難溶性藥物溶解度的提高方法有：調節(jié)PH應用助溶劑應用增溶劑應用混溶劑制備水溶性前體藥物制備包合物制備脂質體制備微球或納米粒制備微型乳劑改變藥物的晶形制備固體分散體形成傳荷絡合物例如：制成包合物環(huán)糊精對橙皮素增溶作用的研究引言橙皮素(Hesperetin，分子量302.3，分子式C16H14O6，結構式如圖，是一種廣泛存在于植物花及果實中的黃酮類化合物。為類白色粉末，有特殊氣味。不溶于水,易溶于甲醇、乙醇、丙酮等有機溶劑，熔點227.5℃。橙皮素具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化及保護心血管等藥理作用。目前橙皮素的制劑開發(fā)及應用很少，市場上有含有橙皮素的復方片劑。橙皮素不溶于水，導致溶出速度慢，生物利用度低，所具有的生物活性并沒有得到充分的應用。環(huán)糊精呈中空圓筒狀，其孔穴開口處為親水性，而空穴中央為疏水性。這種結構使得環(huán)糊精成為良好的增溶載體。但是由于β-1)，限制了它在藥學領域中的應用。對βCD進行結構修飾，得到的衍生物，如HPβCD和(SBE)7mβCD，使得βCD的物理化學性能得到改善。制法：1.環(huán)糊精與橙皮素相溶解度的測定配制一系列不同濃度的環(huán)糊精溶液置于50ml容量瓶中，其中βCD溶液的濃度范圍為-1,HPβCD和(SBE)7mβCD-1。分別參加過量的橙皮素原料藥，將懸浮液在37℃,120r·min-1條件下振搖7天。到達平衡后用μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液適當稀釋后用紫外分光光度法測定藥物濃度，并計算橙皮素在不同環(huán)糊精濃度中的溶解度。以環(huán)糊精的濃度為橫坐標，橙皮素的濃度為縱坐標，繪制相溶解度曲線。2.橙皮素包合物與物理混合物的制備稱取適量橙皮素參加無水乙醇，60℃下磁力攪拌使其完全溶解，慢慢滴入環(huán)糊精飽和水溶液，保持60℃lh，室溫下繼續(xù)磁力攪拌24h。用0.45μm微孔濾膜抽濾，將沉淀物于40℃枯燥，研細后過100目篩即得橙皮素與環(huán)糊精的包合物。按摩爾比1:1將橙皮素分別與各種環(huán)糊精在研缽中混合均勻，過100目篩即得橙皮素與環(huán)糊精的物理混合物。3.包合率的測定精密稱取制備的橙皮素包合物30mg置于100ml容量瓶中，加1%SDS充分溶解，定容至刻度，搖勻。精密吸取1ml上述溶液置于10ml的容量瓶中，用1%的SDS溶液定容，用紫外分光光度法測定濃度，并按下式計算其包合率。包合率(%)=〔包合物重量×包合物中藥物的含量/投藥量〕×100%出度的測定稱取橙皮素、橙皮素與環(huán)糊精的物理混合物以及橙皮素與環(huán)糊精的包合物適量(相當于橙皮素15mg)，按照《中國藥典》2005年版二部溶出度測定第二法(槳法)，以900ml±0.3)℃，轉速50r·min-1，分別于2,5,10.20,30min取樣5mlμm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液，適當稀釋后用紫外分光光度法測定橙皮素濃度，根據(jù)標準曲線計算累積溶出度。結果：1.橙皮素在不同濃度SDS中的溶解度橙皮素在不同濃度SDS中的溶解度如圖4-3所示。橙皮素的溶解度隨著SDS濃度的增大而增加。當SDS濃度在1.0%時可滿足溶出測定時的漏槽條件，因此選定1.0%的SDS溶液為溶出介質。2.環(huán)糊精與橙皮素的相溶解度橙皮素一βCD、橙皮素一HPβCD和橙皮素一(SBE)7mβCD體系的相溶解度曲線分別示于圖4-4,4-5和4-6。由圖可知，在研究范圍內，橙皮素的溶解度隨著溶液中各種環(huán)糊精濃度的增加而增加。橙皮素在βCD,HPβCD和((SBE)7mβCD溶液中的相溶解度曲線均符合AL型，即藥物與環(huán)糊精形成摩爾比1:1的包合物。由下式計算穩(wěn)定常數(shù):K1：1=slope/[SoX(1-slope)]So是橙皮素在37℃時不存在環(huán)糊精時的溶解度，slope是斜率。橙皮素與βCD,HPβCD和(SBE)7mβ×103M-1×103M-1×104M-1橙皮素與(SBE)7mβCD包合的穩(wěn)定常數(shù)最大，而與βCD包合的穩(wěn)定常數(shù)最小。由此可見，橙皮素最易于與(SBE)7mβCD形成包合物。0.44)μg·ml-1，而βCD,HPβCD和(SBE)7mβ±0.20)×102μ-1±0.08)×104μg·mL-1，和(2.89±0.28)×104μg·mL-1。βCD可將原藥增溶42倍。HPβCD，(SBE)7mβCD可使藥物溶解度分別增加了4621倍和5451倍。因此，三種環(huán)糊精均可大幅度增加橙皮素的溶解度，HPβCD和(SBE)7mβCD比βCD具有更強的增溶效果，(SBE)7mβCD增溶效果最正確。3.包合率橙皮素與βCD,HPβCD和(SBE)7mβCD的包合率分別為102.2%,87.4%和83.9%。橙皮素與βCD的包合率最高，在三種環(huán)糊精中的包合率均在83%以上。4.溶出度橙皮素原料藥、橙皮素與環(huán)糊精的物理混合物以及橙皮素與環(huán)糊精的包合物在37℃時的溶出曲線見圖4-7。橙皮素的溶出很慢，在30min時累積溶出僅為39.0%。橙皮素與環(huán)糊精的物理混合物改善了橙皮素的溶出速率，在30min時累積溶出度均在54%以上。各種環(huán)糊精包合物大幅度的提高了橙皮素的溶出速率，30min時累積溶出度均到達85%以上，其中HPβCD和(SBE)7mβCD包合物中橙皮素累積溶出度在95%以上。與βCD相比，HPβCD和(SBE)7mβCD具有更強的增溶效果。小結本處方系統(tǒng)地測定了橙皮素在甲醇、乙醇、正丁醇、丙酮和水中的溶解度，考察了橙皮素在HPβCD和(SBE)7mβCD中的相溶解度，用共沉淀法制備了橙皮素與這三種環(huán)糊