重?fù)p害或精神痛苦的有害飲酒方式。根據(jù)美國精神障礙第5版《診斷和統(tǒng)計手冊》（DSM-5）的診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］，酒精使用障礙的診斷主要依靠調(diào)查患者過去1年內(nèi)是否存在與飲酒相關(guān)的11條表現(xiàn)，滿足其中2條即可診斷。具體可參考2018年ESAL發(fā)布的臨床實踐指南：酒精性肝病管理［11］。酒精使用障礙篩查量表（AlcoholUseDisordersInventoryTestAUDIT）是篩查危險飲酒和酒精依賴的“金標(biāo)準(zhǔn)”，共有10個問題，涉及酒精消費(fèi)、酒精依賴及酒精相關(guān)性疾病等。酒精使用障礙簡易量表（AUDIT-C）可用于快速篩查高危飲酒者，它僅包括AUDIT的前3個問題：平素飲酒次數(shù)？在飲酒那一天飲了幾杯？一次飲酒6杯及以上的次數(shù)是多少？［5］具體量表可參考《酒精性肝病基層診療指南（2019年）》［2］。2019年美國肝病研究學(xué)會（AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases,AASLD）酒精相關(guān)性肝病診療指南推薦對高危飲酒者（AUDIT-C》4分，AUDIT>8分、酗酒者）提供藥物治療、簡短干預(yù)和轉(zhuǎn)診治療［12］。藥物治療：目前有雙硫侖、納曲酮、阿坎酸和納美芬可用于治療酒精使用障礙。其中雙硫侖、納曲酮和阿坎酸可用于戒酒，而納美芬僅主要用于減少酗酒。但需要注意的是，這些藥物的療效尚未在酒精性肝硬化患者中試驗。雙硫侖是一種抑制乙醛脫氫酶的藥物，是首個被批準(zhǔn)用于治療酒精使用障礙的藥物。服用雙硫侖的戒酒患者復(fù)飲后，雙硫侖會引起一種不愉快的生理反應(yīng)，稱為“乙醛綜合征”，從而促進(jìn)患者戒酒［4］。需要注意的是，雙硫侖可能對已有肝病的患者造成嚴(yán)重的藥物性肝損傷，因此雙硫侖禁用于嚴(yán)重肝病的患者［5］。納曲酮是一種阿片受體拮抗劑，對普通人群減少大量飲酒和戒斷有效，但具有潛在的肝毒性，目前不建議在酒精性肝病患者中使用。納美芬是一種新型阿片受體拮抗劑，可以用于早期肝病患者。阿坎酸是寸氨基丁酸（GABA）受體激動劑，具有良好的安全性，主要以原型從腎臟排泄，并不通過肝臟代謝，可用于急性戒斷后的防復(fù)發(fā)治療。其他藥物如托吡酯和巴氯芬似乎是最有前途的酒精中毒治療藥物。托吡酯是一種抗驚厥藥物，已證明在減少酗酒方面安全有效。巴氯芬可以提高酒精依賴患者的戒斷率并防止復(fù)發(fā)。社會心理干預(yù)：社會心理干預(yù)是以心理為基礎(chǔ)的干預(yù)，目的是誘導(dǎo)和保持戒酒，是治療酒精使用障礙不可缺少的部分。大型藥物和行為聯(lián)合干預(yù)研究表明，行為干預(yù)與藥物的結(jié)合對于酒精依賴的患者療效明顯優(yōu)于單獨的藥物治療［13］。治療酒精使用障礙最常用的心理干預(yù)方法包括12步促進(jìn)療法、動機(jī)增強(qiáng)療法(motivationalenhancementtherapy,MET)和認(rèn)知行為療法(cognitive-behavioraltherapy,CBT)。12步促進(jìn)療法旨在通過鼓勵戒酒的動機(jī)來達(dá)到并保持戒酒狀態(tài)，該療法還包括參加匿名戒酒會。MET是一種簡單的治療方法，通過定期咨詢來提高酒精使用障礙患者的動機(jī)水平°CBT是一種心理干預(yù)方法，其重點是通過定期咨詢會話建立自信［4］。簡短干預(yù)和簡短行為依從性增強(qiáng)治療可以提高患者戒酒動機(jī)，也是提高患者藥物依從性的有效工具。簡短干預(yù)至少應(yīng)該有5個部分，定義為5As模式：詢問飲酒情況、建議戒酒或減少飲酒量、意愿評估、協(xié)助戒酒或減少飲酒量、安排隨訪［2］。這項干預(yù)的目的是提高患者對飲酒方式引起的問題、經(jīng)歷的后果和面臨的風(fēng)險的認(rèn)識。但由于患有酒精性肝病的酒精使用障礙患者對疾病的發(fā)展有負(fù)罪感，對其成癮的認(rèn)識較差，且參加康復(fù)計劃存在健康相關(guān)障礙，難以實現(xiàn)或維持戒斷［14］。因此，社會心理干預(yù)在酒精性肝病的患者中可能與非酒精性肝病患者中的效果不同。但由于目前現(xiàn)有的治療酒精使用障礙的藥物種類較少，社會心理治療在酒精性肝病患者中仍然很重要。三、酒精性肝病營養(yǎng)不良的治療營養(yǎng)不良在酒精性肝病患者中較為常見，文獻(xiàn)報道的發(fā)生率為12%~1%［15］，由于營養(yǎng)不良會促進(jìn)酒精性肝病的進(jìn)展，因而營養(yǎng)支持是酒精性肝病治療的一個重要方面，需引起臨床醫(yī)師的重視。酒精性肝病營養(yǎng)不良的機(jī)制：酒精性肝病患者營養(yǎng)不良的原因是多方面的：飲酒過量的患者通常會以碳水化合物（酒精）的形式獲得所需的大部分熱量，這種飲食通常缺乏蛋白質(zhì)、脂肪和微量營養(yǎng)素；酒精通過減少葉酸和其他途徑的吸收來影響DNA甲基化，通過其副產(chǎn)物乙醛損害肌肉合成，通過腸道微生物群和腸道通透性的改變、營養(yǎng)吸收受損。酒精性肝病患者的腹水導(dǎo)致胃容量減少，維生素A和鋅缺乏導(dǎo)致嗅覺和味覺改變，食欲相關(guān)激素的改變也導(dǎo)致患者產(chǎn)生飽腹感，從而減少患者的熱量攝入。此外，部分患者可能并存慢性胰腺炎，可能導(dǎo)致吸收不良［15L營養(yǎng)不良的支持方案：酒精性肝病營養(yǎng)不良的患者需要攝入足夠的能量和蛋白質(zhì)。歐洲臨床營養(yǎng)與代謝學(xué)會（EuropeanSocietyforClinicalNutritionandMetabolism，ESPEN）針對肝病的不同發(fā)展階段如急性肝衰竭、酒精性脂肪肝、肝硬化、肝移植術(shù)前等給出了具體的營養(yǎng)支持方案［18］，但中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、EASL、AASLD等制定的酒精性肝病相關(guān)指南僅選擇性采納了部分建議。EASL指南及我國《酒精性肝病基層診療指南（2019年）》建議酒精性肝病患者每天攝入35~40kcal/kg體重的能量和1.2~1.5g/kg體重的蛋白質(zhì)，并首選服途徑［5］。然而，這些目標(biāo)在臨床實踐中往往難以實現(xiàn)。因此，如果患者無法經(jīng)攝入足夠的能量，指南建議使用管飼［2,5,16］；但管飼的耐受性是一個重要問題。雖然腸外營養(yǎng)可能會規(guī)避鼻胃管的并發(fā)癥，ESPEN指南也建議在腸內(nèi)營養(yǎng)不能滿足患者營養(yǎng)需求時使用腸外營養(yǎng)，但考慮到腸外營養(yǎng)與高感染風(fēng)險相關(guān)，EASL指南未做推薦［5］。其他可供參考的對于酒精性肝硬化患者的營養(yǎng)建議包括：應(yīng)使用包括醫(yī)師、護(hù)士、藥劑師和營養(yǎng)師在內(nèi)的多學(xué)科團(tuán)隊對肝硬化患者實施具體營養(yǎng)咨詢，其中包括監(jiān)測患者營養(yǎng)狀況