CarpidopaBenserazide（芐絲肼）（Dopa-decarboxylase）（selegiline）DopamineDopamineagonist:pergolide（培高利特）

bromocriptine(溴隱亭）

Anticholinergics:trihexyphenidyl(苯海索）

NATyrosinedecarboxylase中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第1頁中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病

中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病是指一組由慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生疾病總稱。病理上可見腦和(或)脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行變性、丟失。主要疾病包含帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD）、阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD）、亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第2頁第一節(jié)抗帕金森病藥

帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）又稱震顫麻痹，是錐體外系功效紊亂引發(fā)一個(gè)慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病，由英國(guó)人JamesParkinson首次描述。該病經(jīng)典臨床癥狀為靜止震顫、肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩解姿勢(shì)反射受損，嚴(yán)重患者伴有記憶障礙和癡呆癥狀，如不進(jìn)行及時(shí)有效治療，病情呈慢性進(jìn)行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活動(dòng)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第3頁第一節(jié)抗帕金森病藥PD在歐美國(guó)家發(fā)病率高達(dá)50人/1萬人，在我國(guó)患病率近年呈逐年增加趨勢(shì)。到當(dāng)前為止，人們對(duì)PD病因仍缺乏深入了解，因而限制了人們?nèi)ヌ剿饔行е委熂總z或研制理想治療藥品。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第4頁帕金森病病因?qū)W說

多巴胺缺失學(xué)說

PD是因?yàn)榧y狀體內(nèi)多巴胺(dopamine,DA)降低所致，而紋狀體內(nèi)DA降低主要是因?yàn)楹谫|(zhì)受損變性所致。該學(xué)說得到以下事實(shí)強(qiáng)有力支持：

(1)左旋多巴或DA受體激動(dòng)劑可顯著緩解震顫麻痹癥狀；

(2)破壞黑質(zhì)紋狀體DA神經(jīng)元神經(jīng)毒素MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine）和長(zhǎng)久應(yīng)用DA受體拮抗劑可致震顫麻痹。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第5頁帕金森病病因?qū)W說*乙酰膽堿和多巴胺能系統(tǒng)兩個(gè)系統(tǒng)之間平衡在紋狀體和黑質(zhì)水平有兩個(gè)系統(tǒng)之間平衡關(guān)系對(duì)于錐體外系控制運(yùn)動(dòng)功效至關(guān)主要。*黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維抵達(dá)紋狀體，其末梢與尾-殼核神經(jīng)元所形成突觸以多巴胺為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)揮抑制作用。*同時(shí)尾核中膽堿能神經(jīng)元與尾-殼核神經(jīng)元所形成突觸以ACh為神經(jīng)遞質(zhì)起興奮作用*正常時(shí)兩種遞質(zhì)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，共同參加調(diào)整機(jī)體運(yùn)動(dòng)功效。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第6頁Top:DopaminergicneuronsoriginatinginthesubstantianigranormallyinhibittheGABAergicoutputfromthestriatum,whereascholinergicneuronsexertanexcitatoryeffect.Bottom:Inparkinsonism,thereisaselectivelossofdopaminergicneurons.

中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第7頁帕金森病病因?qū)W說PD患者因?yàn)楹谫|(zhì)病變，DA合成降低，使紋狀體內(nèi)DA含量降低，造成黑質(zhì)-紋狀體通路DA能神經(jīng)功效減弱，而膽堿能神經(jīng)功效相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，因而造成PD肌張力增高等癥狀。該學(xué)說不但能說明以往應(yīng)用膽堿能受體阻斷藥治療PD合理性，而且也提醒補(bǔ)充腦內(nèi)DA是治療PD合理路徑。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第8頁氧化應(yīng)激--自由基學(xué)說

最近對(duì)PD病因提出氧化應(yīng)激--自由基學(xué)說，即DA氧化代謝過程中產(chǎn)生H2O2和超氧陰離子（O2-）,在黑質(zhì)部位Fe3+催化下生成O2-和OH-

兩種自由基，促進(jìn)神經(jīng)膜類脂氧化，破壞DA神經(jīng)細(xì)胞膜功效。而此時(shí)黑質(zhì)線粒體中ComplexI活性降低，抗氧化物（尤以谷胱甘肽）消失，無法去除自由基。可應(yīng)用司立吉林(selegiline)抑制單胺氧化酶-B（MAO-B)，阻滯自由基形成，減緩神經(jīng)元損傷。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第9頁藥品治療與療效評(píng)價(jià)

當(dāng)前藥品治療并不能完全治愈該病，但若正確使用可顯著改進(jìn)患者生活質(zhì)量。依據(jù)藥理作用機(jī)制，將抗PD藥分為擬DA藥和抗膽堿藥兩類，兩類藥品適用可增強(qiáng)療效。兩類藥品治療作用目標(biāo)都在于恢復(fù)DA能和ACh神經(jīng)系統(tǒng)功效平衡狀態(tài)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第10頁一、擬多巴胺藥

左旋多巴Levodopa

Levodopa,L-dopa是兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)酶促合成過程中中間代謝產(chǎn)物，也是DA遞質(zhì)前體物質(zhì)，由酪氨酸羥化酶催化左旋酪氨酸生成。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第11頁療效以及作用特點(diǎn)

L-dopa對(duì)大多數(shù)PD患者含有顯著療效，起病早期用藥療效更為顯著。應(yīng)用左旋多巴后，患者感覺良好，抑制和冷淡癥狀改進(jìn)，關(guān)心周圍環(huán)境，思維清楚靈敏，聽覺和口語學(xué)習(xí)能力也顯著改進(jìn)，生活質(zhì)量顯著改進(jìn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第12頁療效以及作用特點(diǎn)L-dopa作用含有以下特點(diǎn)：奏效慢，用藥2~3周后才出現(xiàn)體征改進(jìn)，1~6個(gè)月后才取得最大療效。對(duì)輕癥及年輕患者療效很好，而對(duì)重癥及老年者患者效果較差。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第13頁L-dopa治療PD作用機(jī)制L-dopa治療PD作用機(jī)制是其在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變成DA、補(bǔ)充了紋狀體中DA不足，抑制膽堿能神經(jīng)元功效。DA脂溶性較差而不易經(jīng)過血腦屏障進(jìn)入腦組織，所以服用DA不含有治療PD作用。而L-dopa輕易經(jīng)過血腦屏障進(jìn)入腦組織，在脫羧酶作用下生成DA，發(fā)揮其藥理作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第14頁治療應(yīng)用L-dopa可廣泛用于治療各類型PD患者，但對(duì)吩噻嗪類抗精神病藥引發(fā)錐體外系癥狀無效，因吩噻嗪類藥品阻斷中樞DA受體，使DA無法發(fā)揮作用。運(yùn)動(dòng)障礙癥狀不顯著者普通不用。服藥后大多數(shù)患者均可取得理想療效，首先改進(jìn)運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直，然后改進(jìn)震顫；對(duì)步態(tài)不協(xié)調(diào)，面部無表情和流涎者也有效，使患者精神活力增加，情緒好轉(zhuǎn)，改進(jìn)患者對(duì)周圍事物和家庭樂趣；思維表示能力有改進(jìn)，但對(duì)癡呆癥狀不易改進(jìn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第15頁治療應(yīng)用

應(yīng)用L-dopa治療多年內(nèi)，患者療效穩(wěn)定，近乎到達(dá)完全改進(jìn)程度。此階段L-dopa療效時(shí)程超出血藥濃度時(shí)程，提醒紋狀體DA神經(jīng)末梢保留有一定貯存和釋放DA緩沖能力。然而長(zhǎng)久服藥效果有較大個(gè)體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效，只有25％患者仍可取得良好效果。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，與未服L-dopaPD患者比較，服用者顯著延長(zhǎng)生命時(shí)間，提升生活質(zhì)量。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第16頁體內(nèi)過程

本藥口服后主要在小腸經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而快速吸收,0.5~2h達(dá)血漿高峰濃度，t1/2為1~3h。本藥吸收率與胃排空時(shí)間和胃液pH值相關(guān)，如胃排空延緩解胃內(nèi)酸度增加，均可降低其生物利用度。因?yàn)?5％以上L-dopa在外周被氨基酸脫羧酶所脫羧，再加上首過消除效應(yīng)，因而只有1％原形藥品抵達(dá)腦循環(huán)。外周脫羧酶抑制劑可顯著增加原形藥品經(jīng)過血腦屏障而進(jìn)入腦內(nèi)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第17頁不良反應(yīng)L-dopa不良反應(yīng)大多是因?yàn)長(zhǎng)-dopa在體內(nèi)生成DA所引發(fā)。

1.胃腸道反應(yīng)治療早期可出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適，這是因?yàn)镈A刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)所致。伴隨繼續(xù)治療，因?yàn)楫a(chǎn)生了耐受性，胃腸道不良反應(yīng)可逐步消失。另外，還偶見消化性潰瘍出血和穿孔。與外周脫羧酶抑制劑同服，胃腸道反應(yīng)顯著降低。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第18頁不良反應(yīng)2.心血管反應(yīng)：部分患者早期可出現(xiàn)輕度直立性低血壓，患者智力通常無癥狀，但有些患者可感到頭暈，偶見暈厥。繼續(xù)用藥可產(chǎn)生耐受，使得低血壓癥狀減輕。另外，因?yàn)镈A可興奮

受體，故可引發(fā)心律失常。若與單胺氧化酶抑制藥(MAOI)、擬交感胺適用或劑量過大，可使血壓升高。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第19頁不良反應(yīng)3.異常不隨意運(yùn)動(dòng)約有50％患者在治療2～4個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)異常不隨意運(yùn)動(dòng)，包含面舌抽搐、怪相、搖頭及雙臂、雙腿或軀干作各種各樣搖擺運(yùn)動(dòng)及過大呼吸運(yùn)動(dòng)引發(fā)不規(guī)則喘氣或換氣過分。長(zhǎng)久服用L-dopa患者可出現(xiàn)對(duì)該藥耐受，表現(xiàn)為“開-關(guān)”現(xiàn)象（on-offphenomena），即患者突然多動(dòng)不安（開），而后又出現(xiàn)肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)），兩種現(xiàn)象可交替出現(xiàn)，嚴(yán)重妨礙患者日?；顒?dòng)。

4.精神障礙引發(fā)幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮、噩夢(mèng)和情感抑郁等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第20頁藥品相互作用1.維生素B6是多巴脫羧酶輔酶，可增強(qiáng)外周組織脫羧酶活性，使DA生成增多，副作用加重。

2.非選擇性單胺氧化酶抑制劑如苯乙脫肼和異羧肼，因?yàn)榭煞恋KDA失活，因而可加重DA外周副作用，引發(fā)高血壓危象，故禁止與左旋多巴適用。

3.抗精神病藥和利血平都可產(chǎn)生類似震顫麻痹癥狀，前者阻斷DA受體，后者耗竭中樞DA，它們都能使L-dopa失效，所以不宜與之適用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第21頁中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第22頁卡比多巴CarbidopaCarbidopa是

-甲基多巴肼左旋體，是L-dopa增效藥。因?yàn)閏arbidopa有較強(qiáng)左旋芳香氨基酸脫羧酶抑制作用及不能經(jīng)過血腦屏障而進(jìn)入腦，故和L-dopa適用時(shí)，可降低L-dopa在外周組織脫羧作用，因而可使較多L-dopa抵達(dá)黑質(zhì)-紋狀體而發(fā)揮作用，從而提升L-dopa療效。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第23頁卡比多巴Carbidopa

兩藥適用優(yōu)點(diǎn)以下：（1）降低L-dopa最適劑量；（2）顯著減輕或預(yù)防L-dopa對(duì)心臟毒副作用；（3）在治療開始時(shí)能更加快地到達(dá)L-dopa有效劑量。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第24頁卡比多巴Carbidopa

臨床上carbidopa是左旋多巴治療PD主要輔助藥，它與L-dopa適用時(shí)固定劑量比值為1:10。單獨(dú)應(yīng)用carbidopa無治療作用。另外，芐絲肼（benserazide）作用與carbidopa相同。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第25頁司立吉林SelegilineSelegiline是選擇性極高M(jìn)AO-B抑制劑?？蛇x擇性抑制主要存在中樞MAO-B型，抑制紋狀體中DA降解，其結(jié)果是基底神經(jīng)節(jié)中保留了DA，從而加強(qiáng)L-dopa療效。本品又是抗氧化劑，阻滯DA氧化應(yīng)激過程中OH-自由基形成，從而保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD癥狀發(fā)展。增加L-dopa有效性，降低后者劑量和副作用，使L-dopa“開-關(guān)”現(xiàn)象消失。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第26頁二、中樞抗膽堿藥

在L-dopa問世前一個(gè)多世紀(jì)時(shí)期，抗膽堿藥一直是治療PD最有效藥品。當(dāng)前抗膽堿藥已經(jīng)降為次要位置。然而，抗膽堿藥對(duì)輕癥患者、因?yàn)楦弊饔没蚪砂Y不能耐受L-dopa以及L-dopa治療無效患者依然非常有效。另外，抗膽堿藥與L-dopa適用，可使半數(shù)以上患者得到深入改進(jìn)。抗膽堿藥反抗精神病藥引發(fā)PD也有效。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第27頁苯海索Benzhexol

Benzhexol又稱安坦（artane），口服易從胃腸道吸收，經(jīng)過阻斷膽堿受體而減弱黑質(zhì)-紋狀體通路中ACh作用，抗震顫效果好，也能改進(jìn)運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直。對(duì)僵直及運(yùn)動(dòng)遲緩療效較差。對(duì)外周抗膽堿作用為阿托品1／3～1／10，不良反應(yīng)與阿托品相同，但較輕。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。本品對(duì)PD療效不顯著，現(xiàn)已少用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第28頁苯扎托品Benzatropine

Benzatropine又稱芐托品（Benztropine），作用近似阿托品，含有抗膽堿作用。還有抗組胺和局部麻醉作用，對(duì)大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)有抑制作用。用于治療PD和藥品引發(fā)PD癥狀，外周副反應(yīng)輕。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第29頁三、其他金剛烷胺AmantadineAmantadine與L-dopa適用有協(xié)同作用。其抗震顫麻痹機(jī)制可能是促使患者黑質(zhì)-紋狀體內(nèi)所保留完整DA能神經(jīng)末梢釋放DA以及降低神經(jīng)元重?cái)z取而起作用。

作用不及L-dopa，但對(duì)L-dopa有增強(qiáng)作用。不良反應(yīng)較輕，且是暫時(shí)和可逆。長(zhǎng)久應(yīng)用amantadine可出現(xiàn)兩下肢網(wǎng)狀青斑。與抗膽堿藥適用或患者原有精神病時(shí)可出現(xiàn)幻覺、精神錯(cuò)亂和噩夢(mèng)。偶見失眠、眩暈和昏睡。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第30頁溴隱亭BromocriptineBromocriptine為半合成麥角生物堿，對(duì)多巴胺受體有直接激動(dòng)作用。溴隱亭口服易吸收，但吸收不完全，t1/2為3~8h，主要在肝臟代謝，經(jīng)膽汁排出。因?yàn)槠洳涣挤磻?yīng)較多，僅適合不能耐受左旋多巴治療PD患者。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第31頁培高利特Pergolide

培高利特（麥角睛，pergolide或permax）是D2受體激動(dòng)劑，也是微弱α腎上腺素受體拮抗劑。通常與L-dopa適用。該藥能夠快速吸收，半衰期是5h，所以其作用較L-dopa更為平緩。

培高利特主要用于對(duì)L-dopa后期效果不好或不能耐受L-dopa患者。其不良反應(yīng)與溴隱亭相同，尤其在用藥早期較常見。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第32頁第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥

伴隨人類平均壽命增加，老年性癡呆癥已經(jīng)成為威脅人類晚年生活質(zhì)量主要疾病之一，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。老年性癡呆癥中有約70%為阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第33頁阿爾茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)AD是一個(gè)以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。主要病理特征是大腦萎縮、腦組織內(nèi)老年斑、腦血管沉淀物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第34頁

至今AD病因仍未得以說明，無法研制出特效治療藥品，所以對(duì)AD治療一直是臨床一個(gè)十分棘手問題。人們普遍認(rèn)為AD主要原因是膽堿不足，因而膽堿加強(qiáng)劑是當(dāng)前主要研究對(duì)象。阿爾茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第35頁主要治療藥品：一、AChE抑制劑二、M受體激動(dòng)藥三、神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子增強(qiáng)藥四、代謝激活藥阿爾茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第36頁一、AChE抑制劑他克林TacrineTacrine是可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑，是當(dāng)前治療AD最有效藥品。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第37頁Tacrine既可抑制血漿中AChE，又可抑制組織AChE。含有高度脂溶性，極易透過血腦屏障。還可直接作用于膽堿能毒蕈堿型受體及煙堿型受體，且對(duì)毒蕈堿型受體親和力是對(duì)煙堿型受體親和力100倍，治療量本品還可與30%以上毒蕈堿型受體結(jié)合。另外，tacrine還可促進(jìn)乙酰膽堿(ACh)釋放，該作用可被非選擇性毒蕈堿型受體拮抗劑阿托品所抑制。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第38頁作用機(jī)制研究

當(dāng)前認(rèn)為本品促進(jìn)ACh釋放可能是經(jīng)過毒蕈堿M1受體起作用。臨床研究發(fā)覺，AD患者用本品治療后，腦脊液中高香草酸(HVA)、5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)及生長(zhǎng)抑素濃度升高，推測(cè)tacrine部分或間接地經(jīng)過了多巴胺能、血清素能及生長(zhǎng)抑素能神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮臨床作用。

所以，tacrine對(duì)AD患者治療作用機(jī)制是多方面共同作用結(jié)果。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第39頁主要不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)是肝毒性，尤其是引發(fā)轉(zhuǎn)氨酶ALT水平升高，多數(shù)患者于停藥3周內(nèi)可恢復(fù)。一些病例隨劑量降低，ALT也可恢復(fù)正常。其它不良反應(yīng)包含尿頻、流涎、多汗、眩暈和皮疹等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第40頁二、M受體激動(dòng)藥占諾美林XanomelineXanomeline是毒蕈堿M1受體選擇性激動(dòng)劑，對(duì)M2，M3，M4，M5受體作用很弱，易透過血腦屏障，且皮質(zhì)和紋狀體攝取率較高，是當(dāng)前發(fā)覺選擇性最高M(jìn)1受體激動(dòng)劑之一.

服用本品后，AD患者認(rèn)知功效和動(dòng)作行為有顯著改進(jìn)。但因胃腸不適以及心血管方面不良反應(yīng)，部分患者中止治療。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥專家講座第41頁RU35926Milamelin