1、免疫抑制劑的臨床應(yīng)用,目錄,免疫抑制劑概述 糖皮質(zhì)激素 環(huán)磷酰胺 來(lái)氟米特 嗎替麥考酚酸酯 他克莫司和環(huán)孢素A,1950 1960 1970 1980 1990 2000,X線照射 抗T細(xì)胞抗體 OKT3和其他單抗,環(huán)磷酰胺 硫唑嘌呤 糖皮質(zhì)激素,環(huán)孢素,咪唑立賓 普樂(lè)可復(fù) 霉酚酸酯 西羅莫司 來(lái)氟米特 抗-CD25單克隆抗體 抗-IFN 單克隆抗體,FK778 FTY720 CTLA-4-Ig,免疫抑制劑發(fā)展簡(jiǎn)史,IL-2R,G,G0,G1,S,G2/M,G1/G0,糖皮質(zhì)激素 CTLA-4-Fc 融合蛋白 紫外線,環(huán)孢素A FK506 糖皮質(zhì)激素,雷帕霉素,硫唑嘌呤 甲氨喋呤 咪唑立賓 霉

2、酚酸酯 布喹那,環(huán)磷酰胺 X射線,抗原活化,IL-2 response,DNA synthase,Mitosis,抗體: TCR CD3/ CD4/8 CD45RB LFA-1 ICAM-1,抗IL-2R 細(xì)胞毒藥物,IL-2R,Cytokine synthesis,免疫抑制劑,抗體類藥物,T 細(xì) 胞,免疫抑制劑在T細(xì)胞分化周期中的作用位點(diǎn),非生物制劑,1.免疫親合素結(jié)合類 a) Calcineurin 抑制劑: CsA, FK506 b) TOR抑制劑: 雷帕霉素及類似藥物 2.抑制細(xì)胞分裂/核酸代謝 a) 非選擇細(xì)胞毒藥物: Aza, CTX b) 淋巴細(xì)胞選擇性:MMF, Mizorib

3、ine, leflunomide 3.Natural Substance a)糖皮質(zhì)激素類 b)雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide),1.抗體類（針對(duì)B細(xì)胞、T細(xì)胞） a)多克隆抗淋巴細(xì)胞: ALG,抗胸腺球蛋白 b)鼠單抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAM c)人鼠嵌合：抗CD20單抗（美羅華）,抗CD25單抗（巴利昔單抗） d)人源化: 抗- IL2R chain（CD25）單抗（達(dá)珠單抗），抗CD52抗體 （阿侖單抗） 2.融合蛋白質(zhì)(Fusion proteins ) 球蛋白類:CTLA(細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 )-4 lg; 毒素類: IL2

4、 toxin 3.細(xì)胞因子及其受體 IL10，IL4，TGF，IFN-，IFN-受體,生物制劑,糖皮質(zhì)激素 （Glucocorticoid）,免疫異常是眾多腎臟疾病的重要發(fā)病機(jī)制，免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制是治療這些腎臟疾病的基礎(chǔ)； 1935年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)糖皮質(zhì)激素可的松，1949年應(yīng)用于臨床； 糖皮質(zhì)激素的種類較多，且不斷增多； 抗炎和免疫抑制作用確切而強(qiáng)大，在腎臟病臨床治療中應(yīng)用甚廣。,糖皮質(zhì)激素,概 念,糖皮質(zhì)激素由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱,藥理作用,生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響物質(zhì)代謝過(guò)程； 超生理劑量糖皮質(zhì)激素尚有抗炎、免疫抑制等藥理作用。,糖 抑制外周組織對(duì)葡萄糖的

5、攝取和利用，促進(jìn)糖原異生 血糖升高，糖耐量下降 蛋白質(zhì) 抑制合成，促進(jìn)分解 皮膚變薄，傷口不易愈合 肌肉質(zhì)量減少，肌萎縮 骨基質(zhì)減少，骨質(zhì)疏松，兒童骨骼發(fā)育停滯,對(duì)代謝的影響,脂肪 促進(jìn)脂肪分解，使血漿中游離脂肪酸濃度升高 脂肪再分布：四肢脂肪減少，面部和軀干脂肪增多 “滿月臉”、“水牛背” 水電解質(zhì) 水、鈉排泄減少 鉀、鈣排泄增多,對(duì)代謝的影響,抑制IL2的合成，從而阻止T細(xì)胞的活化； 降低毛細(xì)血管通透性，促使水腫消退及組織中各種活性物質(zhì)釋放減少； 減少巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞與受損的毛細(xì)血管內(nèi)皮的粘連，抑制趨化因子的產(chǎn)生； 干擾巨噬細(xì)胞吞噬抗原及其在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)化；抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白

6、三烯的合成減少； 阻斷受傷和炎癥組織所釋放的緩激肽的活化；抑制中性蛋白酶、膠原酶和彈性蛋白酶的作用。,抗炎作用,T細(xì)胞 引起T細(xì)胞減少 T細(xì)胞再分布至骨髓 促進(jìn)未成熟和活化T細(xì)胞凋亡 抑制T細(xì)胞的抗原遞呈 抑制巨噬細(xì)胞合成IL-1 抑制MHC II類抗原的表達(dá) 抑制T細(xì)胞的活化 抑制IL-2的合成和作用 抑制IL-3、4、6和干擾素等,免疫抑制作用,B細(xì)胞 能抑制B細(xì)胞的增殖； 大劑量時(shí)抑制抗體的產(chǎn)生、促進(jìn)抗體降解； 對(duì)B細(xì)胞的作用相對(duì)較弱,作用機(jī)制,小劑量時(shí)，糖皮質(zhì)激素主要通過(guò)與其受體結(jié)合而調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，起效較慢； 大劑量時(shí)，通過(guò)與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后的非基因效應(yīng)、與膜受體結(jié)

7、合后的生化效應(yīng)和與低親和力受體結(jié)合而發(fā)揮作用，起效快。,藥代動(dòng)力學(xué),正常人體每天皮質(zhì)醇分泌量約20mg； 由下丘腦-垂體軸（HPA）促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）控制，具有晝夜生物節(jié)律，凌晨血漿內(nèi)濃度最低，隨后血濃度升高，上午8點(diǎn)左右血濃度最高。,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律,根據(jù)半衰期不同分成短效、中效和長(zhǎng)效； 短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氫化可的松； 中效：生物半衰期12-36h，如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍； 長(zhǎng)效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。,糖皮質(zhì)激素種類,內(nèi)源性,不同種類糖皮質(zhì)激素的作用特點(diǎn),氫化可的松、潑尼松龍、甲潑尼龍,地塞米松,1.C6甲基化，親脂性增

8、強(qiáng)，組織滲透性提高，能快速到達(dá)作用部位。 2.為活性藥物，不需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化； 肝臟疾病時(shí)使用，不增加肝臟負(fù)擔(dān)，不因肝臟轉(zhuǎn)化減少而影響藥物療效。 3.與血漿蛋白的結(jié)合較少，血漿游離成分較多； 只有游離的糖皮質(zhì)激素才有藥理學(xué)活性。 4.與受體的親和力最高； 糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用是通過(guò)糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的。 5.血漿蛋白結(jié)合率為一種恒定的線性關(guān)系。 6.甲潑尼龍的血漿清除率穩(wěn)定，不會(huì)隨時(shí)間的延長(zhǎng)而增加； 潑尼松龍的血漿清除率隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而明顯增加，因此長(zhǎng)期用藥時(shí) 有效血藥濃度下降。 7.根據(jù)其半衰期和作用時(shí)間，比較適用于每天用藥一次。 8.鹽皮質(zhì)激素樣作用弱，水鈉潴留副作用較小。,甲潑

9、尼龍的作用特點(diǎn),劑量(mg),游離部分AUC / 總劑量AUC,血漿蛋白結(jié)合率,藥物清除,1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73 76,1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,藥物清除百分比%,時(shí)間(天),潑尼松龍 甲潑尼龍,注意事項(xiàng),以下情況一般不使用糖皮質(zhì)激素： 活動(dòng)性消化性潰瘍； 肝硬化和門脈高壓引起的消化道大出血； 新近接受胃腸吻合術(shù)。,以下情況應(yīng)嚴(yán)格掌握糖皮質(zhì)激素使用指征： 嚴(yán)重感染（病毒、細(xì)菌、真菌和活動(dòng)性結(jié)核等） 嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松 嚴(yán)重糖尿病 嚴(yán)

10、重高血壓 精神病 青光眼 病毒性肝炎,用藥方法,口服用藥,潑尼松1mg/kg/d（最大劑量不超過(guò)80mg/d）； 甲潑尼龍0.8mg/kg/d； 清晨一次頓服，以最大限度減少對(duì)HPA軸的抑制； 逐步減量，減量時(shí)可采取隔日清晨頓服。,靜脈用藥,嚴(yán)重水腫時(shí)，因胃腸道水腫影響糖皮質(zhì)激素的吸收； 病情嚴(yán)重時(shí)，應(yīng)用甲潑尼龍靜脈沖擊治療，劑量0.5-1.0g/d 3天，必要時(shí)重復(fù)1-2個(gè)療程。,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素血濃度存在晝夜節(jié)律，早晨8點(diǎn)最高，凌晨4-5點(diǎn)最低，后者刺激下丘腦和垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)釋放激素（CRH）和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）； 清晨頓服后外源性濃度在凌晨最低，對(duì)CRH和ACTH分泌的影

11、響最??； 糖皮質(zhì)激素的作用主要與峰濃度有關(guān)。,清晨頓服的優(yōu)點(diǎn)和理論依據(jù),激素治療反應(yīng)的判斷,激素敏感 足量潑尼松1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d治療8周內(nèi)連續(xù)3天尿蛋白 0.3g/24h； 局灶節(jié)段性腎小球硬化對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)較慢，判斷激素療效 時(shí)間延長(zhǎng)到16周。,激素抵抗 使用足量潑尼松1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d治療8周無(wú)效。,激素依賴 激素治療有效，激素減量過(guò)程中或停藥后2周內(nèi)復(fù)發(fā)，連續(xù)2次以上。,副作用,皮膚：痤瘡、紫紋、皮膚變薄、傷口愈合延遲、多毛、Cushing外貌； 消化系統(tǒng)：消化性潰瘍、上消化道出血； 心血管系統(tǒng)：高脂血癥、高血壓、動(dòng)脈粥樣

12、硬化、血栓形成； 骨骼肌肉系統(tǒng)：骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、骨折，肌萎縮； 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：失眠、欣快感、焦躁； 內(nèi)分泌系統(tǒng)：類固醇性糖尿??； 免疫系統(tǒng)：免疫力低下，易患感染尤其是重癥感染； 眼：白內(nèi)障、青光眼； 腎上腺：腎上腺皮質(zhì)功能不全；,環(huán)磷酰胺 （cyckophosphamide，CTX）,概述,環(huán)磷酰胺屬于氮芥類烷化劑；,烷化劑是能向其他化學(xué)分子引進(jìn)烷基的化合物。 烷基缺乏電子易與生物大分子中含有豐富電子的基團(tuán)共價(jià)結(jié)合烷化反應(yīng)。,結(jié)構(gòu)式,概述,20世紀(jì)60年代環(huán)磷酰胺用于治療血管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，70年代用于原發(fā)性腎病綜合征。 環(huán)磷酰胺在上述治療中具有劃時(shí)代的意義，但其相關(guān)

13、的毒副作用限制其長(zhǎng)期應(yīng)用。,作用機(jī)制,*環(huán)磷酰胺經(jīng)肝微粒體細(xì)胞色素P450氧化， 生成活性代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥。 *通過(guò)與DNA交聯(lián)阻止DNA鏈分離，抑制合成新的DNA； 少數(shù)與RNA交聯(lián)而破壞細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄與翻譯過(guò)程； 對(duì)細(xì)胞周期S期作用最明顯。 *阻斷淋巴母細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育，阻斷T、B淋巴細(xì)胞分化， 抑制細(xì)胞和體液免疫。,毒副作用,出血性膀胱和移行上皮癌 是環(huán)磷酰胺治療的嚴(yán)重合并癥。 與代謝產(chǎn)物丙烯醛的膀胱毒性有關(guān)，表現(xiàn)為尿路刺激癥狀、少尿、血尿及蛋白尿。 用藥前后靜脈水化，同時(shí)靜脈予巰乙磺酸鈉（美司鈉）以中和丙烯醛；多飲水，堿化尿液，膀胱沖洗。 累計(jì)劑量超過(guò)80g。 治療期間需每月監(jiān)測(cè)尿常規(guī)，停藥

14、后需每3-6個(gè)月監(jiān)測(cè)尿常規(guī)以除外非腎小球源性血尿。 出現(xiàn)肉眼血尿或非腎小球源性血尿時(shí)應(yīng)及時(shí)行膀胱鏡檢查。,毒副作用,骨髓抑制 呈劑量依賴性，多在靜脈沖擊后7-14天發(fā)生，以中性粒細(xì)胞抑制為主； 用藥時(shí)應(yīng)每2-4周監(jiān)測(cè)血常規(guī)，WBC3.0109/L時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量； 易發(fā)生病毒和細(xì)菌、真菌感染。 性腺抑制 40歲以上女性累積量5.2g就可引起停經(jīng)/閉經(jīng)，20-29歲需20.4g。 致腫瘤及致畸作用 消化道癥狀 食欲減退、惡心、嘔吐、肝酶升高。 脫發(fā)、口腔炎、心肌炎、中毒性肝炎、肺纖維化。,來(lái)氟米特 （Leflunomide）,概述,新型免疫抑制劑 嘧啶拮抗劑 屬于異噁唑衍生物 用于自身免疫性疾病、免

15、疫介導(dǎo)性腎臟疾病和器官移植,藥物動(dòng)力學(xué),約80%被胃腸道吸收，與進(jìn)食無(wú)關(guān)； 在胃腸黏膜和肝臟中迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物A771726 ； 99%以上A771726與血漿蛋白結(jié)合，半衰期為11（4-28）天； 排泄腎臟（43%）和肝臟（48%）； 腎衰竭患者不需調(diào)整劑量。,副作用,胃腸道反應(yīng)（惡心、腹痛、腹瀉） 肝損害（可逆性肝酶升高）乙肝、丙肝血清學(xué)陽(yáng)性者慎用 骨髓抑制（白細(xì)胞下降）不使用活疫苗 妊娠和婦女禁用,藥物相互作用,可與糖皮質(zhì)激素或非甾體抗炎藥安全合用； 利福平可增加A771726水平達(dá)40%； 與甲氨喋呤聯(lián)合使用可使轉(zhuǎn)氨酶水平上升。,臨床應(yīng)用,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 最初3天予負(fù)荷劑量50mg

16、/d,達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度后改為維持劑量20mg/d。 腎臟疾病 推薦劑量20-40mg/d。,來(lái)氟米特已用于多種原發(fā)性腎小球疾病的治療，但缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。,Double-blind, randomized, placebo-controlled pilot study of leflunomide in systemic lupus erythematosus; Lupus; August 2004. 601-604,來(lái)氟米特對(duì)活動(dòng)性狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解治療的療效,雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，12例SLE患者隨機(jī)分為2組 來(lái)氟米特組：6例，100mg3天、20mg維持； 對(duì)照組：6例，安

17、慰劑。 隨訪時(shí)間6個(gè)月,狼 瘡 活 動(dòng) 指 數(shù),輕度至中度疾病活動(dòng)SLE患者，來(lái)氟米特比安慰劑治療的更有效、更安全且耐受性良好。,LN,來(lái)氟米特對(duì)活動(dòng)性狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解治療的療效,抗 雙 鏈 D N A,MP 劑 量,蛋 白 尿,補(bǔ) 體 C3,Induction treatment of proliferative lupus nephritis with leflunomide combined with prednisone: a prospective multi-centre observational study;HY Wang, TG Cui, FF Hou; LupusJuly

18、 2008,17,7638-644,來(lái)氟米特對(duì)增殖性狼瘡性腎炎治療的療效,一項(xiàng)全國(guó)前瞻性多中心觀察性研究，110例SLE患者隨機(jī)分為2組 來(lái)氟米特組：70例，1mg/kg/d起始劑量連續(xù)3天、30mg/d維持劑量，po； 環(huán)磷酰胺組：40例，0.5g/m2/m，ivgtt； 潑尼松0.8mg/kg/d 4周，逐漸減量至10mg/d維持劑量； 隨訪時(shí)間6個(gè)月。,來(lái)氟米特組：完全緩解21%、部分緩解52%； 環(huán)磷酰胺組：完全緩解18%、部分緩解55%。,兩組在狼瘡活動(dòng)指數(shù)、血肌酐下降及不良事件均無(wú)顯著差異。,重復(fù)活檢顯示來(lái)氟米特治療后腎臟活動(dòng)性病變顯著減少。,來(lái)氟米特與環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在活動(dòng)

19、性狼瘡性腎炎的誘導(dǎo)緩解治療中療效和安全性相仿。,LN,嗎替麥考酚酸酯 （mycophenolate mofetil，MMF）,概述,抗代謝免疫抑制劑，嘌呤拮抗劑； 1896年Cosio在青霉培養(yǎng)物中描述了霉酚酸； 1913年從匍匐莖青霉菌分離出霉酚酸； 20世紀(jì)80年代開發(fā)嗎替麥考酚酯，用于預(yù)防移植急性排異反應(yīng)； 1995年美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于器官移植。,藥物動(dòng)力學(xué),在胃腸黏膜和肝臟中完全水解為活性代謝產(chǎn)物MPA； 97%以上MPA與血漿蛋白結(jié)合，半衰期為17h； 血藥濃度：1小時(shí)達(dá)峰值，8-12小時(shí)第二個(gè)峰值； 在肝臟代謝為葡萄糖醛酸化霉酚酸(MPAG)； 排泄腎臟（87%）和膽道（6%）。

20、,肝腸循環(huán),副作用,胃腸道反應(yīng)最常見(jiàn)； 骨髓抑制（白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少）； 常見(jiàn)巨細(xì)胞病毒感染和皰疹病毒感染。,抑制淋巴細(xì)胞嘌呤合成的高選擇性，藥物耐受性較好，沒(méi)有肝臟和腎臟毒性。,用藥原則,成人推薦始用劑量為1.5-2.0g/d，每天分兩次空腹服用。 誘導(dǎo)治療期為3至6個(gè)月，以后逐漸減量。維持期劑量不應(yīng)小于0.75g/d。 維持治療時(shí)間過(guò)短則停藥后易復(fù)發(fā)，停用MMF后可繼續(xù)其它免疫抑制劑維持。 腎功能損害時(shí)，MMF劑量減少； 慢性腎功能不全GFR25ml/min，每日劑量不應(yīng)超過(guò)2g； MMF不被透析清除。,藥物相互作用,MMF一般需與激素合用，激素劑量比單用激素稍小、減量稍快。 M

21、MF與FK506合用時(shí)會(huì)相互增高血藥濃度，與CsA合用無(wú)此作用。 MMF與雷帕霉素合用時(shí)可增加MPA濃度，增加骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)。 MMF不能與硫唑嘌呤合用，但停藥后可繼續(xù)用硫唑嘌呤。,臨床應(yīng)用,MMF用于IgA腎?。?緩慢進(jìn)展型 （病理以活動(dòng)性病變?yōu)橹?，尿蛋?g/d、腎功能損害、高血壓） 快速進(jìn)展型 （病理為較多新月體、重度活動(dòng)性病變，腎功能急劇惡化）。 MMF用于難治性腎病，特別是微小病變腎病和系膜增生性腎小球腎炎。 MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素用于狼瘡腎炎的誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療， 療效與CTX相當(dāng)，但副作用小。,長(zhǎng)期隨訪顯示MMF改善IgA腎病預(yù)后,隨機(jī)對(duì)照研究，40例患者隨機(jī)分為2組 MMF組

22、：20例，MMF 1.5-2.0g/d 對(duì)照組： 20例，ACEI/ARB 隨訪時(shí)間6年,香港United Christian HospitalRCT研究,MMF組患者未進(jìn)行透析患者 生存率顯著高于對(duì)照組,MMF組患者未達(dá)肌酐翻倍、ESRD 或死亡的比率顯著高于對(duì)照組,Long-term study of mycophenolate mofetil treatment in IgA nephropathy. Kidney Int ,2010,77:543-549,IgA,長(zhǎng)期隨訪顯示MMF改善IgA腎病預(yù)后,MMF組尿蛋白明顯低于對(duì)照組,MMF組尿白蛋白/肌酐明顯低于對(duì)照組,Long-term

23、 study of mycophenolate mofetil treatment in IgA nephropathy. Kidney Int ,2010,77:543-549,MMF對(duì)增殖性狼瘡性腎炎維持期治療的療效,Mycophenolate mofetil as maintenance therapy for proliferative lupus nephritis: a long-term observational prospective study. Arthritis Research 在血漿中，98.8%與血漿蛋白結(jié)合（主要是血清白蛋白和-1-酸糖蛋白）; 半衰期：成人8小

24、時(shí)。,代謝,均由肝臟代謝（細(xì)胞色素P450-3A），90%經(jīng)膽汁排泄， 僅6%/2%經(jīng)腎臟排泄，其中0.1%/1%以原形排出。 透析不能清除，腎功能不全及透析患者不需調(diào)整劑量， 肝功能不全者需調(diào)整劑量。,細(xì)胞色素P450 3A強(qiáng)抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）和強(qiáng)誘導(dǎo)劑（利福平）。 鈣通道阻滯劑會(huì)增加血藥濃度。 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。,毒副作用,*腎毒性：最常見(jiàn)的副作用，約有2-6的患者因此中斷治療； *神經(jīng)毒性：頭痛、震顫、睡眠障礙； *高血壓：10的患者出現(xiàn)高血壓； *高脂血癥、高鉀血癥； *牙齦增生、多毛和痤瘡；環(huán)孢素A *疲勞、胃腸道功能紊亂、肝損害； *感染:增加細(xì)菌/真菌/病毒感染

25、風(fēng)險(xiǎn)，尤其是巨細(xì)胞病毒； *腫瘤：發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。,腎毒性,血管損傷（內(nèi)皮細(xì)胞損傷）血栓性微血管病 血管收縮（入球小動(dòng)脈收縮為主） 系統(tǒng)性高血壓 腎內(nèi)血管收縮 腎小球低灌注、低濾過(guò)，GFR下降 慢性腎間質(zhì)纖維化 與CsA增加TGF-表達(dá)有關(guān)。 FK506對(duì)TGF-的表達(dá)影響小，腎毒性相對(duì)小。,血藥濃度,監(jiān)測(cè)全血谷濃度： 1.全血/血漿中藥物濃度分布為20:1，其全血濃度顯著高于 血漿，全血標(biāo)本較血漿易達(dá)到檢測(cè)靈敏度要求，血漿濃度 變異性大； 2.血藥峰值濃度與藥物誘導(dǎo)的并發(fā)癥不相對(duì)應(yīng)； 患者對(duì)藥物吸收各有差異，給藥后達(dá)峰時(shí)間不一致。,FK506血藥濃度：5-1

26、0ng/mL；20ng/mL時(shí)，腎毒性發(fā)生率大大增加； CsA血藥濃度：125-175ng/ml；,用藥原則,用藥時(shí)監(jiān)測(cè)腎功能，血肌酐值超過(guò)基線值30時(shí)，劑量降低 25-50%，若仍持續(xù)高值，應(yīng)停用；應(yīng)用6月無(wú)效時(shí)也應(yīng)停用； 用藥時(shí)腎功能已經(jīng)異常者，初始量不超過(guò)2.5mg/kg/d； 若肌酐值大于200umol/L，建議不用。,臨床應(yīng)用,糖皮質(zhì)激素抵抗的微小病變、膜性腎病、局灶節(jié)段性腎硬化； 1.兒童SRNS ，KDIGO推薦CNI作為一線治療（1B） 2.成人SR-FSGS患者，KDIGO推薦CsA治療，3-5mg/kg/d； 或FK506治療，0.1-0.2mg/kg/d。,MN,他克莫司

27、單藥治療膜性腎病研究,Tacrolimus monotherapy in membranous nephropathy: a randomized controlled trial. Kidney International.(2007)71,多中心、前瞻性對(duì)照研究，48例腎活檢證實(shí)為膜性腎病伴腎病綜合征患者，隨訪30月。 他克莫司組：25例，起始劑量0.05mg/kg/d，前6個(gè)月目標(biāo)濃度5-10ng/ml, 后調(diào)整至2-5ng/ml； 對(duì)照組：23例，保持原有ACEI/ARB治療。,研究結(jié)論： 他克莫司單藥治療可以有效緩解膜性腎病，50歲以上老年患者緩解率為66% 他克莫司單藥治療可以減少

28、腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)，腎臟安全性好 他克莫司停藥后復(fù)發(fā)率較高（停藥后隨訪18月，近50%復(fù)發(fā)）,他克莫司治療難治性膜性腎病療效評(píng)價(jià),MN,多中心、前瞻性對(duì)照研究， 14例難治性膜性腎病患者，經(jīng)CTX/CsA/MMF聯(lián)合激素治療無(wú)效。 他克莫司+激素治療12個(gè)月，起始劑量0.05mg/kg/d，目標(biāo)濃度5-10ng/ml，治療6個(gè)月，減量至4-6ng/ml，繼續(xù)6個(gè)月。 隨訪12月。,Outcomes of Tacrolimus Therapy in Adults With Refractory Membranous Nephrotic Syndrome: A Prospective,Multicen

29、ter Clinical Tria.The American Journal of the Medical Sciences，2012,他克莫司治療難治性膜性腎病療效評(píng)價(jià),MN,尿蛋白定量,血白蛋白,膽固醇,甘油三酯,治療1個(gè)月，他克莫司快速降低蛋白尿，改善血清白蛋白；,他克莫司顯著改善膽固醇和甘油三酯,42%,15%,P=0.02,P=0.01,MN,他克莫司治療難治性膜性腎病療效評(píng)價(jià),他克莫司治療6M的總體有效率為85.7%，12M為78.6%。 6M時(shí)他克莫司平均劑量5.4mg/d、谷濃度5.5ng/ml； 12M時(shí)他克莫司平均劑量4.6mg/d、谷濃度3.8ng/ml。 平均起效時(shí)間2

30、8天。 他克莫司治療12M，未發(fā)現(xiàn)CNI腎毒性。,他克莫司治療難治性IgAN療效分析,IgAN,Tacrolimus improves the proteinuria remission in patients with refractory IgA nephropathy. Am J Nephrol. 2012,35,312-320.,14例難治性IgAN（ACEI/ARB+激素/免疫抑制劑治療至少6月，尿蛋白 3.5g/d) 予TAC （ 0.05-0.1mg/kg.d+0.5mg/kg.d ）治療6-12月，藥物濃度（5-10ng/ml）,TAC可能通過(guò)抑制鈣調(diào)磷酸酶促進(jìn)足細(xì)胞骨架蛋白的

31、升高恢復(fù)基底膜完整性,IgAN,鈣 調(diào) 磷 酸 酶,突 觸 極 蛋 白,他克莫司治療難治性IgAN療效分析,正常對(duì)照組：鈣調(diào)磷酸酶在腎小球表達(dá)量較弱，突觸極蛋白在基底膜表達(dá)較多； TAC治療前：鈣調(diào)磷酸酶表達(dá)量增高，突觸極蛋白表達(dá)減少； TAC治療后：鈣調(diào)磷酸酶表達(dá)量明顯降低，突觸極蛋白表達(dá)明顯增高。,謝謝！,SRNS,他克莫司與靜脈CTX治療兒童SRNS的療效比較,SRNS：激素抵抗腎病綜合征,A new tac for childhood nephrotic syndrome. Kidney Int. 2012 Nov;82(10):1049-51.,研究設(shè)計(jì)： 多中心、前瞻性、開放性隨機(jī)

32、對(duì)照試驗(yàn),研究結(jié)果： 治療6個(gè)月他克莫司總緩解率高達(dá)83%，顯著高于環(huán)磷酰胺組,53%,SRNS,他克莫司與靜脈CTX治療兒童SRNS的療效比較,兩組治療隨訪6個(gè)月的緩解率比較,他克莫司治療獲取緩解的可能性增加4-8倍,SRNS,他克莫司與靜脈CTX治療兒童SRNS的療效比較,相比于環(huán)磷酰胺，他克莫司安全性更好。,27.8,LN,他克莫司聯(lián)合激素治療型狼瘡性腎炎,Tacrolimus for the treatment of systemic lupus erythematosus with pure class V nephritis. Rheumatology. 2008 Nov; 47(

33、11):1678-1681,回顧性對(duì)照研究：型狼瘡性腎炎 治療6個(gè)月，隨訪12個(gè)月 他克莫司組：18例， PredTAC（0.1-0.2mg/kg/d）治療6個(gè)月轉(zhuǎn)為 PredAZA（1.5mg/kg/d）6個(gè)月 對(duì)照組：19例，PredCTX或者AZA 12個(gè)月,50.0,15.8,47.4,CR PR,緩解率（）,12周,他克莫司組,對(duì)照組,LN,目的：比較他克莫司(TAC)與靜脈注射環(huán)磷酰胺（IVCYC）在治療LN安全性及有效性研究 入組：5個(gè)RCT研究，225病人；口服激素（起始0.6-1mg/kg.d 4-8周，逐漸減量） TAC 組：0.05-0.1mg/kg.d，血藥濃度5-15

34、ng/ml； IVCYC組：0.5-1g/m2.月,結(jié)果：與CTX比較，他克莫司能顯著增加完全緩解率、血白蛋白水平、dsDNA轉(zhuǎn)陰率； 顯著降低尿蛋白、SLE-DAI；副作用低于CTX組 ；,A meta-analysis of randomized controlled trials comparing tacrolimus with intravenous cyclophosphamide in the induction treatment for lupus nephritis. Tohoku J Exp Med. 2012;227(4):281-8.,他克莫司優(yōu)于環(huán)磷酰胺對(duì)于治療LN

35、,Meta-analysis,LN,他克莫司優(yōu)于環(huán)磷酰胺對(duì)于治療LN,他克莫司對(duì)于血清白蛋白有效性高于靜脈注射CTX,他克莫司對(duì)于尿蛋白有效性高于靜脈注射CTX,KDIGO指南-腎小球腎炎,IgA腎?。↖gAN）,膜性腎病 （MN）,微小病變腎病 （MCD ）,局灶節(jié)段腎小球硬化 ( FSGS ),狼瘡性腎炎 ( LN ),抗蛋白尿及抗高血壓治療,當(dāng)?shù)鞍啄?g/d時(shí)，推薦長(zhǎng)期使用ACEi或ARB治療 (1B) 當(dāng)?shù)鞍啄驗(yàn)?.5-1g/d時(shí)，建議ACEi或ARB治療(兒童：0.5-1g/d/1.73m2) (2D) 若可耐受，建議ACEi或ARB逐漸加量，直至尿蛋白1g/d者，血壓達(dá)標(biāo)值應(yīng)為12

36、5/75 mmHg (未分級(jí)),IgA腎病KDIGO指南推薦意見(jiàn),激素,建議持續(xù)蛋白尿1g/d (ACEi或ARB等支持治療3-6月無(wú)效)及GFR50mL/min患者接受6個(gè)月的激素治療 (2B),IgA腎病KDIGO指南推薦意見(jiàn),不建議IgAN患者使用激素聯(lián)合CTX或AZA，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化 (2D) 不建議GFR30mL/min的患者使用免疫抑制治療，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化 (2C),免疫抑制劑,Presented by Philip K.T. Li,IgA腎病KDIGO指南推薦意見(jiàn),IgA腎?。↖gAN）,膜性腎病 （MN）,微小病變腎病 （MCD ）,

37、局灶節(jié)段腎小球硬化 ( FSGS ),狼瘡性腎炎 ( LN ),KDIGO指南-腎小球腎炎,MN的治療,MN應(yīng)用激素及免疫抑制劑的指征： 1.尿蛋白持續(xù)4g/d，或較基礎(chǔ)值升高50%應(yīng)用6個(gè)月的ACEI及ARB無(wú)效； 2.出現(xiàn)嚴(yán)重的NS有關(guān)的癥狀； 3.診斷MN后6-12月內(nèi)肌酐升高30%，同時(shí)GFR不低于25-30ml/min，并除外其他引起腎功能惡化的原因； 4.如肌酐持續(xù)350umol/l(GFR30ml/min)或影像學(xué) 腎臟明顯小的不再治療。,膜性腎病的初始治療,推薦隔月交替口服/靜脈激素聯(lián)合口服烷化劑治療6個(gè)月(1B) 與苯丁酸氮芥相比，建議使用CTX (2B) 不推薦激素單藥(1

38、B)、不建議MMF單藥(2C)。,Presented by Vivekanand Jha Postgraduate Medical Institute. INDIA,膜性腎病KDIGO指南推薦意見(jiàn),膜性腎病初始治療替代方案,對(duì)前述方案不能耐受或有治療禁忌者，推薦使用CsA或TAC至少6個(gè)月(1C) 若CNI類藥物治療6個(gè)月未獲得緩解，建議終止其治療(2C) 獲得CR或PR后，建議在4-8周內(nèi)逐漸降低CNI類藥物劑量至初始劑量的50%并維持至少12個(gè)月(2C) 初始治療中若出現(xiàn)難以解釋的肌酐升高(20%)現(xiàn)象，建議對(duì)CNI血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)(未分級(jí)),Presented by Vivekanand

39、 Jha Postgraduate Medical Institute. INDIA,膜性腎病KDIGO指南推薦意見(jiàn),對(duì)初始治療抵抗及復(fù)發(fā)性膜性腎病,建議對(duì)烷化劑初始治療抵抗者使用CNI類藥物(2C)， 建議對(duì)CNI類藥物初始治療抵抗者使用烷化劑類藥物(2C) 建議復(fù)發(fā)性腎病蛋白尿患者使用與初始緩解相同的治療方案(2D)； 如果初始治療使用激素-烷化劑(6個(gè)月方案)，建議復(fù)發(fā)時(shí)該方案僅重復(fù)使用1次(2B),Presented by Vivekanand Jha Postgraduate Medical Institute. INDIA,膜性腎病KDIGO指南推薦意見(jiàn),MN的治療,建議腎病綜合征的MN患者，如血白蛋白25g/l并伴有其他血栓風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)預(yù)防性抗凝治療。,KDIGO指南-腎小球腎炎討論版,IgA腎?。↖gAN）,膜性腎病 （MN）,微小病變腎病 （MCD ）,局灶節(jié)段腎小球硬化