1、第十五章 緩釋與控釋制劑,學(xué)習(xí)目標(biāo) 1了解緩釋與控釋制劑的特點(diǎn)及主要類型。 2了解控制口服藥劑中藥物釋放的方法。 3熟悉口服緩釋與控釋制劑的制備方法。 4了解緩釋與控釋制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法。,第一節(jié) 概述,緩釋制劑是指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物的制劑。與普通制劑比較，給藥頻率有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性。 緩釋制劑用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物而達(dá)到長(zhǎng)效治療作用。,控釋制劑是指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物的制劑。血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者的順應(yīng)性。 控釋制劑用藥后能在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間恒定維持在有效

2、濃度范圍。,一、緩釋與控釋制劑的特點(diǎn)、設(shè)計(jì) （一）緩釋與控釋制劑的特點(diǎn)： 1.對(duì)半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，提高病人服藥的順應(yīng)性，使用方便。 2.使血藥濃度平穩(wěn)，峰谷波動(dòng)小，有利于保持藥物恒定的療效，增加藥物治療的穩(wěn)定性，并可避免藥物血藥濃度超過(guò)治療范圍而引起毒副作用。,3.可減少用藥總劑量，用最小劑量達(dá)到最大藥效。 4.緩釋、控釋制劑較一般制劑大，制備工藝復(fù)雜，價(jià)格較高。 5.某些藥物不宜制成緩釋、控釋制劑，故仍存在一定的局限性。 6.劑量調(diào)節(jié)靈活度降低，如臨床上遇到某種特殊情況（如出現(xiàn)較大副作用）往往不能立刻停止治療。,（二）緩釋制劑、控釋制劑的設(shè)計(jì)： 1.藥物的選擇

3、： （1）緩控釋制劑適用于半衰期短（4-8小時(shí)）的藥物。半衰期太短（小于60分鐘）或太長(zhǎng)（大于12小時(shí)）者不宜制成緩釋、控釋制劑。 （2）對(duì)于口服緩釋制劑，一般要求在整個(gè)消化道都有藥物的吸收，因此具有特定吸收部位的藥物，制成口服緩釋制劑的效果不佳，也不適合制成緩控釋制劑。 （3）劑量很大、藥效很劇烈以、溶解吸收很差的藥物、劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物、抗生素類藥物，一般也不宜制成緩釋、控釋制劑。 一般緩、控釋的劑量是普通劑型的2-4倍，故普通制劑劑量大于1g時(shí)不適合制成緩控釋制劑。,2.制劑的設(shè)計(jì)： （1）設(shè)計(jì)要求 緩控釋制劑的相對(duì)生物利用度一般應(yīng)在普通制劑80%120%的范圍；穩(wěn)態(tài)時(shí)峰濃度與谷濃度

4、之比應(yīng)小于普通制劑。 （2）緩控釋制劑的劑量 緩、控釋制劑的劑量一般可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，參考該藥物普通制劑的用法和劑量換算。例如某藥的普通制劑，每日3次，每次20mg，若改為緩、控釋制劑，可以每日1次，每次60mg。也可采用藥物動(dòng)力學(xué)的方法進(jìn)行計(jì)算。 （3）緩控釋制劑的輔料 輔料是調(diào)節(jié)緩控釋制劑中藥物釋放速度的重要物質(zhì)。輔料選擇適當(dāng)能保證緩控釋制劑中藥物的釋放速度和釋放量達(dá)到設(shè)計(jì)要求，達(dá)到預(yù)期的緩控釋目的。,二、口服緩釋、控釋制劑的主要類型 1.骨架型制劑 2.膜控型制劑 3.滲透泵制劑 4.胃內(nèi)滯留型制劑 5.脈沖給藥系統(tǒng),三、控制口服藥劑中藥物釋放的方法 緩釋制劑和控釋制劑可以克服峰谷現(xiàn)象，提供平

5、衡持久的有效血藥濃度，如圖14-1所示。,圖14-1放此處,（一）降低藥物溶出速度的方法 1.將藥物制成合適的的鹽或衍生物 2.控制粒子大小 3.將藥物與具有延緩溶出的載體混合,（二）減小藥物擴(kuò)散速率的方法 1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片劑 4.制成藥物樹脂,第二節(jié)口服緩釋與控釋制劑的 制備工藝 一、骨架型制劑 （一）親水凝膠骨架片 1.常用骨架材料 （1）天然膠如海藻酸鈉、瓊脂、西黃蓍膠等； （2）纖維素衍生物如羥丙甲基纖維素（HPMC），甲基纖維素（MC），羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）等，其中HPMC（黏度4000100000Pa.s）最常用； （3）非纖維素多糖如殼聚糖、

6、半乳糖甘露聚糖； （4）高分子聚合物如聚乙烯醇（PVA）、卡波姆、聚維酮（PVP）、丙烯酸樹脂等。,2.制備方法 由于親水性高分子材料粘度較大，因此，不能采用普通濕法制粒壓片法制備?？蓪⒏叻肿庸羌懿牧吓c藥物、稀釋劑等處方成分用混合設(shè)備混合均勻后，添加適量水或乙醇制粒壓片。也可采用干法制粒壓片法或粉末直接壓片法。,3.舉例 尼莫地平HPMC骨架片：稱取處方量尼莫地平（過(guò)100目篩）、乳糖、HPMC等各種輔料充分混勻后，用95%乙醇制軟材，用24目篩制粒，置55烘箱中烘干后，整粒，加0.75%硬脂酸鎂壓片，壓力均在67Kg，即得。,（二）溶蝕骨架片（蠟質(zhì)類骨架片） 1.常用的骨架材料 （1）骨架材

7、料主要有蜂蠟、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、單硬脂酸甘油酯和硬質(zhì)醇等。 （2）骨架致孔劑主要有聚維酮、微晶纖維素、聚乙二醇和表面活性劑（如硬脂酸鈉、三乙醇胺）等。,2.制備方法： （1）凝固法（熔融法）是采用熔融技術(shù)，即將藥物與骨架致孔劑一起混懸于熔融的蠟質(zhì)骨架材料中，溫度控制在略高于蠟質(zhì)熔點(diǎn)即90，熔融的物料鋪開冷卻、再固化、粉碎成一定粒度、壓片。 （2）水分散法是先將藥物、骨架致孔劑混懸于熔融的骨架材料中，然后噴散或滴于水中，收集在水面上形成的顆粒即得。 （3）熱混合法 即將藥物與十六醇在玻璃化溫度（60）混合，團(tuán)塊用玉米朊乙醇溶液制粒，壓片，此法制得的片劑釋放性能穩(wěn)定。,3.舉例 例：

8、阿司匹林緩釋片,（三）不溶性骨架片 不溶性骨架片是指以不溶于水或水溶性小的高分子聚合物為骨架來(lái)制備，口服后胃腸液滲入骨架孔隙，藥物溶解并通過(guò)骨架中細(xì)小孔徑的通道，緩緩向外擴(kuò)散而釋放。在藥物的釋放過(guò)程中，骨架始終保持原形最后由直腸排出體外。,1.常用的骨架材料 不溶性骨架片的材料有乙基纖維素（EC）、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯、無(wú)毒聚氯乙烯、聚硅氧烷等。其中EC是應(yīng)用最廣泛的水不溶性纖維素衍生物之一。,2.制備方法 將緩釋材料粉末與藥物混合，直接壓片。如用乙基纖維素則可用乙醇溶解，然后按濕法制粒。此類片子有時(shí)釋藥不完全，大量藥物包含在骨架中，大劑量的藥物也不宜制成此類骨架片。,（四）離子交換樹脂骨架

9、制劑 由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹脂，其聚合物鏈的重復(fù)單元上含有成鹽基團(tuán)，藥物可結(jié)合于樹脂上。當(dāng)帶有適當(dāng)電荷的離子與離子交換基團(tuán)接觸時(shí)，通過(guò)交換將藥物游離釋放出來(lái) 。,二、膜控型制劑 膜控型制劑是將藥物制成適宜劑型（如片劑、顆粒劑、小丸或藥物粉末）包裹在一定厚度的衣膜內(nèi)，通過(guò)包衣膜來(lái)控制和調(diào)節(jié)藥物釋放速率和行為的一種緩釋制劑。,（一）常用的包衣材料 1.蠟質(zhì)包衣材料 2.微孔包衣材料 3.胃溶性薄膜包衣材料 4.腸溶性薄膜包衣材料,（二）制備工藝 1.膜控釋小丸 膜控釋小丸由丸芯與芯外包裹的控釋薄膜衣兩部分組成。丸芯除含藥物外，尚含稀釋劑、粘合劑等輔料，所用輔料與片劑的輔料大致相同。一般方法為

10、將藥物制成適當(dāng)大小的小丸，并分成34份，留出1份不包衣，其余的小丸分別包上不同厚度的包衣材料。然后將不包衣的和包衣的小丸混合、壓成片劑或裝于膠囊內(nèi)?？诜?，不包衣的小丸在胃液中迅速釋放，起速釋部分的作用，而包衣小丸則在腸內(nèi)緩慢釋藥起到緩釋作用。,2.膜控釋小片 膜控釋小片是將藥物與輔料按常規(guī)方法制粒，壓制成小片，其直徑約為3mm，用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊使用。每粒膠囊可裝入幾片或20片不等，同一膠囊內(nèi)的小片可由包上不同緩釋作用的包衣或不同包衣材料厚度的小片組成。此類制劑在體內(nèi)外皆可獲得恒定的釋藥速率，是一種較理想的口服控釋劑型。,3.緩釋顆粒壓制片 在胃中崩解后類似于膠囊劑，并具有緩釋膠囊的優(yōu)

11、點(diǎn)，同時(shí)也保留片劑的長(zhǎng)處。,（1）將三種不同釋放速度的顆?；旌蠅浩?，其中一種是以明膠為粘合劑制備的顆粒，另一種是用醋酸乙烯（vinyl acetate）為粘合劑制備的顆粒，第三種是用蟲膠為粘合劑制備的顆粒，藥物釋放受顆粒在腸液中的蝕解作用所控制，明膠制的顆粒崩解最快，其次為醋酸乙烯顆粒，蟲膠顆粒崩解最慢。 （2）微囊壓制片。如將阿司匹林結(jié)晶，以阻滯劑為囊材進(jìn)行微囊化，制成微囊，再壓成片劑。此法特別適用于處方中藥物含量高的情況。 （3）將藥物制成小丸，然后再壓成片劑，最后包薄膜衣。為此，先將藥物與乳糖混合，用乙基纖維素水分散體包制成小丸，必要時(shí)還可用熔融的十六醇與十八醇的混合物處理，然后壓片。再

12、用HPMC（5cPas）與PEG400的混合物水溶液包制薄膜衣，也可在包衣料中加二氧化鈦，使片劑更加美觀。,4.腸溶膜控釋片 腸溶膜控釋片是藥物片芯外包腸溶衣，再包上含藥的糖衣層而得。含藥糖衣層在胃液中釋藥，當(dāng)腸溶衣片芯進(jìn)入腸道后，衣膜溶解，片芯中的藥物釋出，因而延長(zhǎng)了釋藥時(shí)間。,（三）舉例 例氯化鉀緩釋包衣片,三、滲透泵制劑 構(gòu)造：?jiǎn)问铱诜B透泵片由片芯、包衣膜和釋藥小孔三部分組成。片芯用半透性包衣材料包衣后，在包衣膜上用激光或其他的方法開一個(gè)或一個(gè)以上的釋藥小孔，如圖14-2。片芯由水溶性藥物、水溶性聚合物（包括滲透活性物質(zhì)）或其他輔料組成；包衣膜由水不溶性聚合物等組成，在胃腸液中形成半透

13、膜。,原理：口服滲透泵片口服后，衣膜在胃腸液中選擇性地使水滲入片芯，使藥物溶解成飽和溶液，滲透壓約40535066kPa，而體液滲透壓只有760kPa，由于膜內(nèi)外滲透壓差的存在，藥物由小孔持續(xù)泵出，其量與滲透進(jìn)來(lái)的水量相等。當(dāng)片芯中藥物尚未被完全溶解時(shí)，釋藥速率按恒速進(jìn)行，當(dāng)片中藥物逐漸低于飽和濃度，釋藥速率逐漸以拋物線式徐徐降低。胃腸液中的離子不會(huì)滲透進(jìn)入半透膜，故滲透泵型片劑的釋藥速率與pH無(wú)關(guān)，在胃中與在腸中的釋藥速率相等。 半滲透膜的厚度、孔徑和孔率、片心的處方以及釋藥小孔的直徑，是制備滲透泵型片劑的成敗關(guān)鍵。釋藥小孔的直徑太小，則減小釋藥速率；太大則釋藥太快。,圖14-2放此處,（一

14、）滲透泵制劑的組成 滲透泵片由藥物、半透膜材料、滲透促進(jìn)劑等組成。 1.藥物 滲透泵制劑適用于治療治療窗窄、生物半衰期短或刺激性大的藥物，對(duì)水中不穩(wěn)定的藥物不適用。滲透泵對(duì)藥物的水溶性有一定的要求，包封于滲透泵中的藥物溶解度應(yīng)在0.050.3g/ml范圍內(nèi)，以保證適當(dāng)?shù)暮闼籴屗幒土慵?jí)釋藥分?jǐn)?shù)。溶解度小于0.05g/ml藥物，可適當(dāng)加入一些增溶劑以加快釋藥速度；溶解度大于0.3g/ml者，需加一些輔料使其溶解度降低。,2.半透膜材料常用的半透膜材料有醋酸纖維素、乙基纖維素、聚氯乙烯、聚碳酸酯等。 3.滲透促進(jìn)劑 滲透促進(jìn)劑是指能夠產(chǎn)生滲透壓的物質(zhì)，包括促滲透劑和促滲透聚合物兩部分，分別適用于單室

15、滲透泵和多室滲透泵。促滲透劑又稱滲透壓活性物質(zhì)，起調(diào)節(jié)藥室內(nèi)滲透壓作用，其用量多少關(guān)系到零級(jí)釋藥時(shí)間的長(zhǎng)短。當(dāng)藥物本身的滲透壓較小時(shí)加入促滲透劑用來(lái)產(chǎn)生滲透壓，維持藥物釋放。促滲透聚合物又稱推動(dòng)劑，具有吸水膨脹性，當(dāng)與水或液體接觸時(shí)可膨脹或溶脹，膨脹后促滲透聚合物的體積可增長(zhǎng)2-50倍，產(chǎn)生推動(dòng)力，將藥物層的藥物推出釋藥小孔。,（二）制備方法舉例 例維拉帕米滲透泵片,四、胃內(nèi)滯留片 胃內(nèi)滯留片系指一類能滯留于胃液中，延長(zhǎng)藥物在消化道釋放時(shí)間，改善藥物吸收，降低毒副作用，穩(wěn)定血藥濃度，減少服藥次數(shù)，提高臨床療效的片劑。它一般可在胃內(nèi)滯留達(dá)56小時(shí)，并具有骨架釋藥的特性，即通過(guò)制劑中聚合物的作用緩

16、慢釋放藥物，從而提高藥物的生物利用度。,胃內(nèi)滯留片的制備工藝基本上同于一般壓制片，但必需考慮到片劑成型后有滯留作用的特點(diǎn)，在處方設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)采取相應(yīng)的措施。在選擇輔料時(shí)應(yīng)優(yōu)先考慮親水性高分子材料，如羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素等。單用親水凝膠，有時(shí)不能達(dá)到預(yù)期的漂浮性能，為了提高其漂浮能力，可加入適量適量附加劑 ，如助漂劑 、發(fā)泡劑、 致孔劑或阻滯劑等。制備胃內(nèi)滯留片應(yīng)選擇直接粉末壓片或干法制粒壓片法者為宜。因此，壓片用輔料應(yīng)具有良好的流動(dòng)性和可壓性，使片劑有合適的硬度，并使壓得的片劑內(nèi)部保持有適當(dāng)?shù)目障独谒?，如微晶纖維素或微粉硅膠等。,五、脈沖給藥系統(tǒng) （一）包衣脈沖膠囊 脈沖膠囊是

17、將藥物制成微丸后經(jīng)過(guò)包衣，再裝入膠囊中使用的脈沖控釋膠囊。其釋放是由兩層對(duì)pH敏感的控釋膜（包衣層）所控制的，外層包衣膜可以抵抗胃部低pH環(huán)境，而在小腸中溶解，如鄰苯二甲酸醋酸纖維素和聚丙烯酸的衍生物等腸包衣材料，都已廣泛應(yīng)用于阻止藥物在胃或小腸頂部的釋放。內(nèi)層衣膜為HPMC層，作為隔離層避免外層包衣液與內(nèi)部藥物的反應(yīng)。該脈沖膠囊要求微丸有較快的溶出速率，以使藥物的釋放在時(shí)滯后有一迅速釋藥的過(guò)程。,（二）包衣脈沖片 包衣脈沖片的外層半透膜通常選用在胃腸道中不溶解的聚合物如醋酸纖維素、乙基纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸樹脂等作為衣膜材料，在包衣液中加入少量致孔劑。為了避免在胃中的溶解，致

18、孔劑選用鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚丙烯酸類等胃不溶性物質(zhì)或疏水性物質(zhì)如硬脂酸鎂等。進(jìn)入小腸一定時(shí)間后，膜上即形成小孔或彎曲小道，使衣膜具有一定的通透性。胃腸道中的液體通過(guò)這些微孔滲入膜內(nèi)，溶解片芯內(nèi)的藥物，并在膜內(nèi)外形成較高的滲透壓，導(dǎo)致骨架膨脹，同時(shí)形成缺口，藥物釋出。,（三）雙層骨架片 雙層骨架片是通過(guò)控制上層基質(zhì)的溶蝕來(lái)達(dá)到時(shí)滯的目的。骨架片上層由不含藥物的HPMC和填充物如乳糖等組成，下層含有藥物和其他輔料，骨架片置一上端開口的圓柱形聚合物內(nèi)，該聚合物一般由聚丙烯酸等組成。時(shí)滯是由上層HPMC塞得溶蝕時(shí)間來(lái)決定的。HPMC塞的組成、厚度、密度都會(huì)對(duì)時(shí)滯時(shí)間產(chǎn)生影響。HPMC塞溶蝕后藥物便

19、開始以脈沖形式釋出。,（四）滲透泵片 該系統(tǒng)是利用滲透壓原理制成的膜包衣控釋劑型。滲透泵在體內(nèi)釋藥的速率通過(guò)半透膜上的釋藥孔徑控制，故不受胃腸道可變因素如蠕動(dòng)、pH、胃排空等時(shí)間因素的影響，具均勻恒定的特點(diǎn)。脈沖系統(tǒng)只要在這種滲透泵上包上一層腸溶衣，待腸衣溶解后，隨著這個(gè)由時(shí)間控制的推動(dòng)部分的膨脹，在預(yù)定的時(shí)滯之后內(nèi)部的藥物開始釋放。,（五）定時(shí)塞脈沖膠囊 定時(shí)塞脈沖膠囊由水不溶性囊身和水溶性的囊帽組成，藥物及輔料由一水凝膠塞密封于囊身內(nèi)。當(dāng)服用膠囊后，囊帽在胃液中溶解，水凝膠賽開始膨脹，在預(yù)先設(shè)定的時(shí)間內(nèi)這個(gè)膨脹的水凝膠塞便從囊身中脫出，膠囊中的藥物則釋放進(jìn)入小腸或結(jié)腸。水凝膠塞與胃腸液接觸

20、的表面積可以通過(guò)其自身的面積以及在膠囊中的位置進(jìn)行調(diào)節(jié)，以設(shè)計(jì)成1-12小時(shí)不等的時(shí)滯時(shí)間。,第三節(jié) 緩釋、控釋制劑的評(píng)價(jià) 一、體外藥物釋放度試驗(yàn) 本試驗(yàn)是在模擬體內(nèi)消化道條件（如溫度、介質(zhì)的pH值、攪拌速率等），對(duì)制劑進(jìn)行藥物釋放速率試驗(yàn)，最后制訂出合理的體外藥物釋放度，以監(jiān)測(cè)產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程與對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量控制。,1.釋放度試驗(yàn)條件 中國(guó)藥典2005年版規(guī)定緩釋、控釋制劑的體外藥物釋放度試驗(yàn)可采用溶出度測(cè)定儀進(jìn)行。,2.釋放度取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)除遲釋制劑外，體外釋放速率試驗(yàn)應(yīng)能反映出受試制劑釋藥速率的變化特征，且能滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的需要，釋藥全過(guò)程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥的間隔時(shí)間，且累積釋放率要求達(dá)到9

21、0以上。除另有規(guī)定外，制劑質(zhì)量研究中，通常將釋藥全過(guò)程的數(shù)據(jù)作累積釋放百分率-時(shí)間的釋藥速率曲線圖，制訂出合理的釋放度檢查方法和限度。,緩釋制劑從釋藥速率曲線圖中至少選出3個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)，第一點(diǎn)為開始0.52小時(shí)的取樣時(shí)間點(diǎn)t（累積釋放率約30），用于考察藥物是否有突釋；第二點(diǎn)為中間的取樣時(shí)間點(diǎn)t（累積釋放率約50），用于確定釋藥特性；最后的取樣時(shí)間點(diǎn)t（累積釋放率75），用于考察釋藥量是否基本完全。此3點(diǎn)可用于表征體外緩釋制劑藥物釋放度。 控釋制劑除以上3點(diǎn)外，還應(yīng)增加2個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)。此5點(diǎn)可用于表征體外控釋制劑藥物釋放速度。釋放百分率的范圍應(yīng)小于緩釋制劑。 緩釋制劑的釋藥數(shù)據(jù)可用一級(jí)方程和Higuchi方程擬合?？蒯屩苿┑尼屗帞?shù)據(jù)可用零級(jí)方程擬合。,二、體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 生物利用度是指劑型中的藥物吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)的速率和程度。生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同的試驗(yàn)條件下，給以相同的劑量，反應(yīng)其吸收速率和程度的主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。中國(guó)藥典2005版規(guī)定緩釋、控釋制劑的生物利用度與生物等效性試驗(yàn)應(yīng)在單次給藥與多次給藥兩種條件下進(jìn)行。生物利用度是指劑型中的藥物吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)的速率和程度。生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同的試